1、特羅凱發展歷程BR.21晚期NSCLC的治療目標活得更長延長總生存期活得更好改善癥狀延長腫瘤進展時間 提高疾病控制率減少毒性提高生活質量 (QoL)BR.21之前的晚期NSCLC的二線治療化療多西他賽培美曲塞靶向吉非替尼TAX 317: OS - 7.5 vs. 4.6*; 1YS - 37% vs. 12%* TAX 320: 1YS - 32% vs. 19%* JMEI: OS- 8.3 vs. 7.9; 1YS - 29.7% vs. 29.7%*ISEL: OS 5.6 vs. 5.1*; 1YS 27% vs. 21%* 與最佳支持治療比，p0.05* 與長春瑞濱或異環磷酰胺比，p

2、0.05* 與安慰劑比，p0.05? !BR21：研究設計全球多中心、前瞻、III期 n=731確診的NSCLCIIIB或IV期體力狀態評分：PS0-3足夠器官功能無未受控制的腦轉移年齡不小于18歲具有可/不可測量病灶既往1-2次化療但不包括既往接受EGFR-TKI的治療特羅凱150mg/d(n=488)安慰劑(n=243)隨機分組21主要終點：總生存期Shepherd FA et al, N Engl J Med 2005; 353:123-132.BR21：基線特征Shepherd FA et al, N Engl J Med 2005; 353:123-132.特羅凱顯著延長OS達42.

3、5%Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005;353:123-132.*HR and p (log-rank test) adjusted for stratificationfactors at randomisation and EGFR statusOS: 42.5%1YS: 45%Hazard ratio (HR)=0.73, p0.001*Survival distribution functionSurvival time (months)1.000.750.500.250051015202530TarcevaPlacebo Tarceva (n=

4、488) Placebo (n=243) Median survival (months) 6.7 4.7 1-year survival (%) 31 21 特羅凱顯著延長PFS達21%Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005;353:123-132.*HR and p (log-rank test) adjusted for stratificationfactors at randomisation and EGFR statusPFS: 21%HR=0.61, p50個國家/地區7,000例IV期臨床試驗TRUSTMok TS et al, J Cli

5、n Oncol, 2008; 26 (Suppl.): abstr 19001.Perng RP et al, Lung Cancer 2008; 62:78-84.2008 Data in Press.Uhm JE, et al. J Thorac Oncol. 2009; 4(9):1136-1143.Guan ZZ, et al. 2005.Niho et al. 2007.客觀緩解率TRUST亞洲TRUST中國TRUST臺灣V-15-32JMID在我國，療效優于二線化療Mok TS et al, J Clin Oncol, 2008; 26 (Suppl.): abstr 19001.

6、Perng RP et al, Lung Cancer 2008; 62:78-84.2008 Data in Press.Uhm JE, et al. J Thorac Oncol. 2009; 4(9):1136-1143.Guan ZZ, et al. 2005.Niho et al. 2007.疾病控制率TRUST亞洲TRUST中國TRUST臺灣V-15-32JMID在我國，療效優于二線化療 TRUST中國亞組：OS長達15.64個月2008 Data in Press.生存概率時間 (天)中國大陸1.00.50.005001000在我國，療效優于二線化療TRUST詳細BR21TRUS

7、T全球化多中心隨機雙盲安慰劑對照III期臨床研究全球化多中心非隨機開放無對照IV期臨床研究從BR21到TRUST從嚴格的臨床研究到真實的臨床實踐真實的臨床實踐1. TRUST在亞洲開展的情況如何？特羅凱：從BR21到亞洲經驗Mok TS et al, J Clin Oncol, 2008; 26 (Suppl.): abstr 19001.N=1223NSCLC在亞洲地區的發病特點Age standardized incidence per 100,000 亞洲男性發病率 歐美Parkin et al, European Journal of Cancer 2001; 37: S4-S66.亞

