1、肝纖維化逆轉(zhuǎn)（全文）一、肝纖維化、肝硬化及門靜脈高壓可逆且逆轉(zhuǎn)可改善疾病預(yù)后近些年大量研究表明，乙型肝炎病毒（，）、丙型肝炎病毒（，）、非酒精性脂肪性肝炎（，）、酒精性肝炎相關(guān)肝纖維化以及肝硬化經(jīng)過(guò)有效的治療后可以逆轉(zhuǎn)。國(guó)內(nèi)外的多項(xiàng)研究表明對(duì)慢性乙型肝炎患者長(zhǎng)期用替諾福韋酯、恩替卡韋抗病毒治療，可以有一半以上的患者肝纖維化甚至肝硬化逆轉(zhuǎn)。對(duì)于相關(guān)肝纖維化，也有多項(xiàng)研究證實(shí)了通過(guò)生活方式的改變或減重手術(shù)，體質(zhì)量降低時(shí)，肝纖維化和肝硬化可逆轉(zhuǎn)。對(duì)于酒精性肝病、自身免疫性肝病及血色病相關(guān)肝纖維化更可能在生化指標(biāo)改善的同時(shí)，纖維化甚至肝硬化逆轉(zhuǎn)。最近也有較多的臨床研究結(jié)果提示，肝硬化導(dǎo)致的門靜脈高壓及

2、其并發(fā)癥也可逆轉(zhuǎn)。特別是年提出了最新的門靜脈高壓管理共識(shí)，主題圍繞“門靜脈高壓的個(gè)性化處理”展開(kāi)。更進(jìn)一步的是，肝硬化出現(xiàn)各種失代償事件后也可逆轉(zhuǎn)，稱為“再代償”，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南將其定義為“肝硬化患者出現(xiàn)失代償后，由于病因控制或治療等原因，肝臟功能逐漸恢復(fù)并穩(wěn)定，在較長(zhǎng)時(shí)間不再出現(xiàn)肝硬化失代償事件?！痹谂R床實(shí)踐中，對(duì)于部分進(jìn)展至肝硬化失代償期的患者，在針對(duì)病因治療后，肝功能可好轉(zhuǎn)并逐漸穩(wěn)定，長(zhǎng)期保持代償期的狀態(tài)，不再出現(xiàn)失代償，稱為“再代償”。這些證據(jù)提示肝硬化失代償期患者是存在“可逆點(diǎn)”的。更重要的是，肝纖維化及肝硬化的逆轉(zhuǎn)可以有效改善患者的臨床結(jié)局。在

3、病毒性肝炎（尤其感染和）的臨床證據(jù)最多，取得長(zhǎng)期病毒抑制后，肝硬化腹水、出血、肝性腦病和肝細(xì)胞癌的發(fā)生率都有明顯的下降。最近的一項(xiàng)研究表明，在引起的代償期肝硬化患者中，肝纖維化逆轉(zhuǎn)可使肝病相關(guān)并發(fā)癥由對(duì)照組的下降到。二、肝活檢仍是肝纖維化逆轉(zhuǎn)評(píng)價(jià)的金標(biāo)準(zhǔn)，無(wú)創(chuàng)檢查可動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)且前景光明肝活檢仍是評(píng)價(jià)肝纖維化逆轉(zhuǎn)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，常采用分期下降期作為指標(biāo)。但在組織病理學(xué)診斷方面尚存在觀察者內(nèi)和觀察者間的差異，而且需要至少次的肝活檢才能反映肝臟纖維組織的動(dòng)態(tài)變化。北京友誼醫(yī)院團(tuán)隊(duì)于年提出了評(píng)價(jià)纖維化動(dòng)態(tài)變化的“北京標(biāo)準(zhǔn)（分型）”，即基于不同纖維間隔特點(diǎn)及所占比例，將肝纖維化分為進(jìn)展為主型、不確定型和逆轉(zhuǎn)

4、為主型，既考慮了抗病毒治療后纖維間隔變得纖細(xì)、斷裂作為逆轉(zhuǎn)的征象，又可通過(guò)單次肝活檢纖維間隔的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)判斷纖維化的變化方向，實(shí)現(xiàn)了肝纖維化逆轉(zhuǎn)的定性評(píng)價(jià)。但“北京標(biāo)準(zhǔn)”主要關(guān)注了纖維間隔特點(diǎn)，尚需結(jié)合其他評(píng)價(jià)逆轉(zhuǎn)的病理學(xué)特征。此外，可否用于其他慢性肝病肝纖維化的逆轉(zhuǎn)仍需進(jìn)一步研究?；陔p光子二次諧波新技術(shù)的可定量評(píng)價(jià)膠原等細(xì)胞外基質(zhì)的動(dòng)態(tài)變化，更適用于肝纖維化新藥臨床試驗(yàn)療效評(píng)估。目前尚缺乏肝纖維化逆轉(zhuǎn)特異性血清學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)，仍以、等為參考，血清學(xué)檢測(cè)在橫斷面評(píng)價(jià)纖維化分期中應(yīng)用較好，可減少約的肝活檢需要，但尚無(wú)更多的臨床證據(jù)證明可用于準(zhǔn)確地評(píng)估肝纖維化逆轉(zhuǎn)。值得關(guān)注的是，評(píng)價(jià)肝硬化門靜脈高壓

