1、 NSCLC精準靶向治療新進展（ALK，MET為關鍵靶點）3月11日 南昌方勇浙江大學醫學院從屬邵逸夫醫院腫瘤內科第1頁越來越多肺癌新靶點被發覺，肺癌治療越來越精準ALK: Crizotinib, Ceritinib, Alectinib, AP26113, PF-06463922EGFR: Gefitinib, Icotinib, Erlotinib, Afatinib, AZD9291 DacomitinibROS1: CrizotinibRET: CabozantinibMET: Crizotinib, CabozantinibBRAF: DabrafenibHER2: Dacomiti

2、nib, AfatinibKRAS: SelumetinibASCO , Education BookExpert Opin Biol Ther. Oct;13(10):1401-12第2頁分子檢測結合精準靶向治療帶來NSCLC生存獲益Effect of expanded genomic testing in lung adenocarcinoma (LUCA) on survival benefit: The Lung Cancer Mutation Consortium II (LCMC II) experienceASCO , Abstract 11510第3頁精準靶向治療帶來生存獲益第

3、4頁內容：ALK靶點治療進展MET靶點治療進展第5頁后續ALK抑制劑研發ALK TKIROS1 activityStatusOngoing StudiesCeritinibYesFDA Approved(4-29-)Phase 3(vs. chemo)AlectinibNoApproved in Japan(7-4-) FDA Breakthrough TherapyDesignationPhase 3(vs. crizotinib)AP26113YesInvestigationalPhase 2X-396YesInvestigationalPhase 1TSR-011NoInvestigat

4、ionalPhase 1/2aRXDX-101YesInvestigationalPhase 1/2aCEP-37440UnkInvestigationalPhase 1PF-06463922YesInvestigationalPhase 1/2Pall G. Current Opinion in Oncology 第6頁Alectinib versus Crizotinib in ALK Inhibitor Naive ALK Positive Non- Samll Lung Cancer: Primary Results from the J-ALEX Study.Alectinib對比克

5、唑替尼在ALK陽性且既往未經ALK抑制劑治療非小細胞肺癌患者：J-ALEX研究主要終點結果Presented by: Hiroshi Nokihara. Abs 9008 ASCO .第7頁研究背景Anaplastic lymphoma kinase激酶（ALK）基因重排在高加索和亞裔晚期NSCLC患者發生率約為45%ALK抑制劑克唑替尼是當前ALK陽性患者標準一線治療方案，在ALK抑制劑初治患者中，克唑替尼治療PFS獲益為10.9個月克唑替尼是第一個獲批ALK抑制劑，全部患者在治療后會因為ALK通路二次突變/擴增或中樞神經系統轉移而出現疾病進展Presented by: Hiroshi No

6、kihara. Abs 9008 ASCO .第8頁Alectinib：有效，高選擇性，中樞神經系統活性ALK抑制劑,對ALK耐藥突變也有活性激酶抑制活性在小鼠模型對顱內ALK陽性腫瘤活性Presented by: Hiroshi Nokihara. Abs 9008 ASCO .第9頁AF-001JP：I/II期研究評定Alectinib在未經ALK抑制劑治療患者中療效Presented by: Hiroshi Nokihara. Abs 9008 ASCO .第10頁J-ALEX III期研究設計分層原因：臨床分期（IIIb/IV期 vs. 復發）既往化療療程（0 vs. 1）ECOG P

7、S評分（0/1 vs. 2）Presented by: Hiroshi Nokihara. Abs 9008 ASCO .B/期或復發ALK陽性NSCLCALK中心試驗室檢測(IHC和FISH或RT-PCR)ECOG評分02研究者評定 1可測量病灶經治/無癥狀腦轉移可入組既往未接收化療或1次化療Alectinib，300 mg，BID PO,28天一周期（n=100）克唑替尼，250 mg，BID PO,28天一周期（n=100）主要終點：PFS(獨立評審委員會評定)次要終點OSORRPKQOLCNS PFS安全性R 1:1第11頁統計考量事件計算基于優效性假設預設PFS HR=0.643（中

