1、疼痛藥物治療新進展疼痛藥物治療新進展1疼痛藥物治療新進展疼痛藥物治療新進展1疼痛治療的現代觀念*疼痛是一種疾病*疼痛永遠是惡性的，需要治療*疼痛是傷害性或潛在組織損傷引起的不愉快感覺，常 伴有內分泌、代謝、免疫和精神心理改變*慢性疼痛治療更強調綜合療法，包括：藥物、心理治 療、物理治療、神經阻滯和神經切斷等疼痛藥物治療新進展2疼痛治療的現代觀念疼痛藥物治療新進展2感知調節傳導轉換疼痛發生機制疼痛藥物治療新進展3感知調節傳導轉換疼痛發生機制疼痛藥物治療新進展32 傳導對乙酰氨基酚硬膜外阻滯局麻1 轉換NSAIDSCOX-2 抑制劑關節腔內注射局麻4 下行調節曲馬多 阿片類3 感知阿片類曲馬多Ad

2、apted from Julius & Basbaum. Nature 2001;413(6852):203 不同藥物在疼痛產生通路上的作用點不同疼痛藥物治療新進展42 傳導1 轉換4 下行調節3 感知Adapted from非甾類消炎藥在疼痛治療中的應用非甾類消炎藥有多種分類方法，如 根據作用的受體分為COX1和COX2抑制劑 根據理化性質分為酸類和非酸類 根據化學結構分為乙酸類、丙酸類、烯酸類、昔康類、昔布類等 根據作用時間和強度可分為如高強度長時間、低強度短時間等通過抑制環氧化酶，導致炎性前列腺素合成減少和痛閾增高是鎮痛、消炎、解熱的主要作用機制疼痛藥物治療新進展5非甾類消炎藥在疼痛治療

3、中的應用非甾類消炎藥有多種分類方法，如非甾類消炎藥在疼痛治療中的應用酸性非甾類消炎藥的共同特征 pka3.5-5.5 血漿蛋白結合率高(95%-99.7%) 解熱鎮痛有封頂效應 消化道毒性和心血管潛在風險沒有封頂效應 故臨床上不能同時使用兩種非甾類消炎藥，也不能超過規定劑量使用藥物非酸類非甾類消炎藥包括對乙酰氨基酚和萘丁美酮等疼痛藥物治療新進展6非甾類消炎藥在疼痛治療中的應用酸性非甾類消炎藥的共同特征疼痛非甾體類抗炎藥（NSAIDs）花生四烯酸前列腺素催化酶環氧化酶(COX)（有兩種COX異構體） COX-I結構酶存在于多種組織人體正常成分誘導產物PGE2等可保護胃粘膜 COX-II誘導酶存在

4、于炎癥部位炎癥誘導產生誘導產物PG導致炎癥介質釋放,誘發疼痛和炎癥疼痛藥物治療新進展7非甾體類抗炎藥（NSAIDs）花生四烯酸前列腺素催化酶環氧化COX 途徑和 NSAIDs, COX-2花生四烯酸(一種脂肪酸)COX-1COX-2正常組成腦腎臟卵巢 子宮可誘導的炎癥某些腫瘤發熱COX-2抑制劑NSAIDs(-)(-)胃的細胞保護作用腎鈉/水平衡血小板凝集糖皮質激素(阻斷 mRNA 表達)(-)正常組成消化道潰瘍/出血和心肌缺血/中風危險因素疼痛藥物治療新進展8COX 途徑和 NSAIDs, COX-2花生四烯酸COX-劑量依賴的毒性不能耐受, 消化不良胃腸出血潰瘍，出血 / 穿孔上消化道腎液

5、體潴留,浮腫，高血壓腎功能不全 / 衰竭 急性 / 慢性心衰抗血小板作用血管性水腫,支氣管痙攣促使血液丟失高致敏性NSAIDs 關注安全性疼痛藥物治療新進展9劑量依賴的毒性上消化道腎液體潴留,浮腫，高血壓抗血小板作用血Graumlich JF. Postgrad Med. 2001;109(5):117-20, 123-8.NSAIDs 胃腸毒性每年在美國由于NSAIDs引起的胃腸并發癥住院100,000估計引起 15,00016,500 死亡 每年在英國18,000例上消化道急癥住院直接與NSAIDs使用有關(總數的30%)估計引起 2,500患者死亡 Calculated from: Bl

6、ower AL et al., Aliment Pharmacol Ther, 1997疼痛藥物治療新進展10Graumlich JF. Postgrad Med. 20VIGOR: 血栓、心血管副反應出現不良事件的患者數疼痛藥物治療新進展11VIGOR: 血栓、心血管副反應出現不良事件的患者數疼痛藥物心血管相關死亡事件的危害比（95%可信區間）012 2.063546酮洛芬吡羅昔康吲哚美辛萘普生布洛芬 1.61 2.86 1.70 2.26 1.841.90阿司匹林任何NSAIDs4227107412Sudbo J et al. 2005. Manuscript submitted.NSAI