5、逆轉(zhuǎn)中，簡(jiǎn)單的血小板有前景。我們的研究結(jié)果提示血小板增加與慢性乙型肝炎患者在抗病毒治療后肝硬化門靜脈高壓改善有關(guān)。瞬時(shí)彈性成像（，）通過(guò)肝臟硬度值（，）評(píng)估肝纖維化程度，目前已成為廣泛應(yīng)用的評(píng)估肝纖維化程度的檢測(cè)方法；但在歐洲肝病學(xué)會(huì)制定的無(wú)創(chuàng)檢查評(píng)估肝臟疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后臨床指南中指出，可用于監(jiān)測(cè)抗病毒治療期間肝纖維化的改善情況，但預(yù)測(cè)肝纖維化的改善與組織學(xué)之間的相關(guān)性尚待明確，且結(jié)果判讀需考慮抗病毒治療所致丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶復(fù)常的影響。我們的研究結(jié)果提示抗病毒治療后比基線至少降低，可以預(yù)測(cè)肝纖維化逆轉(zhuǎn)。另一篇研究結(jié)果顯示在肝硬化抗病毒治療后，顯著下降提示各種并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)降低。如果持續(xù)保持高水平，發(fā)

6、生門靜脈高壓及其各種并發(fā)癥和肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)增高。來(lái)自國(guó)內(nèi)南方醫(yī)科大學(xué)的研究結(jié)果也提示，用標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合脾臟硬度（）可發(fā)現(xiàn)肝硬化患者的高風(fēng)險(xiǎn)食管靜脈曲張。三、目前仍缺乏針對(duì)肝纖維化的特異性治療，相關(guān)肝纖維化有望首先取得突破目前，尚無(wú)有效的針對(duì)纖維化靶點(diǎn)的特異性藥物，盡管有多種藥物的嘗試，但尚無(wú)新藥批準(zhǔn)上市，中藥復(fù)方制劑顯示出一定療效，病因治療仍為主要手段。近年來(lái)的新藥研究，使得針對(duì)纖維化的療效評(píng)價(jià)更受重視。治療的大類（改善代謝類、抗炎類和抗纖維化類）新藥中，奧貝膽酸（，）已經(jīng)顯示出治療的有效性，但目前尚未被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)。另外一些，比如全過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體激動(dòng)劑（，）和（，），正在

7、進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)之中。四、肝纖維化逆轉(zhuǎn)的機(jī)制：細(xì)胞外基質(zhì)、肝細(xì)胞再生與血管重塑目前，對(duì)于肝纖維化逆轉(zhuǎn)的機(jī)制主要有種觀點(diǎn)。一種是以“肝星狀細(xì)胞為核心靶細(xì)胞”的觀點(diǎn)，主要包括個(gè)方面：細(xì)胞外基質(zhì)的增生與降解平衡、肝細(xì)胞再生與肝竇血管內(nèi)皮損傷修復(fù)。近年來(lái)隨著單細(xì)胞測(cè)序等新技術(shù)的應(yīng)用，對(duì)肝星狀細(xì)胞也有進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)，發(fā)現(xiàn)其具有多種亞群，作用不同。活化的肝星狀細(xì)胞凋亡或者失活可使纖維化逆轉(zhuǎn)。巨噬細(xì)胞也可通過(guò)產(chǎn)生大量的基質(zhì)金屬蛋白酶來(lái)促進(jìn)膠原蛋白的降解，瘢痕相關(guān)巨噬細(xì)胞包括表型，型巨噬細(xì)胞可抑制膠原蛋白的交聯(lián)，從而促進(jìn)肝纖維化的逆轉(zhuǎn)。此外，肝竇內(nèi)皮細(xì)胞的分化和毛細(xì)血管化，對(duì)肝星狀細(xì)胞活化和纖維化的逆轉(zhuǎn)也起至關(guān)重要的作用。第二種是病理學(xué)觀察下以“肝小葉結(jié)構(gòu)塌陷及修復(fù)為核心”的觀點(diǎn)。在肝細(xì)胞受損壞死后，形成肝實(shí)質(zhì)破壞損傷，正常小葉結(jié)構(gòu)塌陷。同時(shí)引起門靜脈和中央靜脈血流障礙，血供失常，血管內(nèi)皮損傷。在修復(fù)逆轉(zhuǎn)中，肝細(xì)胞前體細(xì)胞形成出芽樣再生，修復(fù)塌陷的小葉結(jié)構(gòu)。這個(gè)觀點(diǎn)能動(dòng)態(tài)反映肝纖維化肝硬化的逆轉(zhuǎn)過(guò)程，有助于進(jìn)一步理解和發(fā)現(xiàn)新的機(jī)制靶點(diǎn)。五、尚需解決的問(wèn)題目前，如何有效治療肝纖維化，使其逆轉(zhuǎn)仍是臨床最重要