1、第十四章新藥的藥物動力學研究第一節 生物利用度（bioavailability, BA）一、概念指制劑中藥物被吸收進入體循環的速度和程度。包括生物利用程度（extent of bioavailability，EBA）與生物利用速度（rate of bioavailability，RBA）。評價生物利用度的主要藥動學參數是Cmax、tmax、AUC，通常AUC反映藥物的吸收程度，Cmax和tmax反映藥物的吸收速度。 絕對生物利用度 相對生物利用度絕對生物利用度是藥物進入體循環的量與給藥劑量的比值，是以靜脈注射制劑為參比標準，通常用于原料藥及新劑型的研究。相對生物利用度是以其他非靜脈途徑給藥的制

2、劑為參比制劑獲得的藥物吸收進入體循環的相對量，是劑型之間或劑型不同制劑之間的比較研究，一般是以吸收最好的劑型或制劑為參比標準。1968年澳大利亞生產的苯妥英鈉膠囊，病人服用療效一直很好。后來，有人將處方中的輔料硫酸鈣改為乳糖，其它未變，結果臨床應用時連續發生中毒事件。經研究發現，將處方中的硫酸鈣改為乳糖以后，其體外釋放和體內吸收都大大提高，使血藥濃度超過了最低中毒濃度，因此發生中毒事件。二、研究意義指導藥物制劑的研制和生產指導臨床合理用藥尋找藥物無效或中毒的原因提供評價藥物處方設計合理性的依據研究意義：三、生物利用度的研究方法生物利用度的研究可根據藥物本身的藥動學特性和研究目的以及測定藥物的分

3、析方法，選擇準確性、靈敏度和精密度高的方法。常用的方法有：血藥濃度法、尿藥濃度法、藥理效應法等。生物利用度的研究可采用直接或間接的方法測定原形藥物、測定代謝產物或測定原形藥物和代謝產物的總量。血藥濃度法是生物利用度研究的最常用方法，準確、靈敏、重現性好。主要通過測定人體內全血、血漿或血清等體液的藥物濃度，來進行制劑的生物利用度研究。受試者分別給予受試制劑和參比制劑后，測定血中藥物濃度，計算AUC、Cmax、tmax及其它參數，估算生物利用度。尿藥濃度法當體內的藥物或其代謝物的全部或大部分（70%以上）經尿排泄，且排泄量與藥物吸收量的比值恒定時，則藥物的吸收程度可以用尿中排泄量進行計算。對于尿中

4、藥物或其代謝物的濃度測定，具有取樣無傷害，樣品量大，藥物濃度較高及無蛋白質影響等優點。采用尿藥濃度法測定生物利用度時，要求收集尿液的時間要足夠長，至少要收集該藥物的7倍t1/2內的尿樣，而且結果的影響因素多，在新藥的生物等效性評價中很少應用，只有當血藥濃度法應用受限時才考慮使用。藥理效應法在利用上述兩種方法有困難時，而藥物的藥理效應與體內藥物存留量有定量關系，且藥物的效應能夠比較容易地定量測定時，可以選用藥理效應法來進行生物利用度的研究。藥理效應法實施中，藥物的藥理效應強度可分成等級數值，并有儀器可以直接來測量，如直接測量瞳孔大小、測眼內壓、血壓、體溫等。藥理效應的測定時間通常應大于藥物t1/

5、2的3倍。藥理效應法的一般步驟測定劑量-效應曲線測定時間-效應曲線通過上述兩條曲線轉換出劑量-時間曲線通過劑量時間曲線進行藥物制劑生物利用度評價 血藥濃度法 測定給藥后人體內全血、血漿或血清等體液的藥物濃度，計算AUC、Cmax、tmax及其它參數，估算生物利用度，多劑量給藥用穩態時的AUC0值估算。 尿藥濃度法 藥物的吸收程度用尿中排泄量進行計算，取樣無傷害，樣品量大，藥物濃度較高及無蛋白質影響，但收集尿液的時間至少要該藥物的7倍t1/2，結果的影響因素多，只有當血藥濃度法應用受限時才考慮使用。 藥理效應法 藥物的藥理效應與體內藥物存留量有定量關系，藥物的效應能夠比較容易地定量測定，其強度可

6、分成等級數值并可直接測量，測定時間通常大于藥物3倍t1/2。 生物等效性是指一種藥物的不同制劑在相同實驗條件下，給予相同劑量，其吸收速度與程度沒有明顯差異。藥學等效性是指同一藥物相同劑量制成同一劑型，但非活性成分不一定相同，在含量、純度、崩解時限、溶出度等符合同一質量標準。生物等效性與藥學等效性不同，藥學等效性沒有反映藥物制劑在體內的情況。第二節 生物等效性（bioequivalence, BE）目前實際要求進行生物利用度或生物等效性的藥物主要有：新開發的藥物產品，特別是口服制劑改變劑型的藥品改變處方與工藝的產品生產已有國家標準的產品專利過期的藥物再申請生產研究對象（受試者）應選擇正常健康的自

7、愿受試者，受試者應在各種條件一致的情況下進行。受試者條件的選擇：年齡1840歲，體重為標準體重10范圍內。受試者無心、肝、腎、胃腸道、神經系統等的異常，體檢血壓、心率、心電圖無異常，試驗前兩周內不得服任何藥物。第三節 生物利用度與生物等效性試驗原則受試者例數與準備 1824例，特殊制劑以及個體差異大的制劑，應適當增加受試者的人數。 受試者在試驗前1周開始停用任何藥物。在試驗前禁食過夜12小時，于次日晨空腹服藥，受試制劑或參比制劑用250ml溫開水吞服。服藥2小時后可以自由飲水，4小時后按標準統一進餐。試驗期間禁止吸煙，禁止喝含酒精飲料、茶和咖啡，受試者避免劇烈運動或臥床休息，直至試驗結束。試驗

8、藥品的要求 參比制劑陽性對照藥，所有的生物利用度研究，都需要有參比制劑。原則：絕對生物利用度試驗，選擇經批準上市的相同藥物靜脈注射劑作為參比制劑。相對生物利用度試驗，選用在我國已獲得上市許可的相同藥物相同劑型的主導產品作為參比制劑。 供試品進行人體生物利用度研究的供試品（也稱受試制劑），臨床前研究工作應已經完成并通過嚴格的臨床前審評，獲得了國家食品藥品監督管理局的臨床試驗批文。供試品與報送生產的制劑應相同，其規格、劑型、生產廠家和批號均齊全者方可送生物利用度研究。 給藥劑量在生物利用度的研究中，給藥劑量與臨床常用劑量一致。對一些劑量特別小，血藥濃度很低，檢測方法的靈敏度受限的藥物制劑，可以適當

9、增加劑量，但最大不得超過安全劑量。在超大劑量應用時，應密切觀察，防止藥物的不良反應給受試者帶來不良影響。通常參比制劑和供試品的劑量應該一致。如果不能等量時，應說明原因，并在計算生物利用度時做劑量校正。 試驗方法 試驗設計 常采用隨機交叉試驗設計隨機是要求受試者的來源與分組具有隨機性，以及各組服藥順序的隨機性交叉試驗則是同一受試者在不同時間分別服用供試品和參比制劑，其目的是為了克服個體差異對試驗結果的影響兩制劑的雙周期交叉試驗設計 試驗首先將受試者隨機平均分成兩組，一組先服受試制劑（T），后服參比制劑（R），順序為TR；另一組先服參比制劑（R），后服受試制劑（T），為RT，兩次服藥至少要間隔71

10、0個t1/2，通常應間隔1周或2周。半衰期長的藥物，需要有更長的間隔時間，以保證每期試驗后體內藥物已充分被清洗。受試者周期1服用藥物周期2服用藥物受試者周期1服用藥物周期2服用藥物1TR11TR2RT12RT3TR13TR4TR14RT5RT15RT6RT16TR7TR17TR8RT18RT9RT19RT10TR20TR采樣點的確定一條完整的血藥濃度-時間曲線應該包括吸收相，平衡相及消除相。一般在吸收相部分取23個點，峰濃度附近至少需要取3個點，消除相取35個點。采樣持續到受試藥原型或其活性代謝產物35倍t1/2以后，或持續采樣至血藥濃度為Cmax的1/101/20以后，AUC0t/AUC0通

11、常應當大于80%。對于長半衰期藥物，應盡可能取樣持續到比較完整的吸收過程，因為末端消除項對該類制劑吸收過程的評價影響不大。臨床前藥動學研究在新藥研究中的作用通過對先導化合物體內過程評價，初步判斷是否具有進一步開發研究的必要，參與先導化合物的初步篩選 通過對藥物動力學規律的揭示為藥物劑型選擇、劑型設計提供依據，并提供制劑體內質量評價的指標與方法 第四節 新藥臨床前藥動學研究 通過測定體液、組織和器官中的藥物濃度，分析藥物效應、藥物毒性與體內藥物濃度間的相關關系，進行藥物體內分布與藥物效應靶器官相關性分析 通過對不同種屬動物體內過程評價，了解藥物體內過程的種屬差異，為藥物藥效種屬差異的分析提供依據

12、 通過對動物體內過程規律的認識，為新藥臨床藥物動力學、藥效學、毒理學研究及臨床應用提供依據 臨床前藥物動力學研究的內容 藥物吸收研究：(血管外給藥) 有助于藥物的結構設計、處方篩選、工藝優化等 藥物組織分布研究:研究試驗藥物在實驗動物體內的分布規律、蓄積情況、主要蓄積的器官或組織、蓄積程度等 血漿蛋白結合研究:包括結合機制、潛在的結合相互作用、血漿蛋白結合對膜轉運的影響等研究內容, 測定血漿蛋白結合率藥物生物轉化研究:對于創新藥物,需了解在體內的代謝(生物轉化)情況。在新藥申報生產前應盡可能闡明主要代謝物的可能代謝途徑及其結構, 并研究其轉化量；對有藥理活性或毒理活性的主要活性代謝物，需進行動

13、力學分析 藥物排泄研究:目的是確定藥物的排泄途徑、排泄速率和各排泄途徑的排泄量 試驗材料與方法動物選擇：采用成年、健康動物，常用大鼠、小鼠、兔、豚鼠、狗等。動物進實驗室應飼養35天再開始實驗實驗藥品：應提供名稱、批號、純度、來及配制方法等給藥途徑：應與臨床上使用一致試驗劑量：至少應設3個劑量組，其中1個劑量應相當于藥效學試驗有效劑量，高劑量一般接近于最大耐受量（MTD）試驗部分血藥濃度-時間曲線：取樣點的設計應兼顧到吸收相、分布相和消除相，根據研究樣品的特性，取樣點通常為913個不等組織分布試驗：一般選用小鼠或大鼠，給藥后分別在吸收相、分布相和消除相各選一個時間點取樣，測定各重要器官和組織中的

14、濃度，了解藥物在體內的主要分布組織，特別是效應靶器官和毒性靶器官的分布排泄試驗：一般選用小鼠或大鼠，給藥后按一定的時間間隔分段收集尿液、糞便和大鼠的膽汁，測定藥物在其中的排泄量，以確定藥物的排泄途徑、速度。血漿藥物蛋白結合：平衡透析法、超濾過法、分配平衡法、凝膠過濾法等，可選用一種方法至少進行3個濃度的血漿蛋白結合率試驗結構轉化試驗藥物對代謝酶活性的影響第三節 新藥臨床藥物動力學研究 一、研究內容 新藥期臨床試驗中健康受試者的藥動學研究單次給藥的藥動學研究多次給藥的藥動學研究期或期臨床試驗的研究內容新藥在相應病人體內的藥物動力學研究，包括有單次給藥和多次給藥的藥物動力學研究，以了解病理狀態對新

15、藥體內過程的影響 如新藥為前體藥物或在人體內主要以代謝方式進行消除，則需進行新藥的代謝途徑、代謝物結構及其藥物動力學的研究 可選擇性地進行新藥與其它藥物在體內過程的相互作用研究、新藥特殊藥動學研究、群體藥動學的研究、特殊人群的藥動學研究及人體內血藥濃度和臨床藥物效應相關性的研究 二、期臨床試驗設計單次給藥受試者812人藥物劑量：一般選用低、中、高3種劑量，高劑量必須小于人的最大耐受劑量研究步驟：受試者在試驗前一日進入期臨床監護室，晚上進統一清淡飲食，然后禁食10h，不飲水過夜。次日早上空腹口服給藥（注射不需空腹），用150200ml溫水送服，用藥后1h可適量飲水，24h統一清淡飲食。采樣點的確定：服藥前采空白血樣，在血藥濃度時間曲線峰前部至少取4個點，峰后取6個以上