7、Ds 增加心血管相關死亡風險2005年的一項基于人群的對照研究選取了19752003年間454名斯堪的那維亞口腔癌患者以及性別、年齡相匹配的454名對照受試者心血管相關死亡事件數疼痛藥物治療新進展12心血管相關死亡事件的危害比（95%可信區間）012 2.06FDA關于NSAIDs與CV/GI風險的決議FDA要求所有處方類NSAIDs的說明書加以“黑框警示”，告知患者此類藥有潛在的發生CV和嚴重的、甚至危及生命的GI出血風險FDA要求廠家修改所有非處方類NSAIDs的說明書，增加有潛在CV和GI風險的內容FDA要求修訂NSAIDs的用藥指南，應告知患者此類藥物存在嚴重的潛在的CV/GI風險這些

8、藥包括我們常用的扶他林、芬必得、西樂葆等美國食品藥品管理局新藥、藥物流行與統計辦公室負責人備忘錄-2005年4月6日科學雜志公布 疼痛藥物治療新進展13FDA關于NSAIDs與CV/GI風險的決議FDA要求所有處是非酸類非甾類消炎藥 pKa為中性 血漿蛋白結合率低(20%-40%)，全身均勻分布 僅有解熱鎮痛作用，幾無抗炎作用易于透過血腦屏障，故有中樞和外周雙重作用 通過抑制COX3同工酶，抑制周圍和脊髓前列腺素釋放 對有脊髓止痛作用的血清素有一定效應 可減少中樞NO產生是疼痛治療的一線藥物 嚴重副作用發生率低，主要表現在肝臟,以中樞作用為主 劑量不超過4克/天或合劑不超過2克/天 當大劑量（

9、10-15克）使用時，可能出現嚴重的肝臟副作用對乙酰氨基酚(APAP)疼痛藥物治療新進展14是非酸類非甾類消炎藥對乙酰氨基酚(APAP)疼痛藥物治療新進 阿片及非阿片機制阿片鎮痛效應曲馬多及其主要代謝物通過作為激動劑與mu受體結合非阿片神經遞質抑制效應抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素重攝取產生鎮痛作用； 曲馬多(Tramadol)是非阿片類的中樞類鎮痛藥，對傷害性和神經性疼痛都有良好的效果疼痛藥物治療新進展15 阿片及非阿片機制 曲馬多(Tramadol)是非阿片不良反應惡心,嘔吐出汗,口干眩暈,嗜睡出現不良反應的可能性女性男性（20%）非煙民煙民（20%）與年齡相關老年人、女性、體弱者是較容易出

10、現不良反應的人群！ 曲馬多(Tramadol)*此類不良反應都是一過性的，多數病人3-5天即可耐受*作用機制不涉及前列腺素，沒有潛在消化道或心血管損傷危險惡心、嘔吐等不良反應的預防和處理方法低劑量起步，首劑1片甚至0.5片，逐步加量服用后減少活動或睡前服用加用胃復安（1-2片，TID）或地塞米松（5-10mg，每天1次）等止吐劑疼痛藥物治療新進展16不良反應 曲馬多(Tramadol)*此類不良反應都是一過及通安(氨酚曲馬多)每片含37.5mg曲馬多+325mg對乙酰氨基酚用于中到重度疼痛短期治療 沒有NSAIDs和COX-2相關的胃腸道和心血管副反應（GI/CV風險）不是國家二類精神藥品，處

11、方方便12片，q46或按需給藥, 每天不超過6片疼痛藥物治療新進展17及通安(氨酚曲馬多)每片含37.5mg曲馬多+325mg對乙疼痛治療很不充分疼痛發病廣泛，治療不充分，影響深遠2004年歐洲一項針對慢性痛的調研顯示：在30,701名反饋者中，有5,627 人(18%)有中到重度疼痛平均疼痛持續時間是7.0 年1.304人(62%) 不能工作529人(22%)由于疼痛患有抑郁癥459人(20%)說他們的醫生不認為疼痛是個問題 只有487人(22%)去看疼痛專科醫生參與調研的國家有英國、法國、德國、意大利、西班牙、波蘭、瑞典、挪威、丹麥、荷蘭、比利時和盧森堡疼痛藥物治療新進展18疼痛治療很不充

12、分疼痛發病廣泛，治療不充分，影響深遠疼痛藥物治就診時患者NRS評分中度以上占 67.0骨科門診患者目前疼痛指數中國醫師學會2007年骨科疼痛調研報告n=5866疼痛藥物治療新進展19就診時患者NRS評分中度以上占 67.0骨科門診患者目前疼12%2%18%49%4%58%0%10%20%30%40%50%60%70%鎮痛效果不佳起效慢消化道不良反應心血管不良反應肝腎損害其它n=2164患者對NSAIDs類藥物的評價中國醫師學會2007年骨科疼痛調研報告疼痛藥物治療新進展2012%2%18%49%4%58%0%10%20%30%40%NSAIDs不能滿足OA患者需求6475OA病情無改善患者63

