1、白瘢風的發病機制及治療的研究進展白癜風( vitiligo )是一種常見的皮膚色素脫失性疾病，由皮膚和(或)毛囊的功能性黑素細胞的減少或喪失引起。在世界上該病患病率為0.5%2%1-2,主要癥狀為大面積的黑素缺失帶來的局部或者泛發性皮膚白斑出現，治療白癜風具有地域差異，且要取決于患者的皮膚類型和現有的治療設備。該病嚴重影響患者的外觀和正常的社交活動，因此，對于白癜風治療的研究具有十分重要的意義。白癜風對于成年人和兒童均有患病可能性，且發病時間和發病機制并不明確，這為白癜風的治療帶來了難題。國內外的分析表明白癜風的發病機理是多方面的，且目前應對白癜風的治療方案也趨向多樣化。本病好發于青少年，無性

2、別差異，春夏季高發，皮損部位以曝光和摩擦部位多見 3 。 本文就白癜風的臨床分型、發病機制及目前治療方法包括最新研究進展作一綜述。1 白癜風的臨床分型根據白癜風的病因、白斑分布部位及治療反應可以將白癜風分為兩型、兩類及兩期。兩型是指尋常型和節段型：尋常型白癜風包括單發性、散發性、泛發性和肢端性四種。單發性：局限于身體某一部位的單發或多發白斑；散在性：散在分布的白斑，多呈對稱分布：泛發性：散布性分布的不規則白斑；肢端性：主要分布在人體的肢端部位。節段型白癜風分布情況為沿某一皮神經節段支配的皮膚區域走向分布，一般為單側 4 。兩類是指完全性白斑和不完全性白斑，主要是根據白斑脫色完全性區分的。兩期是

3、指進展期和穩定期，根據白斑是否發展擴散來區分。2 白癜風的發病機制目前，白癜風的病因及發病機制尚未闡明。據國內外相關研究，該病發病機制主要涉及遺傳、免疫、黑色素自身破壞、精神與神經、氧化應激等多個方面5 。2.1 遺傳學說越來越多的研究表明，本病有明顯的家族聚集現象6Lerner 發現該病是伴有不同外顯率的常染色體顯性遺傳，Nath 等7認為該病并不遵守經典的孟德爾遺傳定律，Majumder8 提出該病可能與四個不連鎖等位基因共同作用有關。通過調查分析，白癜風具有陽性家族史的患者約占5.1%17.23%,而國外報道其家族陽性率為10%30%9。多項研究表明該病可能為多基因遺傳。定位于人染色體3

4、p12-p14.1 的小眼相關轉錄因子(microphthamia-associatedtranscription factor , MITF)在黑素細胞的生成及發展中起非常重要的作用。小鼠針對MITF的基因敲除實驗顯示會發生與人類白癜風類似的皮損，包括小鼠眼、耳和毛皮色素的缺失10 。所以， MITF 可以作為白癜風致病的一個候選基因。免疫易感基因位點 1p31.3-p32.2也許也是白癜風發病的候選基因 11 。2.2 免疫學說白癜風患者容易伴隨自身免疫病的發作，如銀屑病、甲狀腺功能亢進或衰退、斑禿、胰島素依賴性糖尿病、慢性萎縮性胃炎、暈痣、紅斑狼瘡等。 1977 年， Hertz 首次提

5、出了白癜風自身免疫的概念，至今白癜風發病的免疫機制主要涉及體液免疫、細胞免疫。2.2.1 體液免疫： Naughton 等研究發現大多數白癜風患者血清中都含有針對MC 表面抗原的抗體，并且皮膚脫色程度與 MC 發生水平密切相關。而后 Kawakami 等12報道 MC(黑色素細胞)特異蛋白質抗原包括酪氨酸酶、酪氨酸酶相關蛋白-1 (TRP-1)、糖蛋白100 (gp100)和T細胞識別的黑素瘤抗原1 (MART-1)四種。白瘢風患者體內雖然發現有抗酪氨酸酶抗體，但該抗體并不直接針對酪氨酸，抗體的滴度及活性在急性白瘢風比穩定期白瘢風高13 °TRP家族中的兩個重要成員TRP-1和TRP

6、-2都與黑素的合成有著密切的關系，TRP 能在黑素細胞中表達且定位于黑素體膜，兼具酪氨酸羥化酶和多巴氧化酶活性。研究發現TRP-1 在白癜風患者皮損處表達減少，在非皮損處表達增多，可與干擾素-y (IFN-y )誘導表達的溶酶體航基還原酶( GILD發生抗原抗體反應。Aronson 和 Hashimoto 等研究表明活動期患者體內檢測到了抗 MC 的敏感性特異性的 IgA 抗體，也有學者發現白癜風患者血清中存在IgG1、IgG2和IgG3三種抗色素抗體。白瘢風患者中自身抗體與黑素細胞膜抗原結合后，通過補體溶解作用和補體依賴性細胞毒作用兩種途徑實現對黑素細胞的破壞，這也許提示了白癜風發病的直接機

7、制。2.2.2 細胞免疫：近年來，隨著黑素細胞新的生物學和免疫學功能的發現，越來越多的學者開始關注白癜風的細胞免疫方面，也就是T 淋巴細胞所發揮的特異性免疫導致的黑素細胞損傷或破壞。最初 Ortonne 對白癜風患者的外周血中T 淋巴細胞進行計數， 結果與正常人作對照并未發現異常141998 年， Mahmoud 等15用流式細胞計數術也得到相似結論，但是他還注意到白癜風患者的 T 細胞表達量顯著增加，由此推測白癜風患者可能存在 T 細胞的活化。通過對尋常型進展期白瘢風患者外周血的研究，CD4+ CD25+ Tregffi CD4+CD25+Foxp3+nTreg細胞數量顯著高于正常組外周血，

8、推測尋常型進展期白癜風患者外周血Treg 細胞水平的變化使機體免疫處于失衡狀態， 細胞免疫尤其是Treg 細胞可能與白癜風發病密切相關16 。 Palermo 等10研究表明白癜風患者血液中存在針對 MART1、酪氨酸酶、黑素 A (Melan-A)和特異性細胞毒性T 細胞的反應，并發現循環黑素細胞特異的CD8+T細胞以高頻率由現，而這些細胞在體外具有較強的破壞黑素細胞的能力和歸巢能力，證明細胞免疫在白癜風的發病機制中起著毋庸置疑的作用。2.3 黑素細胞自身破壞學說Lerner 認為皮膚暴露和色素加深的部位易發白癜風， 提 出該病發生主要是由于表皮的黑素細胞功能亢進，促使其損 耗過度而早衰；也

9、可能是由于細胞本身合成的黑素中間物，如： 5， 6-二羥吲哚、多巴等過量或積聚所致17 。實驗證明酚與兒茶酚胺等對正常或惡性黑素細胞都有損傷作用，而致白癜風發生 18 。2.4 精神-神經學說臨床上常見的白癜風呈節段性分布，且一些患者皮損處的發生、發展與精神上的創傷有一定關系，因此有學者提出了精神- 神經學說，認為精神方面的刺激可致單胺能系統活性的提高，進而致使多巴胺、去甲腎上腺素、腎上腺素或其他兒茶酚胺表達量的升高，說明白癜風的發病與神經系統有關19。另外，活動期白瘢風患者B-內啡肽在血漿中高表達，局限型和節段型患者組織液中的B -內啡肽水平也明顯高于正常皮膚，提示B-內啡肽可能參與了白瘢風

10、的發病。2.5 氧化應激學說過量的氧化應激產物對黑素細胞有直接毒性作用，可干擾表皮細胞生物喋呤代謝，抑制細胞黑素合成酶功能，損傷或破壞黑素細胞，很大程度上影響黑素代謝，嚴重的可導致黑素細胞的存亡20 。有學者認為氧化應激的失衡可能是白癜風發病的始動因素。 局部表皮微環境中活性氧族( reactiveoxygen species, ROS過度產生，引起氧化應激反應，氧化損傷一方面可導致細胞膜蛋白結構及功能上的障礙，產生新自身抗原，破壞機體免疫平衡，引起免疫損傷1 。 Dell'Anna等提出患者體內氧化應激失衡可能源于表皮細胞中組成、功能都異常的心磷脂，它可致線粒體的電子傳遞鏈活性下降，

11、進而導致ROS過量產生，使胞膜上的脂質過氧化，最終黑素細胞死亡。最近的研究表明基本支持白癜風是一種自身免疫性疾病的學說，而最近提出的免疫- 神經-皮膚網絡則提示白癜風發病機制的作用并不是單一的， 而是相互聯系、 相互影響的，這一學說對于白癜風自身免疫學機制的研究可能會開辟一條新的道路21 。綜上所述，白癜風的發病可能是具有遺傳素質的個體在內外多種因素的激發下，誘導了免疫功能、精神神經及內分泌、代謝功能等各方面的異常，從而導致黑素細胞的破壞，最終引起皮膚色素脫失。3 白癜風的治療現狀治療白癜風的關鍵點就是控制其對生黑素細胞的自身免疫損傷并刺激生黑素細胞從周圍皮膚和生黑素富集層向受損部位遷移。目前

12、的治療方法主要分為非手術治療包括藥物治療，物理治療和外科手術治療等。3.1 藥物治療3.1.1 糖皮質激素：白癜風的發病機制可能由于生黑素細胞受到自身免疫反應損傷造成的，因此對受損部位的黑素細胞的自身免疫反應進行抑制是進行局部白癜風藥物治療的關鍵依據22 。糖皮質激素的作用原理就是對皮膚受損部位的黑素細胞自身免疫反應進行抑制，促進黑素細胞功能的恢復 23 ，同時，可以干擾細胞毒T 細胞，使細胞溶解力下降，誘導一些細胞因子，刺激一些毛囊的休眠的黑素細胞移行24 。局部藥物治療具有低成本性和易操作性，所以也成為白癜風治療的一線治療方法。但這種治療方法會帶來一系列的副作用，包括傷口萎縮，傷口出現條紋

13、，毛細血管擴張及一些全身性副作用。局部糖皮質激素應用34個月后若沒有較為明顯的臨床反應，應該停止用藥25 。使用時也要根據皮膚受損的不同部位以及年齡差異來選擇不同強度的糖皮質激素或其他外用抑制劑。3.1.2 免疫調節劑-他克莫司和吡美莫司：白癜風的發病還與細胞免疫機制有關，他克莫司和吡美莫司均為鈣調神經磷酸酶抑制劑，可以抑制鈣調神經酶的活性。他克莫司是一種新型的外用免疫抑制劑，它的作用機制是以 T 淋巴細胞為靶細胞，阻斷T 淋巴細胞的增殖與活化，并可以抑制細胞炎癥因子如：IL-2, 4, 5以及干擾素-y等的產生和分泌。國外資料表明，使用該藥治療白癜風，特別是兒童白癜風的效果顯著 26 。吡美

14、莫司作為與他克莫司類似的免疫調節劑，是一種前炎癥細胞因子產生和釋放的細胞選擇性抑制劑，它能與T細胞的特異性胞質內免疫親核蛋白（FKBB -12結合從而抑制 T 細胞活化，還可以為黑素細胞向損傷部位的遷移提供有力的環境27 。相比糖皮質激素來說，鈣調神經磷酸酶抑制劑不會帶來糖皮質激素治療所造成的皮膚萎縮，因糖皮質激素造成萎縮是因抑制了膠原的合成，前者膠原生成具有獨立性，也就沒有萎縮的風險28 。3.1.3 鈣泊三醇和倍他米松：對于大面積白癜風患者或者白癜風發展較快的患者每周連續 2d 口服小劑量的倍他米松24個月，80%的患者有不同程度的色素再生29 o戚其超30對45例白癜風患者應用鈣泊三醇倍

15、他米松軟膏治療后的療效進行觀察，其有效率可以提高至73.3%，明顯高于單獨使用糖皮質激素治療或者單獨使用維生素 D3 衍生物的治療。3.2 物理治療3.2.1 光化學療法（ PUVA） ： 是指用口服或外用光敏劑配合長波紫外線（UVA） （320400nm）照射治療皮膚病的一種治療方法。其原理是 PUVA 可以刺激白癜風患者受損皮膚毛囊處黑素細胞的肥大和增生， 皮損處出現再生。 研究表明，PUVA更適合泛發性白瘢風的治療而不適用于局部白瘢風，且 12 歲以下兒童白癜風因還存在一些治療上的潛在問題，不建議使用該方法治療31。近幾年的研究表明，PUVA配合 表皮細胞移植取得了不錯的進展，在表皮細胞

16、移植前和移植后進行一定程度的 PUVA治療，發現移植前 PUVA可以刺激供皮區黑素細胞的增生，而移植后可促進黑素細胞向皮損部位的遷移。這種方法非常適合各種類型穩定期白癜風在其他治療失敗后進行32 。3.2.2 窄譜紫外線療法（ NB-UVB） ： 包括 UVA 光譜和 UVB光譜療法，已經應用于白癜風的治療當中。其療效可能是刺激黑素細胞的產生及促進周邊黑素細胞向損傷部位遷移的能力，并通過免疫抑制作用使移行及增殖的黑素細胞免受破壞33。Akdeniz等34對45個非節段性白瘢風患者進行實驗，結果表明NU-UVB聯合鈣泊三醇、倍他米松兩種外用制劑治療較單獨使用 NU-UVB 治療效果更好。因白癜風

17、皮損處無黑素保護，容易發生光毒性反應，英國白癜風治療指南建議，NU-UVB 治療次數不超過200 次35 。3.2.3 308nm 準分子激光治療： 308nm 準分子激光治療白癜風是國內應用比較成熟的一種治療方法，這種激光是最具生物活性的波長，可以達到真皮淺層 36 。其主要機制是促使白癜風患者皮損部位活化 T 淋巴細胞的凋亡，并通過刺激黑素細胞的增殖和黑素細胞從毛囊向表皮的遷移，以及降低表皮中過氧化氫的水平從而加速皮損部位的復色37 。有人用308nm準分子激光與 NB-UVB方法做過對比試驗，實驗結果顯示， 該方法具有更快的療效和更大的色素恢復面積38 。此方法治療白癜風具有療效好、 起

18、效快、 不良反應少等優點，被廣大患者尤其是嬰幼兒白癜風患者家屬廣泛接受393.2.4 低能量氦氖激光：低能量氦氖激光( 632.8nm He-Ne )是利用生物刺激作用促進神經損傷的修復，對白斑區黑素細胞的增殖、移行及損傷后修復具有一定的促進作用，推測對神經功能缺陷的階段型白癜風可能有一定的治療作用。3.3 外科手術治療主要適用于穩定期或節段型白癜風且對光療和藥物治療無效的患者。主要治療方法有自體表皮移植法、鉆孔皮膚移植法、單株毛囊移植、薄層削片法、自體色素細胞培養移植法等。自體表皮移植法是治療穩定期白癜風的常用方法(尤其是對于節段型和局限型的患者40 ) ， 主要用到的方法為負壓吸皰法，負壓

19、范圍為26.740.0Kpa,將受損皮膚的皰壁棄掉后貼附健康供體皮膚，該法適用于小面積受損部位；鉆孔皮膚移植法是應用最早且耗費比較低的手術治療方法，受損皮膚打孔后移植健康供體皮膚打孔獲得的全層組織，打孔深度約23mm,屬于微型移植法；單株毛囊移植以及薄層削片法都是較早應用于皮損治療的外科手術療法，效率與負壓吸皰法相似，都可達到90%左右。為觀察手術的長期效果，最近Lu等41隨訪了 173例自體表皮移植后到13年的患者，發現平均療效在80%以上，但療效的維持和性別、年齡、白癜風類型及部位等有關。隨著科學技術的進步，目前逐漸開始利用組織工程學技術將自體皮膚表皮細胞體外培養后形成的表皮片結合黑素細胞

20、移植來治療白癜風。該方法的好處在于，只需獲得極少的自體健康皮膚組織就可以體外增殖出大量的皮膚細胞，包括表皮細胞，真皮細胞及黑素細胞。最近Matsuzaki 和Kumagai 報道使用該方法療效達到90%以上42 。而且這種方法可降低對患者健康組織的損傷，且大大降低了免疫排斥反應，對于白癜風的手術治療具有較為廣闊的前景。綜上所述，白癜風的治療根據其不同的發病形式呈現了多樣化的趨勢，其原理主要是通過免疫抑制反應促進細胞色素再生功能的恢復以及增強生黑素細胞向皮損部位遷移的能力。單純的藥物治療或者藥物治療配合物理治療對于治療局部白癜風或者泛發性白癜風都有不同的療效，藥物治療主要針對于局部白癜風患者，藥

21、物劑量強度要根據不同年齡的患者加以調整；而物理治療配合藥物治療更適合泛發性白癜風，藥物的配合可以降低光毒性對皮膚造成的損傷；外科手術治療主要針對那些對藥物治療和物理治療都不適用的白癜風患者，這種治療方法成本較高，但療效相對較高，特別體外培養擴增形成自體組織工程皮膚移植來治療大面積的白癜風，將會具有廣闊的前景。4 結語 筆者總結了白癜風可能的發病機制以及目前對于白癜風的治療進展。目前國內外對于白癜風的具體發病機制尚未完全明了，因此其治療方法也是多樣化的。針對白癜風發病的不同表現形式，治療白癜風也采用了多種治療方法并用的手法，另外利用組織工程的技術移植體外培養形成的自體表皮片將是白癜風治療的一種新

22、走向，而大家更期待對于白癜風的病因和治療的研究能取得更大的進展。參考文獻1Guerra L ， Dellambra E， Brescia S， et al.Vitiligo ： pathogenetic hypotheses and targets for current therapiesJ.Curr Drug Metab ， 2010， 11（5） ： 451-467.2Yaghoobi R， Omidian M ， Bagherani N.Vitiligo ： a review of the published workJ. J Dermatol ， 2011 ， 38（ 5） ： 41

23、9-431.3葛善珍，盧濤.白瘢風693例臨床特征分析J.中國美 容醫學， 2015 ， 24 （ 3） ： 37-40.4趙泰娟，吉馮偉.白瘢風的治療現狀J.當代醫學，2011, 17（10）： 28-29.5沈斐斐，閔仲生，徐漫遠.白瘢風發病機制研究J.吉 林中醫藥， 2013 ， 33 （ 3 ） ： 247-249.7Arcos-Burgos M ， Parodi E， Salgar M， et al.Vitiligo ： complex segregation and linkage disequilibrium analyses with respect to microsatel

24、lite loci spanning the HLAJ.Hum Genet ，2002， 110 （4）： 334-342 .8Anbar TS， Hegazy RA， Picardo M ， et al.Beyond vitiligo guidelines ： combined stratified/personalized approaches for thevitiligo patientJ.Exp Dermatol ， 2014， 23： 219-223.9王倩倩，項蕾紅.白瘢風免疫學遺傳背景新進展J.實用皮膚病學雜志， 2014 ， 7（ 6） ： 440-443.10Lo YH，

25、Cheng GS， Huang CC， et al.Efficacy and safety of topical tacrolimus for the treatment of face and neck vitiligoJ. J Dermatol ， 2010， 37： 125-129.11Eleftheriadou V.Future horizons in vitiligo research ： focusing on the recommendations of the Cochrane systematic review' Interventions for vitiligo&

26、#39; 2010J.Br J Dermatol ， 2013 ， 169 Suppl 3： 67-70. 12Naughton GK， Eisinger M， Bystryn JC.Antibodies to normal human melanocytes in vitiligoJ.J Exp Med， 1983， 158 （ 1） ： 246-251.13Westerhof WManini PNapolitano Aet al.The haptenation theory of vitiligo and melanoma rejection ： a close-upJ.Exp Derma

27、tol ， 2011， 20 （4） ： 376-382.14Ortonne JP ， Alario A.T and B lymphocytes in vitiligoJ.Arch Dermatol Res ， 1978， 261 （2） ： 147-151.15Mahmoud F ， Abul H ， al-Saleh Q， Haines D， et al.Peripheral T-cell activation in non-segmental vitiligoJ.J Dermatol ，1998， 25 （10） ： 637-640.16Zhou L， Li K， Shi YL， et

28、al.Systemic analyses of immunophenotypes of peripheral T cells in non-segmental vitiligo ： implication of defective natural killer T cellsJ.Pigment Cell Melanoma Res， 2012， 25 （5） ： 602-611.17Yu HS， Chang KL，Yu CL， et al. