1、大連富生制藥有限公司 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程Standard Operating Procedure 主驗證主計劃Validation Master PlanRevision Number版本號Document N文件號Effective Date 生效日Page 頁 碼 PAGE 28 of NUMPAGES 28Written by 制 訂 者鄭綏龍Date日 期2010-12-07Reviewed by 復(fù) 核 者鄭綏龍Date日 期2010-12-07Revision Hitsory制修訂記錄表FCRNumberFCR號碼Revision版次Effective Date生效日期Summary o

2、f Changes制修訂內(nèi)容摘要注：制修定記錄填滿后記錄填寫于文件后的續(xù)表Approved by核準(zhǔn):Date日期:Quality Control質(zhì)控Material Circulation 物流(Include Warehouse倉儲、Purchasing采購、Distribution配送)Production生產(chǎn)Quality Assurance質(zhì)保Administration 行政部Technology Support技術(shù)支持Mechanical Engineering設(shè)備工程Final Approved by最終批準(zhǔn):Date日期:目的為使本公司之驗證相關(guān)作業(yè)能夠有所遵循，保證藥品的生

3、產(chǎn)過程和質(zhì)量管理以正確的方法進(jìn)行，并證明生產(chǎn)過程是準(zhǔn)確和可靠的，具有重現(xiàn)性，能保證生產(chǎn)的藥品符合法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，而訂定本主驗證計劃書。適用范圍本驗證計劃書適用于大連富生制藥有限公司：前處理及提取車間、固體制劑車間，實驗室的設(shè)備、設(shè)施與產(chǎn)品的相關(guān)驗證。本驗證計劃書若需要更改內(nèi)容時，需通過經(jīng)批準(zhǔn)過的變更管制（CCR）來管控，并制修訂更嚴(yán)格的驗證標(biāo)準(zhǔn)。本驗證計劃書所指的設(shè)備設(shè)施包括加工設(shè)施，生產(chǎn)和分析設(shè)施與設(shè)備，自動控制系統(tǒng)，計算機(jī)化系統(tǒng)，GMP相關(guān)軟件，商業(yè)批制造與符合cGMP要求的清潔驗證等。廠區(qū)設(shè)施主要是用來生產(chǎn)大川芎等固體制劑產(chǎn)品。本主驗證計劃書適用于公司的各種驗證作業(yè)之指導(dǎo)原則及基本方法。設(shè)

4、施驗證Facility and Utilities Qualification 設(shè)備驗證Equipment Qualification and Calibration自動化機(jī)械設(shè)備（實驗室機(jī)儀器軟件，數(shù)據(jù)庫，電子表格）之驗證Computerized Systems (Laboratory Instrument Software, databases, and spreadsheets) Validation實驗室設(shè)備驗證Laboratory Equipment Qualification清潔驗證Cleaning Validation工藝驗證Process Validation分析方法驗證Ana

5、lytical Methods Validation參考國家食品藥品監(jiān)督管理局公告之藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范藥品生產(chǎn)驗證指南美國FDA現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（Title 21 CFR, Parts 210 and 211）Guidance for Industry - Questions and Answers on Current Good Manufacturing Practices (cGMP) for Drugs Guidance for Industry - Analytical Procedures and Methods Validation - Chemistry, Manuf

6、acturing, and Controls InformationChanges to an Approved NDA or ANDAChanges to an Approved NDA or ANDA: Questions and AnswersGuidance for Industry - Part 11, Electronic Records; Electronic Signatures - Scope and ApplicationGuide to Inspections of High Purity Water SystemsGuide to Inspections Validat

7、ion of Cleaning Processes職責(zé)驗證小組：驗證小組的組成：由本公司QA，QC，生產(chǎn)，技術(shù)支持，設(shè)備工程等部門相關(guān)人員組成驗證小組，如必要時，其它相關(guān)部門人員也將參加進(jìn)驗證小組。負(fù)責(zé)驗證計劃書的制修訂、執(zhí)行，根據(jù)驗證執(zhí)行情況作出驗證報告。負(fù)責(zé)制修訂相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、校驗計劃、清潔保養(yǎng)的SOP。負(fù)責(zé)相關(guān)SOP的教育訓(xùn)練。負(fù)責(zé)定期復(fù)核已完成或生效的驗證計劃書，有需要的時候提出變更事項。 質(zhì)控:質(zhì)控下設(shè)QC方法驗證小組，負(fù)責(zé)制定分析方法、清潔驗證計劃書和其它方法學(xué)驗證計劃書，配合執(zhí)行實驗室設(shè)備驗證計劃書。負(fù)責(zé)核準(zhǔn)廠家提供的實驗室設(shè)備驗證計劃書并配合其執(zhí)行。負(fù)責(zé)制修訂實驗室設(shè)備相

8、關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、校驗計劃、清潔保養(yǎng)的SOPs。負(fù)責(zé)配合執(zhí)行實驗室設(shè)備相關(guān)SOPs的教育訓(xùn)練。負(fù)責(zé)復(fù)核其它部門涉及到質(zhì)控的驗證文件及相關(guān)SOPs協(xié)助審核變更管制生產(chǎn)：配合執(zhí)行生產(chǎn)設(shè)備、制藥場所驗證的驗證計劃書。負(fù)責(zé)核準(zhǔn)廠家提供的生產(chǎn)設(shè)備、制藥場所驗證的驗證計劃書并配合其執(zhí)行。負(fù)責(zé)制修訂生產(chǎn)設(shè)備、制藥場所驗證相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、校驗計劃、清潔保養(yǎng)的SOPs。配合執(zhí)行生產(chǎn)設(shè)備、制藥場所相關(guān)SOPs的教育訓(xùn)練。負(fù)責(zé)復(fù)核其它部門涉及到生產(chǎn)的驗證文件及相關(guān)SOPs協(xié)助審核變更管制。技術(shù)支持：負(fù)責(zé)配合執(zhí)行工藝驗證計劃書。負(fù)責(zé)制修訂工藝驗證的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、校驗計劃的SOPs。負(fù)責(zé)工藝驗證相關(guān)SOPs的教育訓(xùn)

9、練。負(fù)責(zé)核準(zhǔn)驗證文件及相關(guān)SOPs。協(xié)助審核變更管制。質(zhì)保：最終核準(zhǔn)并批準(zhǔn)SOP、驗證計劃書、驗證報告及相關(guān)的驗證文件。使相關(guān)的驗證計劃符合最新的法規(guī)要求。根據(jù)驗證資料來準(zhǔn)備產(chǎn)品審批資料。協(xié)助審核變更管制并提供相關(guān)法規(guī)意見。保管SOP、驗證計劃書、驗證報告及相關(guān)的驗證文件。最終審核變更管制。對各部門的教育訓(xùn)練進(jìn)行記錄及保管。物流：負(fù)責(zé)協(xié)助相關(guān)驗證。協(xié)助審核變更管制。 設(shè)備工程：負(fù)責(zé)配合執(zhí)行制藥場所驗證，如空調(diào)系統(tǒng)、水系統(tǒng)等。協(xié)助審核變更管制。負(fù)責(zé)生產(chǎn)相關(guān)機(jī)儀器的校正與保養(yǎng)。定義校正（Clibration）*將設(shè)備儀器分為兩種類型：參考標(biāo)準(zhǔn)與GMP標(biāo)準(zhǔn)，并保存所有儀器設(shè)備的歷史信息。參考標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備

10、儀器不需要驗證與校正，使用該設(shè)備儀器得到的結(jié)果只能作為參考，不能作為GMP判斷依據(jù)。校正系統(tǒng)用一個經(jīng)過驗證的微軟Microsoft Excel表格來確定所有儀器設(shè)備的校正間隔，相應(yīng)的校正數(shù)據(jù)被記錄，復(fù)核，批準(zhǔn)并保存記錄。這個校正系統(tǒng)給相關(guān)人員關(guān)于校正有效期的警告信息使之能及早安排校正工作。相關(guān)校正SOP描述了內(nèi)部校正的操作過程。校正標(biāo)準(zhǔn)品符合中國國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)與美國ACS標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)cGMP的精神，*對日常校正作校正記錄。安裝驗證（Installation Qualification, IQ）安裝驗證的目的是為驗證供應(yīng)商所提供的設(shè)施或部件符合*與供應(yīng)商簽訂的訂購合同中規(guī)定的內(nèi)容，如制造商，型號，序列號

11、等是否與合同上所列一致。如果有任何偏差，都將評估這些偏差對生產(chǎn)過程產(chǎn)生的影響。安裝過程需要將被安裝設(shè)備與其它已安裝設(shè)備或系統(tǒng)進(jìn)行有效的連接，連接需符合當(dāng)?shù)氐姆煞ㄒ?guī)。設(shè)備要求的流速，流量，電流等基礎(chǔ)設(shè)施要求，應(yīng)該在提供這些基礎(chǔ)設(shè)施的供應(yīng)商的供應(yīng)能力范圍這內(nèi)。與設(shè)施相關(guān)的參數(shù)，必須用經(jīng)過校正的設(shè)備來測量，如溫度，流量范圍，管徑，安裝開關(guān)等將在設(shè)備安裝計劃書中加以記錄。設(shè)備或系統(tǒng)應(yīng)該提供包括圖片，手冊，標(biāo)準(zhǔn)或其它相關(guān)資料的設(shè)備資料，圖片手冊等資料必須反映該設(shè)備或系統(tǒng)的名稱，數(shù)量，版本和地址等信息。其它附加信息，如焊接的結(jié)果檢查，證書，內(nèi)部圖片等，將作為計劃書的參考信息。每一個設(shè)備或系統(tǒng)的IQ部份應(yīng)

12、包括以下部分：系統(tǒng)確認(rèn) 從安裝設(shè)備或系統(tǒng)上可以獲得的如制造商，型號， 序列號等信息。有效性確認(rèn) 包括設(shè)備或系統(tǒng)的功能，出廠參數(shù)， 實際參數(shù)，測試用儀表信息，備注等。文件的圖片與手冊列表 設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)支持性文件 包括供應(yīng)商和安裝商提供的關(guān)于設(shè)備或系統(tǒng)的關(guān)鍵信息，如壓力容器證書，校正證書，建筑材料證書等。其它如焊接測試，靜力測試，管斜度校正，配線檢查等報告也將在包含在最后的驗證文件報告中。 通過檢驗并以文件的形式證明該設(shè)備或系統(tǒng)是根據(jù)設(shè)備的安裝規(guī)范或系統(tǒng)的設(shè)計規(guī)范完成的。運(yùn)行驗證（Operational Qualification, OQ）運(yùn)行驗證是為了驗證設(shè)備或系統(tǒng)能否按照供應(yīng)商說明書中的參數(shù)正常運(yùn)

13、行，且運(yùn)行時參數(shù)范圍在說明書所列的參數(shù)范圍之內(nèi)。驗證過程中，設(shè)備或系統(tǒng)如不能按照設(shè)計的參數(shù)運(yùn)行，必須留有記錄，允許對設(shè)備作適當(dāng)調(diào)整，重新設(shè)計或?qū)υO(shè)備運(yùn)行需要進(jìn)行重新評估。驗證的項目和范圍由設(shè)備或系統(tǒng)的復(fù)雜度來決定。一般來說，運(yùn)行驗證計劃書包括初始運(yùn)行測試，自動運(yùn)行測試，所有運(yùn)行參數(shù)和報警部件的校驗。壓力，速度，溫度等運(yùn)行參數(shù)應(yīng)該在說明書所述的運(yùn)行范圍之內(nèi)，影響產(chǎn)品性能和設(shè)備正常運(yùn)行的如對產(chǎn)品進(jìn)行檢測的部件或功能應(yīng)該被測試并且能保持正常運(yùn)行。確認(rèn)報警或安全裝置能正常工作。對于設(shè)備的清潔，保養(yǎng)，操作等標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程將在運(yùn)行驗證這一階段被建立并經(jīng)驗證是適用于該設(shè)備或設(shè)施的。性能驗證（Performan

14、ce Qualification, PQ）當(dāng)安裝驗證和運(yùn)行驗證結(jié)束后，將進(jìn)行性能驗證。性能驗證是在正常的生產(chǎn)條件下，設(shè)備或系統(tǒng)能按照原設(shè)計參數(shù)進(jìn)行正常的連續(xù)性的工作，并能重復(fù)地進(jìn)行正常工作。性能驗證覆蓋以下主要的驗證活動關(guān)鍵設(shè)施或系統(tǒng)的驗證制造，包裝和實驗室主要裝備的驗證清潔驗證工藝驗證環(huán)境監(jiān)測驗證接受標(biāo)準(zhǔn)一般按照相關(guān)部門的法規(guī)，申報要求和工藝指標(biāo)來制定，除另有說明，一般需要連續(xù)成功的3次測試來結(jié)束驗證。性能驗證測試能保證設(shè)備或系統(tǒng)能在最差條件下保持正常運(yùn)行。 tc l2 G.Control System Validation (CSV)控制系統(tǒng)驗證Control System Validat

15、ion (CSV)控制系統(tǒng)驗證對以下會影響cGMP產(chǎn)品質(zhì)量的系統(tǒng)進(jìn)行驗證，如電子記錄和電子簽名，將按照美國聯(lián)邦法21部，11部分（21 CFR Part 11）的規(guī)定來進(jìn)行。這些系統(tǒng)包括：計算機(jī)操作系統(tǒng)；邏輯程序控制器；統(tǒng)計過程控制器；自動數(shù)據(jù)獲得管理；機(jī)器人技術(shù)；人機(jī)操作界面這些系統(tǒng)必須符合21 CFR Part 11的規(guī)定，但可以同時使用電子簽名和紙質(zhì)簽名來校對。軟件驗證，如果對生產(chǎn)過程沒有直接影響，將這一部分驗證將包括在設(shè)備或系統(tǒng)的安裝和運(yùn)行驗證或性能驗證中。評估以下標(biāo)準(zhǔn)來決定對控制系統(tǒng)進(jìn)行哪些項目的驗證對GMP的影響：評估計算機(jī)化系統(tǒng)是否進(jìn)行指定的GMP相關(guān)任務(wù)自動化程序：對自動化程序

16、按以下幾個方面來進(jìn)行評估第一層：過程控制（只能接受指令并按指令進(jìn)行相關(guān)動作）第二層：過程報告（能接受指令并 按指令進(jìn)行相關(guān)動作后報告結(jié)果） 第三層：過程管理（在接受指令后并能自動調(diào)整指令，進(jìn)行報告）第四層：完全自動化管理（自動產(chǎn)生指令并調(diào)整指令，進(jìn)行報告）閱讀系統(tǒng)設(shè)計文件：包括系統(tǒng)說明書等。系統(tǒng)硬件部分：以運(yùn)行程序，記錄等目的。系統(tǒng)軟件部分：對于系統(tǒng)軟件，檢測操作軟件；配置軟件，檢測PLC原代碼，參數(shù)表和邏輯列表；常用軟件，如文字處理，圖像處理，信息統(tǒng)計不需驗證與校正。對于計算機(jī)控制系統(tǒng)的安裝驗證包括以下內(nèi)容：硬件/軟件所有部件安裝確認(rèn)硬件配置確認(rèn)輸入輸出測試系統(tǒng)圖解確認(rèn)軟件版本確認(rèn)系統(tǒng)控制線

17、路確認(rèn)系統(tǒng)控制線路電源和保險確認(rèn)系統(tǒng)運(yùn)行所需環(huán)境確認(rèn)對于計算機(jī)控制系統(tǒng)的運(yùn)行驗證包括以下內(nèi)容：自身診斷測試電源失敗測試警報和互鎖測試操作界面測試系統(tǒng)輸入輸出I/O界面測試系統(tǒng)功能測試數(shù)據(jù)可獲得性測試系統(tǒng)安全測試系統(tǒng)調(diào)整的電子記錄存檔數(shù)據(jù)備份系統(tǒng)測試Microsoft Excel & Access微軟Excel和Access電子文件驗證每一個微軟Excel電子文件，由多份工作表組成，在*內(nèi)，分析人員，校正人員和QA人員使用Excel電子文件，用以計算分析結(jié)果，校正與穩(wěn)定性考察到期日追蹤和文件狀態(tài)記錄。工作表有不同形式，但總體上說，工作表文件由簡單的公式組成，不包含那些復(fù)雜的公式與指導(dǎo)性內(nèi)容。對于

18、Excel電子文件模板采取只讀屬性和保護(hù)性措施，這些文件只保存在*的網(wǎng)絡(luò)服務(wù)器，只限于有權(quán)限的分析人員，工務(wù)人員，倉庫人員和QA人員來使用，其它人無權(quán)使用。此外，允許分析人員使用經(jīng)驗證的Excel電子文件來保存數(shù)據(jù)并進(jìn)行數(shù)據(jù)計算，如藥品含量的計算。Excel電子文件的驗證應(yīng)該包括以下方面：對工作表功能進(jìn)行完整性測試，包括正確的輸入輸出，正確的鏈接，定義的公式等。用一個比較適合的方法對上述驗證進(jìn)行記錄。以一種控制性且連續(xù)的方式來操作和維護(hù)這個電子文件，并且是經(jīng)過相關(guān)教育訓(xùn)練的人員才能使用。驗證Excel電子文件的保存環(huán)境并驗證其它未授權(quán)人員是否可以接觸該電子文件。意外情況下，如電腦病毒等使電子文

19、件數(shù)據(jù)丟失，驗證數(shù)據(jù)恢復(fù)功能。驗證電子文件的備份功能，并確保備份路徑正確。如工作表內(nèi)容變更，如增加新的用戶或新的一列工作表，使用變更管制程序來控制（電子表格模式為多用戶和單一用戶模式）清潔驗證（Cleaning Validation）清潔驗證的目的是表明并記錄清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程對于設(shè)備和設(shè)施的清潔是有效和合適的。檢測設(shè)備表面的的產(chǎn)品殘留，清潔溶劑殘留和微生物量在可接受范圍內(nèi)，建立清潔的限度標(biāo)準(zhǔn)。在清潔過程中，清潔過程是非自動進(jìn)行的，通過使用不同的清潔方法來對與藥品有直接接觸的設(shè)備表面進(jìn)行清潔，清潔驗證過程包括以下方面，但不僅限以下方面：以實際生產(chǎn)操作或最差生產(chǎn)條件將設(shè)備人為污染，并保持適當(dāng)?shù)臅r間

20、設(shè)定清潔期限對設(shè)備進(jìn)行清潔對設(shè)備表面進(jìn)行目視檢查對已清潔的設(shè)備表面進(jìn)行取樣用已經(jīng)經(jīng)過驗證的分析方法對取樣進(jìn)行分析將檢測結(jié)果與接受標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較以清洗設(shè)備表面后收集的水，設(shè)定的可接受準(zhǔn)如下表所示：殘留指標(biāo)接受標(biāo)準(zhǔn)微生物Microbial: 100 cfu/mL電導(dǎo)率 1.3 S/cm at 22 C to 25 CpHBetween 5.0 and 7.0對于TOC和擦拭樣品，需要了解設(shè)備表面積和擦拭表面積，產(chǎn)品批量等參數(shù)，可接受的殘留標(biāo)準(zhǔn)如下，有兩種標(biāo)準(zhǔn)：任何產(chǎn)品不能受到前一品種帶來超過1/1000的最低日劑量的污染污染不能超過1010-6，這是基于一般原則的安全考慮，即以1010-6為基本要求

21、，不允許某產(chǎn)品生產(chǎn)過后所有生產(chǎn)設(shè)備總殘留量超過1010-6在清潔后需要很仔細(xì)的檢查設(shè)備是否已經(jīng)清潔完畢，關(guān)鍵點（特別難清潔的地方）是不是已經(jīng)清潔，對于半自動清潔或完全自動清潔的系統(tǒng)或設(shè)備，在清潔驗證計劃書中需要列出設(shè)備圖和清潔取樣點。在清潔驗證進(jìn)行前，分析方法首先得經(jīng)過驗證，擦拭回收率必須大于70%，要證明一種清潔方法是合適并有效的，至少需要對一種產(chǎn)品進(jìn)行連續(xù)3批的清潔驗證，并且驗證結(jié)果是合格的，才能證明該清潔方法是合適并有效的。如果清潔方法需要變更，需要使用東昕公司的變更管制體系來進(jìn)行變更，如果遇到以下情況，需要考慮重新進(jìn)行驗證：生產(chǎn)設(shè)備變更，產(chǎn)品生產(chǎn)工藝變更，原料API生產(chǎn)廠家變更驗證已到

22、期必須進(jìn)行再驗證 工藝驗證（Process Validation）工藝驗證是CFR21，210和211部分（CGMP）的要求，也是中國GMP的要求，工藝驗證的目的是為了證明用來生產(chǎn)一種產(chǎn)品的特定的工藝過程是安全有效的，且生產(chǎn)的產(chǎn)品滿足預(yù)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與要求。 工藝驗證是將性能驗證（PQ）的概念應(yīng)用到具體產(chǎn)品中去，對于某個產(chǎn)品的某個劑量，需要進(jìn)行連續(xù)三批產(chǎn)品的生產(chǎn)，最終產(chǎn)品必須滿足設(shè)定的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)。工藝驗證包括：關(guān)鍵工藝參數(shù)監(jiān)測，取樣方法確認(rèn)和取樣確認(rèn)。通過工藝驗證來表明該工藝過程是可以重復(fù)并具協(xié)調(diào)性的，可以很協(xié)調(diào)的進(jìn)行連續(xù)生產(chǎn)并滿足預(yù)定產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。工藝驗證的標(biāo)準(zhǔn)是根據(jù)產(chǎn)品的放行標(biāo)準(zhǔn)來制定的，連續(xù)

23、成功的3批工藝驗證批產(chǎn)品將放置在恒溫慍濕機(jī)里根據(jù)已經(jīng)被FDA，SFDA等機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行穩(wěn)定性考察。分析方法驗證（Method Validation）GMP法規(guī)21 CFR 211要求上市許可產(chǎn)品必須經(jīng)過分析方法驗證。分析方法驗證的目的是表明該分析方法對于特定用途是合適的。對于每一個分析方法驗證，需要選擇合適的參數(shù)及接受標(biāo)準(zhǔn)。已經(jīng)列入被公認(rèn)的現(xiàn)行版的參考標(biāo)準(zhǔn)（如藥典）的檢驗方法，如該檢驗方法用來檢驗該參考標(biāo)準(zhǔn)中已收錄的相同產(chǎn)品或項目時，該檢驗方法不需要經(jīng)過驗證就可以使用了。被公認(rèn)的參考標(biāo)準(zhǔn)有美國藥典United States Pharmacopoeia (USP)，美國國家處方集Nati

24、onal Formulary (NF)，中國藥典（Chinese Pharmacopoeia），歐洲藥典，日本藥典，英國藥典也同樣是被認(rèn)為是被公認(rèn)的參考標(biāo)準(zhǔn)。對于ICH的推薦標(biāo)準(zhǔn)ICH recommendation和美國藥典方法驗證概述USP , Validation of Compendial Methods的推薦標(biāo)準(zhǔn)，方法驗證中需要驗證的參數(shù)包括：精密度Precision，準(zhǔn)確度Accuracy，專屬性Specificity，線性Linearity，范圍Range，定量限Limit of Quantitation，檢測限Limit of Detection，耐受性Robustness和中間

25、精密度Ruggedness。*的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程QS00003 Validation of Analytical Methods 分析方法驗證，適用于原物料，中間產(chǎn)品和成品含量驗證，溶出驗證，雜質(zhì)驗證，該標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程已具體規(guī)定檢驗樣品用分析方法需要驗證哪些參數(shù)。預(yù)驗證（Prospective Validation）指一項工藝，一個過程、一個系統(tǒng)、一個設(shè)備、一種物質(zhì)在正式投入使用前按照設(shè)定的驗證方案進(jìn)行的驗證。同步驗證（Concurrent Validation）指在生產(chǎn)中某項工藝進(jìn)行的同時進(jìn)行的驗證，即從工藝實際運(yùn)行過程中獲得的資料來確立文件的依據(jù)，以證明某項工藝達(dá)到預(yù)定要求的活動。回顧性驗證（R

26、etrospective Validation）指以歷史資料的統(tǒng)計分析為基礎(chǔ)的旨在證實正式生產(chǎn)工藝條件適用性的驗證,回顧性驗證應(yīng)有20批或以上資料以供統(tǒng)計分析。 再驗證（Revalidation）系指一項工藝，一個過程、一個系統(tǒng)、一個設(shè)備或一種物質(zhì)經(jīng)過驗證并在使用一個階段以后進(jìn)行的，旨在證實已驗證狀態(tài)沒有發(fā)生飄移而進(jìn)行的驗證。 工藝最差狀況 (Process Worst Case)：為最能導(dǎo)致工藝或產(chǎn)品的失敗之條件，包含工藝與環(huán)境之最高與最低極限條件，以及處于標(biāo)準(zhǔn)操作程序內(nèi)最能引起工藝或產(chǎn)品的失敗之條件。清潔最差狀況 (Cleaning Worst Case)：用于代表一設(shè)備于清潔過后，設(shè)備上

27、各部位中污染度最高者；也用于代表各部位中最高之污染情形。通常以上述最差狀況代表設(shè)備之污染狀況，亦即作最壞打算之意一般場所與制造無直接關(guān)系之辦公室、機(jī)房、維護(hù)設(shè)施及一般活動空間等，其 HVAC 系統(tǒng)之驗證，主要針對該系統(tǒng)對鄰近之制造場所是否會有影響。其驗證文件中應(yīng)包括對鄰近之制造場所之影響之評估。在倉庫方面，所儲存之各種原物料及已包裝好之成品對溫度及濕度之需求，可能不一，應(yīng)適切因應(yīng)之。在此等場所，空氣流動型態(tài)通常不需刻意要求。驗證此等場所之 HVAC 系統(tǒng)時，應(yīng)對實際需求酌訂驗證之內(nèi)容及標(biāo)準(zhǔn)，此場所也可不納入驗證管理。制藥場所藥廠內(nèi)之制藥場所為涉及有效成分及制藥原料、半成品、及成品之處理之場所，

28、處理之事項可包括：、制造；、成品、半成品及原料秤料驗證失敗的標(biāo)準(zhǔn)所有驗證項目必須按照經(jīng)批準(zhǔn)的驗證計劃書來進(jìn)行，如一次驗證測試的結(jié)果不能滿足原定接受標(biāo)準(zhǔn)，驗證人員需要對驗證計劃書和原定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判斷，并決定是否需要重新開始一次驗證或?qū)︱炞C接受標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修改。對驗證失敗的分析需要以書面形式記錄下來。驗證程序驗證程序當(dāng)需要進(jìn)行驗證時，先由驗證小組以CCR的形式提出，經(jīng)相關(guān)部門核準(zhǔn)后，由QA最終核準(zhǔn)后再進(jìn)行相關(guān)的驗證工作。由驗證小組編寫驗證計劃書，經(jīng)相關(guān)單位批準(zhǔn)，經(jīng)QA最終審核。由驗證小組及相關(guān)單位執(zhí)行驗證計劃書，并由復(fù)核人簽名；當(dāng)驗證過程中有偏差產(chǎn)生時，根據(jù)驗證計劃書中的偏差處理程序進(jìn)行處理。當(dāng)完成一個

29、驗證計劃書所規(guī)定的驗證內(nèi)容后，需要完成一個驗證報告，執(zhí)行驗證計劃書產(chǎn)生的所有偏差記錄及其相關(guān)的實驗數(shù)據(jù)均應(yīng)附于總結(jié)報告中。在計劃執(zhí)行完成后，負(fù)責(zé)執(zhí)行驗證的人員須在相關(guān)附件上執(zhí)行者一欄簽名；并需有另一人員復(fù)核相關(guān)附件，在復(fù)核者一欄簽名。該驗證報告書需要將由相關(guān)部門核準(zhǔn)，并經(jīng)QA主管作最后核準(zhǔn)。驗證文件格式要求總則：一般情況下，驗證計劃書每一頁均應(yīng)有頁眉頁腳。頁眉內(nèi)容應(yīng)包括：公司名稱、地址、文件類型、文件名稱、版本號、文件號、生效日、頁碼（_of_）;頁腳內(nèi)容應(yīng)包括：制定者簽名及日期，復(fù)核者簽名及日期。由外部廠家提供的驗證文件除外，對于外部廠家不提供驗證電子文件而只提供驗證書面方件，可以直接采用外

30、部廠家提供的書面格式文件。在執(zhí)行驗證時，對于外部廠家提供的驗證書面文件，數(shù)據(jù)、文字及其它內(nèi)容可以直接填寫在驗證文件中的對應(yīng)位置處。驗證計劃書封面應(yīng)有批準(zhǔn)及日期欄，包括部門名稱，簽名者的簽名與簽名日期。驗證文件內(nèi)容一般應(yīng)包括以下部分，每個部分應(yīng)按照以下的順序來書寫目錄：驗證文件中的所有內(nèi)容目錄目的：描述本次驗證的目的適用范圍: 對驗證所涉及機(jī)儀器或系統(tǒng)的具體位置及其它情況加以說明。描述：對所驗證的機(jī)儀器、工藝、方法或系統(tǒng)的功能加以說明參考: 驗證中所引用的標(biāo)準(zhǔn),或參考資料加以說明職責(zé): 對涉及驗證的相關(guān)部門及人員的職責(zé)加以說明.定義: 對驗證中涉及的常用術(shù)語加以說明驗證程序：描述驗證的步驟、過程

31、或程序,對驗證涉及的標(biāo)準(zhǔn)加以規(guī)定.合格標(biāo)準(zhǔn)：描述驗證合格必須符合的條件。驗證總結(jié)偏差與改正：應(yīng)包括執(zhí)行驗證計劃書過程中所發(fā)生的偏差處理方式。具體處理方式請詳見第9部分Part 9：偏差與改正。變更與再驗證：包括驗證計劃書的變更程序與再驗證的規(guī)定。具體處理方式請詳見第10部分Part 10：變更與再驗證。附錄附件驗證報告書格式要求總則一般情況下，驗證報告書每一頁均應(yīng)有頁眉頁腳。頁眉內(nèi)容應(yīng)包括：公司名稱、地址、文件類型、文件名稱、版本號、文件號、生效日、頁碼（_of_）;頁腳內(nèi)容應(yīng)包括：制定者簽名及日期，復(fù)核者簽名及日期。其中，文件類型，在對應(yīng)的驗證計劃書的文件類型后加“報告”，文件名稱在對應(yīng)驗證

32、計劃書的文件名稱后加“報告”。驗證報告書封面應(yīng)有批準(zhǔn)及日期欄，包括部門名稱，簽名者的簽名與簽名日期。驗證完成后，驗證報告書編號是驗證計劃書編號后加1，2，3等，加1，表示第一次驗證，加2 ，表示同一本驗證計劃書進(jìn)行第二次驗證，以此類推，驗證報告書版本號同驗證計劃書版本號。驗證報告文件內(nèi)容一般應(yīng)包括以下部分，每個部分應(yīng)按照以下的順序來書寫目錄：驗證報告文件中的所有內(nèi)容目錄目的：描述本次驗證的目的驗證程序描述：簡單描述驗證的步驟、過程或程序。驗證結(jié)果偏差處理與變更驗證總結(jié)附件偏差與改正驗證偏差總則在執(zhí)行驗證過程中產(chǎn)生的與驗證計劃書有細(xì)小偏差的狀況將以計劃偏差報告(PER) (PER格式如Attac

33、hment 1，PER表格在不同驗證計劃書可能會有微小格式與內(nèi)容差異，如核準(zhǔn)部門不同)的形式記錄下來，該種細(xì)小偏對整個設(shè)備或系統(tǒng)沒有實質(zhì)性影響。所有與計劃書不符的狀況,可能導(dǎo)致驗證失敗或者需要修改驗證計劃書,將以計劃異常報告(PIR)( PIR格式如Attachment 2，PIR表格在不同驗證計劃書可能會有微小格式與內(nèi)容差異，如核準(zhǔn)部門不同)的形式記錄下來。如驗證計劃書中沒有任何關(guān)于偏差的報告，可以采用* SIR異常反應(yīng)報告中的格式來記錄并經(jīng)相關(guān)部門核準(zhǔn)后對偏差進(jìn)行處理。偏差報告書的批準(zhǔn)每個計劃偏差報告(PER)將由驗證計劃書核準(zhǔn)部門重新核準(zhǔn)，并經(jīng)QA主管作最終核準(zhǔn)，在PER核準(zhǔn)其間,該驗證

34、計劃可以繼續(xù)被執(zhí)行。每個計劃異常報告(PIR)將由驗證計劃書核準(zhǔn)部門重新核準(zhǔn)，并由QA主管最終審核后才能繼續(xù)執(zhí)行該P(yáng)IR報告書所反應(yīng)的內(nèi)容。 調(diào)整說明及改正措施驗證過程需符合計劃書中的預(yù)定的標(biāo)準(zhǔn)，如果驗證過程中有不符合預(yù)定的標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)生時，可能需要更多的研究或試驗。需要合適的部門來分析試驗數(shù)據(jù)，然后判定是否需要更多的試驗或者是重新進(jìn)行試驗。變更與再驗證驗證計劃書的變更需要按照*的變更管制程序來進(jìn)行。在驗證過程中，如果需要更新驗證計劃書，原驗證計劃書中已執(zhí)行完的驗證內(nèi)容如果與新一版驗證計劃書中的相應(yīng)內(nèi)容沒有改變且與其它內(nèi)容沒有沖突，則新驗證計劃書中相應(yīng)部分的內(nèi)容驗證可以采用原驗證計劃書中已經(jīng)完成得到

35、的驗證結(jié)果。驗證指導(dǎo)原則制藥設(shè)備定義：供制造劑型、處理半成品及有效成分之機(jī)械與儀器，必需具備下列特質(zhì)：適于制造目的產(chǎn)品；能被清潔、消毒、或滅菌，以免污染；處于能被控制及校正之狀態(tài)，并能隨時展現(xiàn)其應(yīng)有性能。制藥設(shè)備中對于藥品品質(zhì)有顯著影響者，在納入生產(chǎn)線之前應(yīng)予以驗證，以確定其性能是否適當(dāng)。本SOP討論的內(nèi)容為*公司內(nèi)部參考。設(shè)備儀器（包括分析儀器）驗證方法設(shè)備驗證必須涉及若干步驟，而每一個步驟中之細(xì)節(jié)視設(shè)備本身之復(fù)雜性與其對產(chǎn)品可能之影響程度而異。完成執(zhí)行一步驟后，通常需要制作相關(guān)之書面文件，以便證實各步驟已適當(dāng)?shù)耐瓿伞？蓞⒁?.2，5.3，5.4節(jié)內(nèi)容。充分了解設(shè)備或系統(tǒng)之基本性能或其規(guī)格為

36、恰當(dāng)?shù)脑O(shè)計驗證計劃書，必須充分了解設(shè)備之基本性能和規(guī)格。建立設(shè)備的規(guī)格資料，比較設(shè)備系統(tǒng)之各組合及安裝情況是否符合設(shè)備之使用目的。必要時以圖標(biāo)方式表現(xiàn)設(shè)備之組合情況；各設(shè)備上之各控制器及配合之共享設(shè)施也在評估之列。建立驗證計劃書驗證計劃書，應(yīng)于開始驗證前已制訂完畢，并經(jīng)復(fù)核及核準(zhǔn)。有些驗證內(nèi)容有時需在設(shè)備制造處執(zhí)行，這種情況也應(yīng)符合本公司驗證相關(guān)規(guī)定，但需要有驗證計劃書、驗證程序、合格標(biāo)準(zhǔn)及記錄等文件證明；這類文件也應(yīng)該由本公司文件核定系統(tǒng)處理。執(zhí)行驗證按照驗證計劃書內(nèi)容逐一進(jìn)行驗證，驗證過程中如發(fā)生異常，依據(jù)驗證計劃書中的偏差處理程序操作。驗證結(jié)果之報告完成驗證后應(yīng)完成驗證報告，驗證報告中應(yīng)

37、列出所有的資料、各偏差事項、合格范圍及判定設(shè)備驗證是否合格。需要長期維護(hù)的設(shè)備性能維護(hù)措施當(dāng)完成一次設(shè)備性能驗證后，在下一次驗證前，應(yīng)該建立適當(dāng)措施來對設(shè)備進(jìn)行維護(hù)，使之能持續(xù)穩(wěn)定的設(shè)備驗證時的良好性能。相關(guān)的維護(hù)措施可有：維護(hù)與校正措施；設(shè)備使用清潔保養(yǎng)SOP，目的在于使操作人員能適當(dāng)?shù)牟僮鞑⑶鍧嵲O(shè)備；最終驗證檔案驗證期間所得之全部資料應(yīng)依文件形式匯總歸檔保存自動化機(jī)械設(shè)備之驗證自動化機(jī)械或設(shè)備之驗證應(yīng)依本主計劃書各部分之相關(guān)規(guī)定處理。將設(shè)備各部分分別驗證，再與自動控制機(jī)制部分之驗證結(jié)合，即可構(gòu)成相關(guān)驗證。不同種類及復(fù)雜性不一之自動化機(jī)械可能不需執(zhí)行全部之計算機(jī)系統(tǒng)驗證項目，但應(yīng)將執(zhí)行之項目

38、及內(nèi)容以逐次方式或某一設(shè)定好之完整驗證進(jìn)行。空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)總則空氣處理系統(tǒng)之功能包括流通空氣、加熱、及調(diào)節(jié)空氣品質(zhì)等，常以 HVAC 系統(tǒng) (heating, ventilation and air conditioning system) 稱之。制藥場所之溫濕度及空氣品質(zhì)會影響到在該場所處理之藥品原料或制劑之品質(zhì)。驗證項目可包括溫度及濕度控制、壓差、換氣次數(shù)（風(fēng)速及風(fēng)量）、塵埃粒子、微生物、過濾器過濾效率、空氣流動型態(tài)等。制藥場所驗證之一般規(guī)定一般制藥場所之HVAC系統(tǒng)驗證是以文件來證明下列各項能符合該系統(tǒng)之設(shè)計目標(biāo)。IQ/OQ （設(shè)備之描述及操作）文件應(yīng)列載有系統(tǒng)內(nèi)各組件之確認(rèn)及證明事宜。P

39、Q 文件中應(yīng)列有溫度及濕度控制、壓差、換氣次數(shù)（風(fēng)速及風(fēng)量）、塵埃粒子、微生物、濾器過濾效率、空氣流動型態(tài)及其它必要之事項。溫度及相對濕度控制驗證內(nèi)容包括制造場所于操作中或非操作時，HVAC 系統(tǒng)能表現(xiàn)其原設(shè)計之性能。空氣流動型態(tài)有成品或半成品直接曝露于大氣之場所，空氣流動型態(tài)至為重要。適當(dāng)之流動型態(tài)可以減少產(chǎn)品受環(huán)境污染或交互污染之程度。空氣流動型態(tài)之測試可利用：(1)目視法，于門及其它開口附近觀察煙霧之流動方向；(2)氣流測定設(shè)備； (3)壓差計 (供驗證及長期監(jiān)控用) ；室壓差之要求：不同級區(qū)靜壓差1Pa；潔凈室與非潔凈室12.5Pa；(4)上列各項之混合使用。換氣次數(shù)換氣量不足時會直接

40、影響制造區(qū)內(nèi)之空氣之潔凈程度。因此，關(guān)鍵性之制藥場所之換氣量應(yīng)予以評估。換氣量之評估須根據(jù)各房間出風(fēng)口風(fēng)速或風(fēng)量與房間容積換算測定之。各制藥場所換氣數(shù)合格標(biāo)準(zhǔn)不同潔凈區(qū)域的合格標(biāo)準(zhǔn)如下：100,000 級潔凈區(qū) 2040次/hr10,000 級潔凈區(qū) 6080次/hr1000100級潔凈區(qū) 120240次/hr驗證文件中對測試點位置應(yīng)有描述或說明或及預(yù)期結(jié)果。塵埃粒子制藥場所應(yīng)充分清潔 (不是消毒)。制藥場所于經(jīng)過清潔后，于測試前應(yīng)禁止人員進(jìn)入。只有必要之測試人員得準(zhǔn)進(jìn)入試驗，以免破壞環(huán)境。執(zhí)行方法：測試時依靜態(tài)（非操作中）測試，測試開始前使空調(diào)系統(tǒng)運(yùn)轉(zhuǎn)30分鐘以上。以校正過的塵埃粒子計數(shù)器測

41、試，測試距離以作業(yè)面或離地面1米高度實施，面積小于100m2的房間，每個房間至少測試2點，每個點必須測試3個數(shù)值。潔凈區(qū)塵埃粒子數(shù)測試采樣點：采樣點選定，應(yīng)包括較易受污染處及近回風(fēng)處。塵埃粒子標(biāo)準(zhǔn)符合相關(guān)國家與機(jī)構(gòu)規(guī)定。微生物目的：為驗證操作室內(nèi)之設(shè)備表面及空氣中所含微生物數(shù)是否低于標(biāo)準(zhǔn)值。測定浮游菌或落下菌（依相關(guān)法規(guī)而定）。標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合國家規(guī)定。HEPA 過濾效率試驗（物理完整性試驗）目 的: 為驗證高效率過濾器是否有破損和其四周固定框架是否有泄漏。范 圍: 針對潔凈區(qū)的HEPA做測試。執(zhí)行方法: 依所用之測試儀SOP操作合格標(biāo)準(zhǔn): 檢測到0.3m粒徑不得超過上游濃度0.03%;其過濾效率須

42、99.97%。 其它需要進(jìn)行驗證之項目參照相關(guān)國家規(guī)定執(zhí)行。 純化水處理系統(tǒng)本節(jié)所稱純化水處理系統(tǒng)，系指藥廠內(nèi)為制造各種高純度純化水 (含純凈水及注射用水) 供制藥作業(yè)使用之設(shè)備。一般用水及實驗室用水之制造不在本規(guī)定范圍之內(nèi)。純化水處理系統(tǒng)應(yīng)能持續(xù)穩(wěn)定地供應(yīng)既訂等級之純化水。純化水處理系統(tǒng)之操作，應(yīng)訂有標(biāo)準(zhǔn)作業(yè)程序以供遵循。每次操作應(yīng)有書面記錄記載系統(tǒng)之運(yùn)轉(zhuǎn)情況，各異常狀況應(yīng)逐一記錄，并報請權(quán)責(zé)單位人員處理，處理情形亦應(yīng)詳細(xì)記錄。藥廠應(yīng)定期檢測純化水水質(zhì)并確認(rèn)所制得之純化水是否合于既訂規(guī)格，以供特定目的之用。為檢測純化水處理系統(tǒng)，應(yīng)依GMP規(guī)范訂有檢測之標(biāo)準(zhǔn)作業(yè)程序，據(jù)而執(zhí)行。每次檢測后應(yīng)將結(jié)

43、果予以書面記錄。純化水處理系統(tǒng)應(yīng)以驗證作業(yè)驗證其適當(dāng)性。執(zhí)行驗證作業(yè)前應(yīng)擬具驗證計劃書，內(nèi)容應(yīng)包括取樣點、檢測方法、合格標(biāo)準(zhǔn)范圍等，經(jīng)權(quán)責(zé)單位人員之核定后實施。驗證時應(yīng)依核定之驗證標(biāo)準(zhǔn)作業(yè)計劃，擬定驗證標(biāo)準(zhǔn)作業(yè)程序，再據(jù)而進(jìn)行之；該標(biāo)準(zhǔn)作業(yè)程序上，應(yīng)載有負(fù)責(zé)執(zhí)行之單位及人員、驗證作業(yè)之核定、是否合格之判定標(biāo)準(zhǔn)及再驗證日期。驗證純化水處理系統(tǒng)所需之書面資料，包括系統(tǒng)概要及系統(tǒng)流程圖。流程圖之涵蓋范圍，應(yīng)包括由采水點至使用點間之所有相關(guān)設(shè)備，并包括取樣點。藥廠應(yīng)隨時保持上列資料與實物之一致性，以確保其正確性與所有變更設(shè)計的合理性。進(jìn)行純化水驗證作業(yè)前，應(yīng)先依流程圖檢查所有系統(tǒng)和管路之正確性，然后再

44、開始驗證，并依據(jù)既訂之操作條件、清潔消毒作業(yè)程序與頻率進(jìn)行。藥廠得以其它適當(dāng)方法進(jìn)行驗證，但是除了所采用之方法須具備科學(xué)基礎(chǔ)外，應(yīng)符合下列各點：備有充足之資料，以支持驗證標(biāo)準(zhǔn)作業(yè)程序之適當(dāng)性。備有適當(dāng)之資料資料，以證明該驗證標(biāo)準(zhǔn)作業(yè)程序具有效性，并能持續(xù)制出符合既訂標(biāo)準(zhǔn)的純化水。備有適當(dāng)之資料以證明周期性的原水水質(zhì)差異，不會影響供水系統(tǒng)之作業(yè)及所制出之水質(zhì)。驗證作業(yè)時所涉及之微生物試驗、各種水質(zhì)檢驗之操作及各相關(guān)規(guī)格，悉依各該事項之國家檢驗標(biāo)準(zhǔn)、設(shè)備有關(guān)之驗證規(guī)定處理。完成驗證后，應(yīng)將所得資料匯總并作總結(jié)報告。清潔驗證前言在藥廠之工藝運(yùn)作中，當(dāng)使用一設(shè)備于處理某一批藥品后，為 了避免殘留之該批

45、藥品顯著的污染下批藥品，該設(shè)備應(yīng)使用適當(dāng)之清潔方法來達(dá)到這個目的。由于清潔方法適當(dāng)與否，關(guān)系設(shè)備清潔之目的能否達(dá)到，是以應(yīng)予驗證。設(shè)備之清潔方法與設(shè)備本身之設(shè)計、結(jié)構(gòu)等本質(zhì)有關(guān)，也和殘留物之理化性質(zhì)、殘留之既往史、清潔用溶媒及所用之清潔劑之性質(zhì)、殘留物之藥理活性及藥效劑量、以及下一批藥之批量和劑量有關(guān)，故驗證一清潔方法時，應(yīng)考量各方面背景，適當(dāng)設(shè)計采樣法、檢質(zhì)保存方法、分析方法、及數(shù)據(jù)處理等，以便能合理的判斷清潔方法之適當(dāng)性。本計劃書擬訂之目標(biāo)及適用范圍本計劃書適用于本公司生產(chǎn)各項藥品時之設(shè)備清潔有關(guān)事宜。擬訂之目標(biāo)為依據(jù)本計劃書所訂定之書面驗證程序供驗證清潔方法時，能充分表現(xiàn)設(shè)備于經(jīng)過驗證過

46、之清潔方法處理后，上一批藥之殘留程度不會超過既訂之限度。為了達(dá)到上述目標(biāo),計劃書中對于得自清潔方法驗證之檢品中之目標(biāo)化合物之定量分析線性、檢測限度、及該當(dāng)目標(biāo)化合物在各種不同狀況下之回收率等均須納入驗證作業(yè)之設(shè)計及執(zhí)行。設(shè)備之清潔方法一種設(shè)備之清潔方法通常以一種為原則，特殊狀況如軟膏劑有關(guān)之設(shè)備得因應(yīng)油質(zhì)及親水性基劑或可有兩種清潔方法。清潔方法包括各種手工處理之過程，均應(yīng)先編有標(biāo)準(zhǔn)作業(yè)程序，清潔設(shè)備時應(yīng)切實遵守標(biāo)準(zhǔn)作業(yè)程序之方法。書面之清潔標(biāo)準(zhǔn)作業(yè)程序應(yīng)與實際操作方法相同。每一設(shè)備處應(yīng)有其清潔記錄（SOI）以便隨時查核。清潔方法之驗證策略及原則同一設(shè)備只限于生產(chǎn)相同有效成分藥品時：以目視法檢視

47、清潔程度即可，但當(dāng)生產(chǎn)同一種產(chǎn)品10批后，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行完整清潔，清潔后殘留量不高于合格限度。同一設(shè)備不限于生產(chǎn)相同有效成分藥品時：在所有利用某一設(shè)備之各種有效成分中，每種藥品于清潔過后之殘留量不高于合格限度。清潔方法驗證之合格標(biāo)準(zhǔn)：任何產(chǎn)品不能受到前一品種帶來超過1/1000的最低日劑量的污染。污染不能超過1010-6，這是基于一般原則的安全考慮，即以1010-6為基本要求，不允許某產(chǎn)品生產(chǎn)過后所有生產(chǎn)設(shè)備總殘留量超過1010-6。方法之設(shè)計與驗證：用于清潔方法驗證藥品之分析方法，與所須之檢測限度及藥品之性質(zhì)息息相關(guān)。對紫外線或可見光線有良好吸收藥品，可用 UV/VIS 法或 HPLC 法行之，惟

48、專一性為必要之考量。當(dāng)分析之檢品中只有藥品吸光時，以采用 UV/VIS 法為首選，否則宜采 HPLC 法。揮發(fā)性之藥品可利用氣相層析法 (GC) 分析。對一無機(jī)陽離子之分析，當(dāng)檢品中只有藥品含有該離子時，可用原子分光光度法 (AA) 分析之，兼具專一性及敏感度。當(dāng)無適當(dāng)方法可循時，可采用非專一性之總有機(jī)碳法 (TOC) 將目的藥品中之碳轉(zhuǎn)化成二氧化碳，而以碳含量之 ppm 值表示。此碳之 ppm 值經(jīng)分子量轉(zhuǎn)換后，可得藥品之 ppm 值。無論采用何種分析方法，專一性及分析之敏感度為采用之主要考量依據(jù)。樣品采集：檢品之采集方法主要有兩種。當(dāng)清潔之部位之表面可及時，可用預(yù)先濕潤之棉簽 (swab)

49、 擦拭表面來取得檢品。當(dāng)表面不可及時，可采用最后一次之沖洗液適量為檢品；沖洗之方法可為 CIP 法或其它適當(dāng)之操作方式。使用swab時，應(yīng)先用適當(dāng)之溶劑濕潤之，溶劑應(yīng)對所清潔藥品具高溶解度者。擦拭時應(yīng)施加適當(dāng)之壓力，擦拭之面積可為 25cm2 或其它適當(dāng)大小。擦拭取樣之動作必須標(biāo)準(zhǔn)化而且恒定。擦拭后，應(yīng)將 swab 立即封入一清潔之密閉小瓶或適當(dāng)之塑料袋中，以免其上之溶劑蒸發(fā)。檢品分析：檢品的分析包括下列項目：分析方法的選擇分析方法本身的驗證測定一定量目標(biāo)藥品自紗布或棉簽、沖洗液及設(shè)備表面各種材料的回收率實際分析檢品所選擇之分析方法之性能應(yīng)與成品含量測定中的要求相當(dāng)。藥品之分析方法一旦確立并經(jīng)

50、驗證過后，應(yīng)即進(jìn)行藥品自swab、沖洗液或設(shè)備表面處之回收率研究。對于 swab 而言，可將溶于溶劑中之藥品定量的注加于 swab 上，所用的溶劑一般為用來濕潤 swab 并對藥品具高溶解度者。將這種注加有藥品之swab置于預(yù)置有萃取用溶劑之小瓶中將藥品萃取出來，分析萃取液，再與注加之藥品量比對，計算自 swab 萃取之回收率。對于自沖洗液之回收率，可將溶于溶劑中之藥品定量的施于一淺盤或一薄板表面，此等表面之材質(zhì)應(yīng)與擬被清潔之設(shè)備表面之材質(zhì)相同。待溶劑蒸發(fā)干后，以一定量之沖洗液沖洗表面，然后將分析結(jié)果與施加于表面之藥品之量比對，計算回收率。對于不能沖洗之設(shè)備表面，可于該表面處施加定量的藥品，再

51、用預(yù)先濕潤之 swab 依前述之表面擦拭法進(jìn)行。當(dāng)分析方法為 TOC 法時，所用之 swab 之材質(zhì)應(yīng)以不易釋出含碳原子團(tuán)之材料所制者為宜。執(zhí)行回收率試驗后，將所得 之mg/swab、mg/mL 沖洗液等資料除以自 swab 待萃取出來之百分率，即得實際回收率值。當(dāng)回收率高于 80% 時，表示回收良好；回收率需高于 70%。低于70%需要重新進(jìn)行擦拭回收，并將兩次擦拭回收樣品收集在一起作為擦拭樣品總樣，或可選擇進(jìn)行其它擦拭試驗的研究并確定其它的擦拭方法。資料分析及判斷：完成藥品在 swab 及沖洗液檢品中之含量測定后：對于從設(shè)備上直接擦拭，算出每 mL 檢品溶液中之藥品濃度，再將后者乘以檢品體

52、積數(shù)，則得檢品溶液中藥品之總量。將此總量除以自 swab 擦拭之回收率，即得取樣設(shè)備表面所含之藥品含量。對于從設(shè)備上以沖洗液進(jìn)行分析，算出每 mL 檢品溶液中之藥品濃度，再將后者乘以檢品體積數(shù)，則得檢品溶液中藥品之總量。將此總量除以自 swab 萃取出之回收率，再除以表面取樣之回收率，即得取樣設(shè)備表面所含之藥品含量。分析人員應(yīng)另自工程部門或制造部門獲得擬被清潔之設(shè)備之表面積，從而計算設(shè)備表面殘留之藥品量。分析方法驗證計劃任何產(chǎn)品生產(chǎn)上市前，主管機(jī)關(guān)也同時批準(zhǔn)了其檢驗方法，所以方法驗證是完全依國家標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行的，任何企業(yè)不可隨便更改檢驗方法。可以這樣認(rèn)為，通過對方法進(jìn)行驗證，是對接收新產(chǎn)品、培訓(xùn)新員

53、工或更換分析人員崗位的一種培訓(xùn)方式，也是對分析人員的操作技能進(jìn)行再確認(rèn)。根據(jù)GMP管理原則，培訓(xùn)工作應(yīng)貫穿在所有生產(chǎn)活動的始終，尤其在新的操作規(guī)程或分析方法前必須要進(jìn)行培訓(xùn)，以不斷提高員工的生產(chǎn)技能。驗證的內(nèi)容可以有回收率、線性試驗、精密度、專屬性，耐受性，檢測限，定量限等。前言：為使本分析方法能夠得到穩(wěn)定且準(zhǔn)確的分析結(jié)果，因此建立本驗證方案，作為產(chǎn)品分析方法驗證的依據(jù)。目的：通過對產(chǎn)品分析方法的驗證，評估其效果，確認(rèn)該分析方法能適合本品之檢驗，并證明按此分析方法在正常的操作下能得到穩(wěn)定且準(zhǔn)確的分析結(jié)果。范圍：a.計劃書內(nèi)容包括驗證各操作之標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程；b.驗證依據(jù)產(chǎn)品檢驗方法之規(guī)定，擬于關(guān)鍵