13、76復發OA疼痛無改善患者經COX-2治療后，6475OA患者病情無改變經COX-2治療后，6376復發OA患者疼痛無改變Bensen WG, Mayo Clin Proc 1999;74:1095-105;Zhao SZ, Pharmacotherapy 1999;19:1269-78疼痛藥物治療新進展21NSAIDs不能滿足OA患者需求64756376經C疼痛治療的新視角疼痛治療是疾病治療的重要組成部分治療疼痛的目的是最大程度的止痛，最小的副作用和提高生活質量有研究表明，全面進行疼痛治療將有助于延長患者的生存在慢性疼痛應盡可能選用控緩釋藥物，速釋藥物可用于藥物滴定和治療爆發痛在急性疼痛應選

14、擇作用時間短、可控性強的藥物疼痛藥物治療新進展22疼痛治療的新視角疼痛治療是疾病治療的重要組成部分疼痛藥物治療鎮痛治療的新理念多模式鎮痛的倡導疼痛的產生過程復雜，單一的藥物和方法不可能達到充分鎮痛并使不良反應減少多模式鎮痛方案，通過不同鎮痛機理的藥物相加和協同以達到充分鎮痛，同時因藥物劑量的減低而使不良反應減少不同時使用兩種阿片類藥物，也不同時使用兩種非甾類消炎藥摘自衛生部醫政司編寫的麻醉藥品臨床使用與規范化管理培訓教材疼痛藥物治療新進展23鎮痛治療的新理念多模式鎮痛的倡導摘自衛生部醫政司編寫的麻醉聯合鎮痛優勢Kehlet H, Dahl JB. Anesth Analg. 1993;77:1

15、048-1056.Playford RJ, et al. Digestion. 1991;49:198-203.由于鎮痛機制互補，協同作用，增強鎮痛效果減少每種鎮痛劑的劑量可能減輕每種藥物的副反應阿片類/曲馬多NSAIDs對乙酰氨基酚神經阻滯劑協同作用疼痛藥物治療新進展24聯合鎮痛優勢Kehlet H, Dahl JB. Anest鎮痛治療的新理念超前性抗抑郁治療疼痛藥物治療新進展25鎮痛治療的新理念超前性疼痛藥物治療新進展25及通安的作用機制多位點阻滯 疼痛傳導階段（APAP、曲馬多）疼痛調節階段（曲馬多，APAP）疼痛感知階段（曲馬多）良好的疼痛緩解疼痛藥物治療新進展26及通安的作用機制多

16、位點阻滯 疼痛傳導階段（APAP、曲馬多）術后鎮痛的四個歷程 1.上世紀70年代前治療不足階段 肌注度冷丁是主要治療方法 2.上世紀80年代到90年代 硬膜外嗎啡鎮痛的時代 3.上世紀90年代后 PCA時代 4.當今多模式鎮痛.超前鎮痛.和PCA時代疼痛藥物治療新進展27術后鎮痛的四個歷程 1.上世紀70年代前治療不足階段 急性疼痛治療PCA仍是術后疼痛最重要的治療方法多模式鎮痛廣泛用于術后鎮痛尤其是門診手術鎮痛，采用的藥物包括對乙酰氨基酚、NSAIDs、曲馬多及氨酚曲馬多（及通安）為減低有創給藥帶來的血管內導管移位，血管并發癥，病人制動引起的不適和術后即刻止痛藥銜接不當產生的空隙，無創給藥法

17、是發展方向之一疼痛藥物治療新進展28急性疼痛治療PCA仍是術后疼痛最重要的治療方法疼痛藥物治療新急性疼痛管理的未來疼痛藥物治療新進展29急性疼痛管理的未來疼痛藥物治療新進展29PCA貼劑的特點第一個病人自控式鎮痛貼劑按需供藥 可置于上臂和前胸部位10分鐘連續給藥每小時可以6次給藥，每次40-g每天不超過80次給藥，然后自動失活相對于安慰劑療效卓越和IV PCA嗎啡療效相當安全性和耐受性好在歐洲和美國已有超過 5,000名病人參加研究試驗2007年11月22日，強生公司IONSYS在歐洲正式上市疼痛藥物治療新進展30PCA貼劑的特點第一個病人自控式鎮痛貼劑疼痛藥物治療新進展3慢性疼痛和持續性疼痛定義：持續性疼痛是指中度到重度，在特定情況下不能自行緩解的疼痛，可能伴有抑郁、焦慮等改變，如不及時治療，持續6個月以上，即成為慢性疼痛。對患者影響：生活質量降低，軀體功能障礙，殘疾，常伴有焦慮、抑郁甚至自殺企圖治療目的：減輕疼痛，改善功能疼痛藥物治療新進展31慢性疼痛和持續性疼痛疼痛藥物治療新進展31慢性疼痛的最常見原因：背痛、頸痛、頭痛、口面痛神經病理性疼痛纖維肌性疼痛骨骼肌和風濕痛疼痛藥物治療新進展32慢性疼痛的最常見原因：疼痛藥物治療新進展32慢性疼痛治療的新觀念從單純鎮痛到更加關注付作用副作用高危人群的確定和分層區分疼痛的性質（持續痛和爆發痛），分別采