8、位PFS Alectinib 14月 vs. 克唑替尼 9月）雙邊顯著性檢驗 0.05，power 80%需要164事件樣本量計算和中期分析樣本量要求：200例患者 for 164事件3次有效性中期分析：33%、50%和75%事件發生（OBrien-Fleming type alpha spending function used）統計假設和hierarchical階層檢驗步驟先進行非劣效性檢驗（HR1.2）基于非劣效性假設成立，再進行優效性檢驗Presented by: Hiroshi Nokihara. Abs 9008 ASCO .第12頁研究概況數據搜集期：20.5月（.11.18-.

9、8.4）經獨立數據監察委員會提議，依據第2次中期分析結果進行了主要終點分析數據截止日期：.12.3發生PFS事件數（IRF）：83（要求PFS事件50.6%）雙邊顯著性檢驗水平：0.003174中位隨訪時間Alectinib：12.0月（1.2 - 23.0）克唑替尼：12.2月（0.0 - 20.3）Presented by: Hiroshi Nokihara. Abs 9008 ASCO .第13頁基線特征特征Alectinib（n=103）克唑替尼（n=104）性別男/女41（39.8%）/62（60.2%）41（39.4%）/63（60.6%）中位年紀（范圍）61.0（27-85）59

10、.5（25-84）ECOG PS*0/1/254（52.4%）/47（45.6%）/2（1.9%）48（46.2%）/54（51.9%）/2（1.9%）既往化療療程*0/166（64.1%）/37（35.9%）67（64.4%）/37（35.6%）臨床分期*IIIb/IV/術后復發3（2.9%）/76（73.8%）/24（23.3%）3（2.9%）/75（72.1%）/26（25.0%）組織學鱗癌/腺癌/其它2（1.9%）/100（97.1%）/1（1.0%)0/103（99.0%）/1（1.0%）腦轉移（獨立評審）是/否14（13.6%）/89（86.4%）29（27.9%）/75（72.1

11、%）吸煙狀態從不/既往或當前56（54.4%）/47（45.6%）61（58.7%）/43（41.3%）ALK檢測方法IHC及FISH/RT-PCR96（93.2%）/7（6.8%）94（90.4%）/10（9.6%）Presented by: Hiroshi Nokihara. Abs 9008 ASCO .*分層原因第14頁總體安全性Alectinib（n=103）克唑替尼（n=104）任何AE100（97.1%）104（100.0%）3/4級AE27（26.2%）54（51.9%）治療相關死亡00SAE15（14.6%）27（26.0%）因為AE中止治療9（8.7%）21（20.2%）因

12、為AE藥品減量30（29.1%）77（74.0%）Presented by: Hiroshi Nokihara. Abs 9008 ASCO .造成治療中止AEAlectinib（9）克唑替尼（23）ILD88小腸結腸炎10肝功效異常05 ALT升高04 AST升高01血膽紅素升高01QT延長01心動過緩01急性髓性白血病01斑丘樣皮疹01第15頁常見不良事件，各組發生率20%全部級別3/4級Alectinib（n=103）克唑替尼（n=104）Alectinib（n=103）克唑替尼（n=104）便秘36（35.0%）46（44.2%）1（1.0%）1（1.0%）惡心11（10.7%）77（

13、74.0%）02（1.9%）腹瀉9（8.7%）76（73.1%）02（1.9%）嘔吐6（5.8%）60（57.7%）02（1.9%）AST升高11（10.7%）32（30.8%）1（1.0%）5（4.8%）ALT升高9（8.7%）33（31.7%）1（1.0%）13（12.5%）視力障礙1（1.0%）57（54.8%）00鼻咽炎21（20.4%）24（23.1%）00味覺障礙19（18.4%）54（51.9%）00發燒10（9.7%）21（20.2%）1（1.0%）0食欲下降1（1.0%）21（20.2%）1（1.0%）1（1.0%）Presented by: Hiroshi Nokihara