54、性檢查項目進(jìn)行研究。工藝驗證計劃前言工藝驗證依據(jù)相關(guān)法規(guī)之精神來實施，對各種現(xiàn)有及計劃中產(chǎn)品之工藝擬訂驗證計劃，使各工藝能導(dǎo)致產(chǎn)品品質(zhì)之持續(xù)穩(wěn)定，符合既定品質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)，并持續(xù)地保持品質(zhì)之均一性，并避免產(chǎn)生化學(xué)性、環(huán)境及微生物污染。策略本公司實施工藝驗證之策略為：任用受有適當(dāng)訓(xùn)練之適任人員執(zhí)行驗證；制作書面驗證計劃書，內(nèi)容包括驗證目標(biāo)、驗證范圍、驗證方法、應(yīng)使用之試驗及含量測定、資料分析方法、合格標(biāo)準(zhǔn)、應(yīng)記錄之事項及資料等。計劃書經(jīng)復(fù)核及核定后據(jù)而實施。復(fù)方產(chǎn)品可選擇具有代表性意義之成份進(jìn)行驗證。 各項資料及驗證研究結(jié)果之合格標(biāo)準(zhǔn)及其范圍、應(yīng)符合本公司及主管機(jī)關(guān)所訂之標(biāo)準(zhǔn)。關(guān)鍵性參數(shù)應(yīng)予以監(jiān)控并建立

55、監(jiān)控之記錄及文書資料回顧性工藝驗證至少用驗證前連續(xù)二十批以上無工藝失敗之批次記錄就其中之關(guān)鍵性參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計檢討。預(yù)驗證、同步驗證及再驗證以至少連續(xù)三批制造為原則。工藝驗證以只針對關(guān)鍵性工藝為準(zhǔn)。工藝中之操作條件有為關(guān)鍵性者，但亦有為非關(guān)鍵性者。關(guān)鍵性工藝操作條件應(yīng)依驗證研究所得或以往生產(chǎn)或研究記錄來制定操作條件。本公司執(zhí)行工藝驗證之種類預(yù)驗證本類驗證主要依據(jù)相關(guān)法規(guī)規(guī)定的內(nèi)容執(zhí)行，如小試、中試等條件的摸索和研究，包括安定性試驗等，國家對此有嚴(yán)格的規(guī)定和格式（詳見藥品注冊管理辦法）。當(dāng)然此等試制品不作市售用，僅供測試研究之用。同步驗證（我公司目前稱為“工藝驗證”）本類驗證需依據(jù)已經(jīng)核定過之驗證計

56、劃書執(zhí)行，指在生產(chǎn)中某項工藝進(jìn)行的同時進(jìn)行的驗證，即從工藝實際運(yùn)行過程中獲得的資料來確立文件的依據(jù)，以證明某項工藝達(dá)到預(yù)定要求的活動。由于執(zhí)行本驗證時所用之測試內(nèi)容比一般放行用質(zhì)控試驗來得嚴(yán)苛，故不必等待各驗證均通過驗證，可逐批放行。驗證之時機(jī)開發(fā)新產(chǎn)品及新工藝方法（進(jìn)行預(yù)驗證）對于開發(fā)新的產(chǎn)品及工藝方法時均一律執(zhí)行預(yù)驗證。既有之產(chǎn)品當(dāng)有主要變更而可能導(dǎo)致產(chǎn)品品質(zhì)有顯著改變時，應(yīng)于變更后之產(chǎn)品上市前執(zhí)行預(yù)驗證。 （以上2點除了依公司規(guī)定執(zhí)行而且還按照國家規(guī)定的要求格式準(zhǔn)備驗證之相關(guān)資料等，并要向主管機(jī)關(guān)報批）國家批準(zhǔn)生產(chǎn)的產(chǎn)品（進(jìn)行工藝驗證）新上市前三批；批量改變；既有之產(chǎn)品當(dāng)有變更而符合進(jìn)行

57、工藝驗證的(可參考本計劃書中再驗證之規(guī)定)；驗證計劃書（一）定義工藝驗證計劃書為一種書面文件，內(nèi)容包括如何執(zhí)行驗證、測試產(chǎn)品性能特性、涉及之制藥設(shè)備、擬收集之資料類別及含量測定方法、資料之合格標(biāo)準(zhǔn)；合格標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合本公司廠規(guī)及政府主管機(jī)關(guān)之規(guī)定。所測試之參數(shù)應(yīng)為工藝之關(guān)鍵性參數(shù)。.（二）驗證計劃書之制作各工藝驗證計劃書均需基于預(yù)先設(shè)定之標(biāo)準(zhǔn)，內(nèi)容包括下列：前言及目的；工藝之描述（概要）；測試之范圍；擬制造之批次數(shù)，需為達(dá)實際生產(chǎn)規(guī)模者；測試之對象為關(guān)鍵性參數(shù)工藝及政府主管機(jī)關(guān)之規(guī)定事項；每一個測試項目均應(yīng)說明其目的；每一個測試項目均應(yīng)包括合格標(biāo)準(zhǔn)；每一個測試項目均應(yīng)包括測試方法及有關(guān)之統(tǒng)計分析方

58、法；每一個測試項目均應(yīng)明示樣本 (specimen) 及檢品 (sample) 數(shù)，及取樣來源，必要時可圖標(biāo)之；記錄及評估結(jié)果用之方法 (包括統(tǒng)計學(xué)方法) 應(yīng)詳細(xì)明示；驗證時涉及之設(shè)備及設(shè)施應(yīng)予以詳細(xì)列出；其它支持性背景資料。（三）計劃書依本公司驗證文件核定辦法核定之計劃之執(zhí)行在執(zhí)行驗證作業(yè)之前，相關(guān)之制藥設(shè)備應(yīng)完成安裝、操作及性能驗證：依計劃書規(guī)定之順序執(zhí)行驗證，執(zhí)行內(nèi)容不得有偏差；參加驗證之各人員應(yīng)逐次于每完成一驗證事項后，即簽名并押日期；當(dāng)因計劃書有偏差而需作矯正措施時，應(yīng)將所作之追加試驗加以完成。如偏差事項系來自工藝，則應(yīng)施予矯正措施，然后再重頭開始驗證。驗證報告完成一驗證作業(yè)后，應(yīng)寫

59、驗證總結(jié)報告書，其中包括： 各種測試結(jié)果及所發(fā)現(xiàn)之各種事項 (全部驗證批次，含失敗批)；各種偏差事項 (全部驗證批次，含失敗批)；應(yīng)將所執(zhí)行之驗證計劃書、測試結(jié)果摘要及其它支持用文件，附于報告中；倉庫溫濕度分布驗證倉庫存放物料或產(chǎn)品對溫濕度有具體要求時，倉庫需要進(jìn)行溫濕度分布驗證。對于倉庫建筑結(jié)構(gòu)改變，影響倉庫內(nèi)溫濕度變化時，需要對倉庫重新進(jìn)行溫濕度分布驗證。新建倉庫在在使用前應(yīng)先做溫濕度分布驗證，確認(rèn)能達(dá)到預(yù)定的要求。在驗證完成投入使用后，仍應(yīng)確保室內(nèi)的溫濕度能滿足要求。計算機(jī)控制系統(tǒng)及軟件驗證參見本SOP 5.5與5.6部份。tc l2 G.Control System Validation (CSV)設(shè)施與設(shè)備的再驗證再驗證一般程序：當(dāng)需要進(jìn)行再驗證時，先由驗證小組以CCR的形式提出,經(jīng)相關(guān)部門核準(zhǔn),由QA最終核準(zhǔn)后