1、腎綜合征出血熱 Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome，HFRS教學大綱 【目的要求】 掌 握流行病學發病機理與臨床表現的聯系病原學診斷要點：特異診斷的血清學臨床各期表現、并發癥早期病人的診斷和治療原則 熟 悉病毒學實驗室檢測鑒別診斷 了 解預后預防概 述腎綜合征出血熱(HFRS) 過去稱流行性出血熱（epidemic hemorrhagic fever，EHF），簡稱出血熱由 漢坦病毒屬病毒 引起的以嚙齒類動物為主要傳染源的自然疫源性疾病 主要病變為全身小血管和毛細血管廣泛損害臨床以發熱、低血壓、出血及腎損害為特征流行廣,病情危急,病死率高,危害極大 診

2、斷流行病學資料 野外作業及留宿史，與鼠類接觸史流行季節臨床表現 - 發熱后癥狀加重 - 三癥狀、三痛、三紅（酒醉貌） - 出血 - 腎臟損害 - 五期經過實驗室檢查 血WBC，異淋，血小板，蛋白尿，尿中膜狀物等病 原 學漢坦病毒：布尼亞病毒科（Bunyaviruses) 漢坦病毒屬（Hantan virus，HV）球形或卵圓形 直徑平均120 nm 雙層包膜 負鏈單股RNA病毒 L、M、S：聚合酶、膜蛋白、核衣殼 黑線姬鼠中傳代漢坦病毒的結構基因組： 三個片段構成 大 RNA聚合酶 中 囊膜糖蛋白 小 核衣殼蛋白結構蛋白 囊膜糖蛋白- 中和抗原位點 - 血凝抗原位點 - 型特異性抗原位點核衣殼

3、蛋白 -組特異性抗原糖蛋白1糖蛋白2核蛋白漢坦病毒結構模式圖漢坦病毒的透射電鏡照片辛諾柏病毒（Sin Nombre virus）的透射電鏡照片漢坦病毒肺綜合征的病原體生物學特性Vero 細胞進行分離培養 漢坦病毒我國 GHK（地鼠腎原代細胞） MGK（長爪沙鼠原代細胞） 抗原型和血清型 發現13種血清型 我國流行I型 HTNV: 重型出血熱 漢灘病毒型，姬鼠型 病死率：3-5%，個別地區10%II型 SEOV: 中、輕型出血熱 漢城病毒型，家鼠型 病死率：不足1%培養病毒制作疫苗黑線姬鼠大林姬鼠褐家鼠大白鼠理化特性囊膜病毒- 脂溶劑和一般消毒劑滅活 對乙醚、70%乙醇、氯仿、去氧膽酸鹽、 碘制

4、劑等敏感不耐熱、酸 60 10分鐘可滅活 100 1分鐘可滅活流行病學：宿主動物和傳染源主要為鼠類鼠科姬鼠屬黑線姬鼠：農村大林姬鼠：車北林區黃喉姬鼠家鼠屬褐家鼠：城市大白鼠：動物實驗室野鼠型、家鼠型及實驗動物型病毒的動物宿主：94種脊椎動物 貓、兔、豬、狗和雞等 多為繼發感染流行病學：宿主動物和傳染源流行病學：傳播途徑動物源性（主要為嚙齒類動物鼠） - 接觸傳播 攜帶病毒的體液或排泄物污染破損皮膚或黏膜 - 呼吸道傳播 攜帶病毒排泄物、分泌物形成氣溶膠污染塵埃吸入 - 消化道傳播 排泄物污染食物或水源+破損的口腔黏膜、消化道蟲、螨傳播 帶毒革螨和恙螨叮咬吸血傳播人和人 （尚有不同意見）垂直傳播

5、 母胎兒 不多見多途徑傳播流行病學：傳播途徑人群易感性 普遍易感 隱性感染率- 0.9-5.2% 家鼠型疫區高于姬鼠型疫區 多見于男性青壯年，尤其農民 感染后終身免疫 發病后，外周血第3-5日 抗漢坦病毒 IgM抗體（+）第一周 IgG抗體 （+）第二周 抗漢坦病毒 IgM抗體 達高峰二-三周末 IgG抗體 達高峰 中國HFRS職業分布流行病學：流行特征地區性 - 世界分布 我國大部分地區可見有相對固定的疫區 - 農村多，常見村莊或城鎮邊緣地帶 尤其見于野外作業者 農業區：山東、陜西、湖北、湖南、浙江、安徽省 東北林區：內蒙、黑龍江 季節性 野鼠型多在秋冬季，家鼠型則在春夏之間我國是疫情最嚴重

6、的國家流行病學：流行特征類 型 - 姬鼠型 -鄉村型、重型、野鼠型 農作物區、墾區、林區 散發為主 秋末或冬季（10月-次年1月） - 家鼠型 - 城市型、輕型、褐家鼠型 城鎮和市郊居民區、臨近村鎮 暴發為主，3-6月 - 混合型 兩型并存 發病機制：病毒直接作用學說 HV 可侵犯全身幾乎所有臟器，并有直接損傷的依據主要靶細胞有 小血管、毛細血管內皮細胞、 骨髓巨核細胞、RBC 免疫活性細胞病變輕重與病毒數量有關病毒感染細胞發生病變早期進行抗病毒療法可獲較好療效發病機制：免疫學說 I、II、III（循環免疫復合物）及型（CTL）變態反應有重要作用I 型：肥大細胞釋放組胺等II型：由IgG或Ig

7、M類抗體與細胞表面的Ag結合，在補體、巨噬細胞及NK等參與下，引起的以細胞裂解死亡為主的病理損傷體液因子 - IL-1、TNF發熱 - TNF、IFN毛細血管通透性內皮素、血管緊張素、TXA2腎血流量 腎小球濾過III型： IC沉積于毛細血管基底膜，通過激活補體并在血小板、中性粒細胞等其它細胞的參與下，引起以充血水腫,局部壞死和PWN浸潤為特征的炎癥反應和組織損傷。型：致敏T細胞再次接觸相同抗原24-72小時后發生的，形成以單個核細胞浸潤和組織損傷為主要特征的炎癥反應發病機制：免疫學說 病理生理 免疫損傷 細胞因子HV 全身微血 管病變 三紅、三痛整合素侵 入細 胞損傷發 熱血漿外滲血管內血管

8、外血液濃縮低血壓休 克腎 衰血小板充 血水 腫血 管 出 血DIC 腦水腫 頭痛 眼周圍組織水腫 眼眶壓痛 腎周圍、后腹膜水腫 腰痛 肌肉組織水腫 全身酸痛 腹膜滲出 腹痛、腹水 胸膜、肺組織水腫 ARDS 急性腎衰腎小球濾過率（血流減少、腎素） 腎小管變性壞死腎間質水腫、出血少尿無尿少尿期高血容量綜合癥血尿素氮肌酐血鉀血鈉（稀釋性）酸中毒胸水、腹水大量排尿血鉀血鈉血氮脫水恢復期心衰肺水腫急性腎衰多尿期病理改變 基本病變 全身小血管（包括小動脈、小靜脈和毛細血管）損害血管內皮細胞的變性，管壁壞死及破裂等出血明顯的臟器：右心房、腎臟、氣管和肺 腦垂體、胃腸道腎臟 腫大，髓質極度充血、出血和腫脹，

9、呈暗紫紅色、腎小球血管充血、腎小管上皮細胞變性壞死組織較疏松處水腫明顯 如腹膜后膠凍樣水腫，球結膜水腫臨床表現潛伏期：839日（一般712日），平均2周三大癥狀 發熱 出血 腎損害五期經過 發熱期 低血壓期 少尿期 多尿期 恢復期臨床表現：發熱期共56日，小于10日畏寒，發熱呈弛張或稽留，全身中毒癥狀（惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、嗜睡，譫妄）三痛（頭痛、腰痛、眼眶痛），部分有腹痛三紅（眼結膜、面紅、頸及上胸紅）即酒醉貌，結合膜、軟腭充血，球結膜水腫出血傾向（球結膜、軟腭、腋下），重者見瘀斑、咳血等部分出現腎損害（蛋白尿、血尿、管型尿），腎區叩擊痛部分患者肝損害體溫高，熱程長，病情重腎綜合征出血熱病

10、人皮膚瘀斑腎綜合征出血熱病人皮膚瘀斑腎綜合征出血熱病人皮膚瘀斑腎綜合征出血熱病人眼結膜出血腎綜合征出血熱病人眼結膜水腫腎綜合征出血熱病人出血傾向腎綜合征出血熱病人酒醉貌早期臨床表現總結發熱面紅酒醉貌頭痛腹痛眼眶痛皮膚黏膜出血點惡心嘔吐蛋白尿臨床表現：低血壓期 第46日出現，小于24h持續13日熱退后病情加重血壓，休克、尿少全身中毒癥狀、出血加重DIC，腦水腫、急性腎衰、ARDS休克早，持續長，病情重臨床表現：少尿期 第57日出現尿少（24h400ml）無尿（24h50ml）尿毒癥：口渴、呃逆、嘔吐、舌炎、腹痛、譫妄、 昏迷等、酸中毒、高鉀血癥、高血容量、心 衰、肺水腫出血癥狀（咯血、嘔血、便血

11、等）高血容量綜合征：血壓高，脈壓大水電解質失衡：高K，低Na致心律失常和腦水腫 臨床表現：多尿期始于第1012日多尿 腎小球濾過功能上升，但腎小管重吸收差 體內潴留的尿素等代謝產物的排泄，構成滲透性利尿 尿量2500ml/d進入多尿期，可達 30006 000ml/d常見夜尿 氮質血癥繼續加重 濃縮功能不良 易出現電解質紊亂、感染等臨床表現：恢復期第四周開始尿量逐漸恢復正常，精神、食欲基本恢復；體力完全恢復需36個月少數患者可遺留高血壓、腎功能障礙、心肌勞損和垂體功能減退等癥狀臨床表現：病程、病期重疊及分型病程約18個月五期不定每一例都有，也可有二期重疊和越期現象可根據體溫、血壓、出血、尿量、

12、中毒癥狀程度及并發癥分為輕、中、重、危重型野鼠型較典型家鼠型不典型，病情輕，病程短臨床表現分型體溫中毒滲出出血休克腎損傷輕 型 39輕皮膚粘膜出血點無尿蛋白12，無少尿中 型3940 中毒較重，球結膜水腫皮膚粘膜明顯瘀斑低血壓傾向或休克尿蛋白23 ，有少尿重 型40重，中毒性精神癥狀皮膚瘀斑腔道出血明顯休克少尿達5日無尿2日內危重型重型基礎上出現以下情況之一者：難治性休克，重要臟器出血；少尿超出5d或無尿2d以上，BUN高于42.84mmol/L；心力衰竭、肺水腫；嚴重感染；腦水腫、腦出血或腦疝等中樞神經并發癥實驗室檢查 血象 WBC，早期中性粒細胞，核左移；以后淋巴細胞增高，異淋有早期診斷意

13、義，紅細胞及Hb均（血液濃縮）尿常規 蛋白尿、血尿、管型尿、尿中膜狀物（凝血塊、蛋質及壞死脫落上皮細胞）血液生化檢查 BUN和Cr，低血壓期pH凝血系統檢測 - DIC： 血小板；PT延長；Fbg，三項中二項陽性時 加魚精蛋白副凝試驗（3P試驗） - 繼發性纖溶亢進： 血小板 ； Fbg；出凝血時間； FDP（纖維蛋白降解產物）；纖溶酶原血清學檢查 HV的IgM、IgG抗體，測病毒RNA實驗室檢查間接免疫熒光檢查Western Blot 用于病毒分型檢測并發癥腔道大出血顱內出血心功能不全肺水腫ARDS肝損害繼發感染等診 斷流行病學資料 野外作業及留宿史，與鼠類接觸史流行季節臨床表現 - 發熱后

14、癥狀加重 - 三癥狀、三痛、三紅（酒醉貌） - 出血 - 腎臟損害 - 五期經過實驗室檢查 血WBC，異淋，血小板，蛋白尿，尿中膜狀物等預 后病死率5 %10%死亡原因有休克、尿毒癥、肺水腫、出血等近年出血死亡者相對 治療：原則三早一就早診斷早休息早治療就近治療治療：抗病毒和免疫治療 早期（短于5日內）進行抗病毒治療。常用利巴韋林、單克隆抗體、特異性Ig、免疫血清等聯合抗過敏治療法 針對、型變態反應，強調早期治療。方法：阿糖胞苷（抗病毒）、654-2(活躍微循環)、腸溶阿斯匹林（抗血小板黏附聚體）、賽庚啶（抗過敏）皮質激素 最初3日使用，可降熱，減低中毒癥狀、減輕病情甘草甜素制劑：具有皮質激素

15、樣作用而無副作用，還有抗過敏作用 治療：液體療法 是最重要的治療措施原則：“缺多少、補多少、缺什么、補什么”，“不同病期，區別對待 ”治療：液體療法 發熱期：“平”即平衡。補液量為每日尿量加1 0001 500ml，口服為主，以平衡鹽液為主低血壓期：“擴”即擴容。要“一早、二快、三適當”，仍用平衡鹽液，20003000ml/d，滲出明顯者可輸膠體液，有酸中毒者糾酸；如輸入過多，少尿期時回進血管的液體量，易誘發高血容量綜合征少尿期：“限”即限制液量。由于大量組織液回流到靜脈，故應適當負平衡，24h出液量+400700ml；發生高血容量綜合征者可放血多尿期：“欠”即寧少勿多。初期只補排尿量的75%，否則易使多尿期延長；注意補K+和Na+,個別也有死于高血鉀者治療：抗休克治療 原則：擴容、糾酸、調整血管舒縮功能，防止RBC、血小板聚集及DIC形成膠滲壓多降低，慎用大量晶體液近年來強調使用血漿、白蛋白及新鮮全血治療：出血的治療 主要原因：血小板和功能障礙、血管損傷、DIC、纖溶、腎功能損害及凝血因子可輸新鮮血、輸血小板、消化道出血用云南白藥、去甲腎上腺素、肝素（DIC時）治療：腎衰竭的治療（1） 心得安：-受體阻滯劑抑制腎素釋放，降低AT-II濃度芐胺唑啉：-受體阻滯劑、擴張血管多巴胺：擴張腎動脈可采用血液透析及血液透析/濾