8、洲地區NSCLC以腺癌居多25.243.234.128.311.93.3(%)051015202530354045501967-19761991-1999腺癌鱗癌大細胞癌馬來西亞Liam CK, et al, Lung Cancer 2006; 53: 23-30.(n=198)(n=439)腺癌發病率在男性和女性中均明顯增加Liam CK, et al, Lung Cancer 2006; 53: 23-30.TRUST研究：亞洲組基線特征符合流行病學特征Mok TS et al, J Clin Oncol, 2008; 26 (Suppl.): abstr 19001.2. TRUST全球

9、結果驗證了BR21的結果嗎？TRUST研究的主要結果 緩解與穩定0%20%40%60%80%100%全球(n=5567)歐洲(n=3222)二線(n=2780)SDRR12%9%14%56%58%54%BR21(n=427)9%35%ISEL(n=959)8%32%Groen H. et al, Ann Oncol 2008; 8(19): 266P.; Reck M. et al, Ann Oncol 2008; 8(19): 262P.Crino L. et al, Ann Oncol 2008; 8(19): 264P.; Thatcher N, et al. Lancet 2005;3

10、66:1527-1537.Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005;353:123-132.; Doulliad et al, presented in 2007 WCLC.DCR68%DCR67%DCR68%INTERESTRR: 9.1%(G) Vs. 7.6%(D)TRUST研究的主要結果 生存時間Groen H. et al, Ann Oncol 2008; 8(19): 266P.Reck M. et al, Ann Oncol 2008; 8(19): 262P.Crino L. et al, Ann Oncol 2008; 8(19): 264P

11、.Thatcher N, et al. Lancet 2005;366:1527-1537.Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005;353:123-132.Doulliad et al, presented in 2007 WCLC.14123932312701020304050全球歐洲1012*BR21ISELPFS (week)1YS (%)* Value for TTFINTERESTPFS: 8.8 (G) Vs. 10.8 (D)1YS: 32% (G) Vs. 34% (D)特羅凱TRUST亞洲結果：DCR 78%Mok TS et al, J

12、Clin Oncol, 2008; 26 (Suppl.): abstr 19001.N=1097(%)特羅凱：亞洲與全球的療效比較Mok TS et al, J Clin Oncol, 2008; 26 (Suppl.): abstr 19001.Reck M. et al, Ann Oncol 2008; 8(19): 262P.最佳療效 (%)特羅凱TRUST亞洲結果：PFS 25.5周Mok TS et al, J Clin Oncol, 2008; 26 (Suppl.): abstr 19001.N=1223(周)N=989N=1773. TRUST中國組的研究結果如何？TRUST

13、中國的研究中心 (n=518)2008 Data in Press.* Sequence is based on recruitment patient number特羅凱中國注冊臨床：基線特征 (n=518)2008 Data in Press.特羅凱中國注冊臨床：最終結果 (n=518)2008 Data in Press.特羅凱中國注冊臨床最終結果：PFS2008 Data in Press.特羅凱中國注冊臨床最終結果：OS2008 Data in Press.特羅凱中國注冊臨床：不良反應2008 Data in Press.TRUST研究的結論與啟示一項全球、多中心、大樣本的IV期臨床

14、研究總共入組了超過7000例全球患者具有嚴格的入組標準和排除標準基線特征比其他研究更符合日常臨床實踐特點研究結果進一步重復和驗證了BR21的研究結果鞏固了特羅凱是晚期NSCLC二線標準治療的地位TRUST研究的結論與啟示二線不應僅依據患者的臨床特征而排除從特羅凱治療中獲益的可能全球患者中，每10人中有近7人獲益亞裔患者中，每10人中有近8人獲益不論何種類型的患者，每2人中有1人獲益再次驗證了皮疹是療效和生存的有效預測因子總體耐受性良好，3/4度皮疹的發生率低于10%SATURN相當一部分患者并沒有后續治療的機會0255075100Fidias et al. 200910Scagliotti e

15、t al. 20089Pirker et al. 20088Ciuleanu et al. 20087Park et al. 20076Barata et al. 20075von Plessen et al. 20064Brodowicz et al. 20063Belani et al. 20032Socinski et al. 20021接受二線治療的患者比例 (%)近期研究顯示，約50%的患者一線治療進展后不能接受二線治療觀察并等待一線治療疾病迅速惡化無法接受二線治療為什么要維持治療？為什么要維持治療？ 早期進一步治療 控制癥狀 延緩進展 延長生存化療維持治療研究的結果：生存絕大多數研

16、究中化療維持治療僅顯著延長PFS化療維持治療研究的結果：毒性維持治療在一定程度上增加了血液系統毒性的發生率并影響生活質量JMEN：鱗癌和東亞裔亞組顯示培美曲塞維持治療不如安慰劑的趨勢Cappuzzo F et al, ASCO 2009; Abstract No:8001.Belani CP et al, ASCO 2009; Abstract CRA:8000.Favors placebo0.00.20.40.60.81.01.21.41.61.8Favors pemetrexed腺癌 (n=328)鱗癌 (n=182)高加索裔 (n=428)東亞裔 (n=154)其他種族 (n=81)0.

17、40.60.81.01.2特羅凱有利安慰劑有利HR腺癌 (n=401)鱗癌 (n=359)高加索裔 (n=744)東亞裔 (n=128)OSPFS培美曲賽維持治療的主要不利因素蓄積毒性 維持化療過程繁瑣患者不愿意長期持續化療亞裔數據不支持試驗背景：TALENT研究Gatzemeier, U et al. J Clin Oncol 2007;25:15451552.0102030405060(周)1.00.80.60.40.20生存概率 (%)化療階段Log-rank p=0.0453特羅凱+化療安慰劑+化療SATURN: a double-blind, randomized, phase II

18、I study of maintenance erlotinib versus placebo following non-progression with 1st-line platinum-based chemotherapy in patients with advanced NSCLCFederico Cappuzzo1, Tudor Ciuleanu2, Lilia Stelmah3, Saulius Cicenas4, Aleksandra Szczesna5, Erzsebet Juhasz6, Emilio Esteban Gonzalez7, Olivier Molinier

19、8, Gaelle Klingelschmitt9, Giuseppe Giaccone10, on behalf of the SATURN investigators F. Cappuzzo. et al, J Clin Oncol 27:7s, 2009 (suppl; abstr 8001) SATURN: 厄洛替尼作為NSCLC一線含鉑雙藥化療后未進展患者維持治療的隨機雙盲III期臨床研究PFS* in all patients (ITT)1.00.80.60.40.20081624324048566472808896Time (weeks)HR=0.71 (0.620.82)Log

20、-rank p1 提示gefitinib療效更好71.2%47.3%1.1%23.5%Mok et al ESMO LBA 2, 2008IPASS：RREGFR wild-typeHR=0.74 (0.521.05)p=0.0924 Exon 19 or 21 mutations100806040200Survival (%)Time (months)06121824Zhu, et al. JCO 2008Improved survival with erlotinib in patients with EGFR mutations (small patient numbers)Clear

21、trend towards improved survival with erlotinib in patients with wild-type EGFR而特羅凱Median (months)Erlotinib (n=115)7.9Placebo (n=55) 3.3Median (months)Erlotinib (n=15)10.9Placebo (n=19) 8.3HR=0.55 (0.251.19)p=0.1217100806040200Survival (%)Time (months)06121824Interaction p=0.45II期臨床研究：厄洛替尼在經治的EGFR野生型

22、晚期非小細胞肺癌中的療效Okayama Lung Cancer Study Group Trial 0705(OLCSG 0705)Yoshioka H, Hotta K, Kiura K, et al.J Thorac Oncol 2010;5:99104A phase II trial of erlotinib monotherapy in pretreated patients With Advanced non-small-cell lung cancer who do not possess active EGFR mutations試驗設計Yoshioka Y, et al. J

23、Thorac Oncol 2010;5:99104OLCSG 0705 = Okayama Lung Cancer Study Group trial 0705ECOG PS = Eastern Cooperative Oncology Group performance status WT = wild-type; TKI = tyrosine-kinase inhibitorPD = progressive disease化療后進展 (13線化療失敗)確診為NSCLC病灶可衡量ECOG PS 02EGFR 野生型 (在18, 19, 20， 21均無突變)未經過TKI治療厄洛替尼 150m

24、g/day(n=30)病情進展或不可耐受的毒副反應首要研究終點: 客觀緩解率 (ORR)次要研究終點: PFS, OS, 安全性入組患者基線特征Yoshioka Y, et al. J Thorac Oncol 2010;5:99104生存獲益Time (months)Probability of survivalPFSOS0.10.80.60.40.2002468101214Time (months)0.10.80.60.40.2002468101214生存獲益 EGFR野生型的患者使用厄洛替尼治療也能取得9.2個月1的生存獲益，與標準化療相當。多西他賽 7.58 個月24培美曲賽 8.3

25、個月4不論腫瘤類型如何，全體入組患者均可得到相應生存獲益 (腺癌 8.6個月；其他 10.1 個月)只有一個患者得到疾病緩解（3%）, 大多數患者疾病穩定 (60%)提示厄洛替尼在EGFR野生型的患者中的生存獲益大部分表現為疾病穩定，而非CR、PRSD = stable disease; adeno. = adenocarcinomaEGFR 野生型患者的不同療效：厄洛替尼與吉非替尼EGFR野生型的NSCLC患者OLCSG 07051BR.212INTEREST3ISEL3Median OS (months)0246810ErlotinibGefitinib1. Yoshioka Y, et

26、al. J Thorac Oncol 2010;5:99104 2. Zhu C, et al. J Clin Oncol 2008;26:426875; 3. Gefitinib SmPC 2010生存獲益與標準化療相當復發的 NSCLC 患者 （綜合各試驗數據）OLCSG 07051BR.212JMEI3 JMEI3TAX3174INTEREST5厄洛替你培美曲賽多西他賽Median OS (months)02468101. Yoshioka Y, et al. J Thorac Oncol 2010;5:99104; 2. Shepherd F, et al. N Engl J Med

27、2005;353:12332; 3. Hanna N, et al. J Clin Oncol 2004;22:158997; 4. Shepherd F, et al. J Clin Oncol 2000;18:2095103; 5. Kim E, et al. Lancet 2008;372:180918研究結論第一個前瞻性的評價厄洛替尼在EGFR野生型NSCLC患者中療效的試驗所有患者取得了可喜的生存獲益，與標準化療相當 OS 9.2 months vs 7.58.3 months與吉非替尼不同，厄洛替尼在EGFR野生型的NSCLC患者中也可以得到明顯的生存獲益研究結論這是首個特羅凱治療

28、EGFR野生型腫瘤患者的前瞻性生物標志物研究。研究結果顯示：對于EGFR野生型患者特羅凱與標準二線化療藥物多西他賽一樣安全和有效 H. Yoshioka . et al, J Clin Oncol 27:7s, 2009 (suppl; abstr 8067) 2010年ASCO2010年 ASCO最新亮點 TORCH研究 OPTIMAL研究 CALGB 30406研究 TORCH研究TKI可否替代含鉑雙藥用于一線？NSCLCIIIB/IVChemo-naive PS 0-1(n=760)Cisplatin 80mg/m2 d1+ Gemcitabine 1200mg/m2 d1,8 q3w

29、(n=380)Erlotinib150mg/d(n=380)PDPrimary endpoint: OS of first-line Erlotinib followed at progression by CG was not inferior than OS of standard first-line CG followed at progression by Erlotinib RCisplatin 80mg/m2 d1+ Gemcitabine 1200mg/m2 d1,8 q3w (n=380)PDErlotinib150mg/d(n=380)TORCH研究結論OS：一線TKI組8

30、.5個月 vs 標準治療組12.0個月化療序貫TKI的標準治療優于TKI序貫化療的策略在非選擇的人群中，仍然應考慮標準治療OPTIMAL EGFR突變人群，TKI對比化療Erlotinib 150mg/dayChemonave advanced NSCLCEGFR Act Mut+ (exon 19 deletion or exon 21 L858R mutation) ECOG PS 02 (n=165)Platinum-based doublet chemotherapy:GC*R*Gemcitabine 1,000mg/m2 (d1, 8) plus carboplatin AUC=5