14、. Abs 9008 ASCO .第16頁腫瘤客觀緩解率ORR研究者評定ITT人群Alectinib（n=103）克唑替尼（n=104）ORR95% CI85.4%78.6-92.370.2%61.4-79.0CR 或 PR8873Presented by: Hiroshi Nokihara. Abs 9008 ASCO .IRF評定Alectinib（n=83）克唑替尼（n=90）ORR95% CI91.6%85.6-97.578.9%70.5-87.3CR 或 PR7671第17頁主要終點：獨立委員會評定PFS（ITT人群）Presented by: Hiroshi Nokihara. A

15、bs 9008 ASCO .第18頁獨立委員會評定PFS亞組Presented by: Hiroshi Nokihara. Abs 9008 ASCO .第19頁研究結論在預設中期分析時，J-ALEX研究到達主要研究終點，證實在既往未經ALK抑制劑治療晚期ALK陽性NSCLC患者中，Alecitnib療效優于克唑替尼Alectinib vs. 克唑替尼 PFS HR=0.34Alectinib組中位PFS還未到達(95% 20.3NR)克唑替尼組PFS和ORR結果在預期范圍Alectinib耐受性良好，不良事件安全可控因AE造成藥品終止或暫停少于克唑替尼組兩組無治療相關死亡事件發生Alecti

16、nib未來可能成為ALK陽性NSCLC一線治療新標準方案。 Presented by: Hiroshi Nokihara. Abs 9008 ASCO .第20頁內容：ALK靶點治療進展MET靶點治療進展第21頁：MET 外顯子 14 變異總發生率第22頁C-MET 過表示診療方法：用免疫組化技術（IHC）檢測晚期NSCLC患者de novoc-Met表示情況，FISH技術檢測基因拷貝數改變。c-Met陽性為有50%以上腫瘤細胞中高強度染色第23頁MET Abstracts at ASCO Abstract titleAbstract IDEfficacy and safety of criz

17、otinib in patients (pts) with advanced MET exon 14-altered non-small cell lung cancer (NSCLC) 108Crizotinib in children and adolescents with advanced ROS1, MET, or ALK-rearranged cancer: Results of the AcS phase II trial 11509Amethyst NSCLC trial: Phase 2, parallel-arm study of receptor tyrosine kin

18、ase (RTK) inhibitor, MGCD265, in patients (pts) with advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) with activating genetic alterations in mesenchymal-epithelial transition factor (MET)TPS9099Comprehensive genomic profiling of 298 lung cancers of varying histologies harboring MET exon 14

19、alterations (poster discussion)9021Phase (Ph) II safety and efficacy results of a single-arm ph ib/II study of capmatinib (INC280) + gefitinib in patients (pts) with EGFRmutated (mut), cMET-positive (cMET+) non-small cell lung cancer(NSCLC) 9020Phase (Ph) I study of the safety and efficacy of the cM

20、ET inhibitor capmatinib (INC280) in patients (pts) with advanced cMET+ nonsmall cell lung cancer (NSCLC)9067GEOMETRY duo-1: A phase (Ph) Ib/II, multicenter trial of oral cMET inhibitor capmatinib (INC280) erlotinib vs platinum + pemetrexed in adult patients (pts) with epidermal growth factor recepto

21、r (EGFR)-mutated, cMET-amplified, locally advanced/metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) with acquired resistance to prior EGFR tyrosine kinase inhibitor (TKI) therapy.TPS9109A randomized, open-label, phase 2 study of emibetuzumab plus erlotinib (LY+E) and emibetuzumab monotherapy (LY) in patients with acquired resistance to erlotinib and MET diagnostic positive (MET