31、(day 1); i.v., every 3 weeks, up to 4 cyclesECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; PS = performance status CTONG 0802; ML20981 1:1Stratified by mutation type, histology, smoking statusOPTIMAL初步結果我國學者組織的針對EGFR突變患者TKI療效的III期臨床研究EGFR突變陽性的晚期NSCLC一線治療厄洛替尼 vs 卡鉑吉西他濱初步結果顯示：厄洛替尼一線治療更易耐受、未發現新的安全性信號療效數據將在

32、ESMO 進行報道 CALGB 30406厄洛替尼和厄洛替尼聯合CP方案在治療不吸煙和輕度吸煙的腺癌病人的II期臨床隨機研究Randomized phase II trial of erlotinib(E)alone or in combination withcarboplatin/paclitaxel(CP) in never or light former smokers with advanced lung adenocarcinoma:CALGB 30406隨機II期研究CALGB 30406 ：實驗設計Chemotherapy-naive patients with stage I

33、IIB/IV adenocarcinoma or BAC who are never or “light”former smokers*ECOG PS 0-1Daily oral erlotinib(n=82)Daily oral erlotinib Erlotinib 150mg/dDaily oral erlotinib+ 6 cycles carboplatin/paclitaxel(n=100)Daily oral erlotinibErlotinib 150mg/d Response evaluation every 2cycles(6 weeks). Therapy couldco

34、ntinue until disease progression or toxicity*never smoker:100 cigarettes/lifetime; “light” former smoker:quit1 year ago and 10 pack yearsECP: Erlotinib 150mg/d continuously + capboplatin (AUC=6) +paclitaxel 200mg/m2 q3w6cylesProgression Free and Overall Survivals無進展生存率和總生存率Progression Free SurvivalO

35、verall SurvivalE (n=81)ECP (n=100)E (n=81)ECP (n=100)Proportion Progression FreeSurvival ProbabilityTime(months)Time(months)Erlotinib: 6.7(4.0-8.3)Erlotinib/CP: 6.6(5.4-8.2)Erlotinib: 24.3(18.4-31.3)Erlotinib/CP: 19.6(14.4-28.7)Response RateErlotinib: 35%Erlotinib/CP: 48% OS 12 monthsCALGB 30406Pati

36、ents with advanced NSCLC typically survive for only about 12 months with chemotherapy alone.晚期病人單用化療一般生存12個月左右Overall people who received Tarceva plus chemotherapy lived a median of 19.6 months and those who received Tarceva alone lived a median of 24.3 months (median PFS 6.6 months and 6.7 months,

37、respectively).E+CP中位生存19.6個月，E中位生存24.3個月。The evidence suggests that patients with this distinct type of lung cancer may gain exceptional survival benefits from first-line treatment with Tarceva.臨床證明E對有突變病人一線治療有效。E and ECP OS by EGFR mutationOverall SurvivalTime(months)Survival ProbabilityEGFR mut (n

38、=33)EGFR WT (n=54)EGFR mutant:39.0(38.1-NA)EGFR WT:13.7(8.7-20.7) P=0.0012Overall SurvivalEGFR mut (n=33)EGFR WT (n=44)Time(months)EGFR mutant: 31.3(23.8-42.8)EGFR WT: 18.1(9.5-25.0)Survival Probability Tarceva extended survival beyond three years for patients diagnosed with advanced NSCLC that had

39、EGFR activating mutations. CALGB 30406 ConclusionsErlotinib and Erlotinib/CP yield similar outcomes in a predominately Caucasian never smoker population of NSCLC patients（E和ECP治療白種人不吸煙病人療效相似）EGFR mutations identify patients most likely to benefit (RR, PFS & OS) from E or ECP（基因突變在E和ECP治療中可得到受益）E is

40、better tolerated than ECP（E比ECP病人有更好的耐受性）謝 謝！試 題特羅凱對比安慰劑的生存期？Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005;353:123-132.*HR and p (log-rank test) adjusted for stratificationfactors at randomisation and EGFR statusOS: 42.5%1YS: 45%Hazard ratio (HR)=0.73, p0.001*Survival distribution functionSurvival time (mon

41、ths)1.000.750.500.250051015202530TarcevaPlacebo Tarceva (n=488) Placebo (n=243) Median survival (months) 6.7 4.7 1-year survival (%) 31 21 特羅凱和吉非替尼對野生型的有效率分別是？Tsao M-S, et al. N Engl J Med 2005;353:13344Hirsch FR, et al. J Clin Oncol 2006; 24:503442為了與一線化療聯用我們進行了哪兩個試驗？ TALENT和TRIBUTE TRUST中國亞組：OS長達1

42、5.64個月2008 Data in Press.生存概率時間 (天)中國大陸1.00.50.005001000TRUST中國亞組生存期是？特羅凱中國注冊臨床：最終結果 (n=518)2008 Data in Press.特羅凱中國注冊臨床PFS是多少？2008 Data in Press.為什么要維持治療？ 早期進一步治療 控制癥狀 延緩進展 延長生存SATURN中國亞組無疾病進展期延長了？1.00.80.60.40.20Probability04812162024283236404448525660646872768084889296100104Time (weeks)6362392823

43、171310544322222211111000059593731282319171515141313108643200000000n at riskPlaceboErlotinib11.417.9PlaceboErlotinibHR=0.57 (0.370.86)Log-rank p=0.0067延緩疾病進展6.5周中位生存期延長了？1.00.80.60.40.20SurvivalTime (months)03691215182124273033366561534642332116111060060575045373526191610310n at riskPlaceboErlotinib1

44、5.220.8HR=0.67 (0.421.07)Log-rank p=0.0931PlaceboErlotinib中位OS延長5.6月不是題：特羅凱維持治療亞裔NSLCC 早期進一步治療14%SD轉PR 控制癥狀 延緩進展6.5周 延長生存5.6月特羅凱西班牙研究最終結果 (vs. 2008年報道的結果)Sirera R et al, Ann Oncol 2008; 8(19): 230PD.Massuti B et al, ASCO 2009; Abstract No: 8023.EGFR突變的NSCLC患者OS超過2年SWOG9509 / ECOG1594TAX326 / ILCP /

45、JMDB10.37.4FLEX11特羅凱西班牙研究EGFR基因突變270MST (月)510152025化療+Avastin12.3TKIs治療EGFR 突變者PFS 顯著高于化療，其中特羅凱PFS高于易瑞沙Paz-Ares et al. wclc 2009對具有活化EGFR突變或基因擴增或不吸煙的晚期、轉移性NSCLC患者一線治療采用厄洛替尼+/-化療。 日本試驗：特羅凱治療EGFR野生型的PFS和OS分別是？Time (months)Probability of survivalPFSOS0.10.80.60.40.2002468101214Time (months)0.10.80.60.

46、40.2002468101214不是題：生存獲益 EGFR野生型的患者使用厄洛替尼治療也能取得9.2個月1的生存獲益，與標準化療相當。多西他賽 7.58 個月24培美曲賽 8.3 個月4不論腫瘤類型如何，全體入組患者均可得到相應生存獲益 (腺癌 8.6個月；其他 10.1 個月)只有一個患者得到疾病緩解（3%）, 大多數患者疾病穩定 (60%)提示厄洛替尼在EGFR野生型的患者中的生存獲益大部分表現為疾病穩定，而非CR、PRSD = stable disease; adeno. = adenocarcinomaEGFR 野生型患者的不同療效：厄洛替尼與吉非替尼EGFR野生型的NSCLC患者OL

47、CSG 07051BR.212INTEREST3ISEL3Median OS (months)0246810ErlotinibGefitinib1. Yoshioka Y, et al. J Thorac Oncol 2010;5:99104 2. Zhu C, et al. J Clin Oncol 2008;26:426875; 3. Gefitinib SmPC 2010生存獲益與標準化療相當復發的 NSCLC 患者 （綜合各試驗數據）OLCSG 07051BR.212JMEI3 JMEI3TAX3174INTEREST5厄洛替你培美曲賽多西他賽Median OS (months)02468101. Yoshioka Y, et al. J Thorac Oncol 2010;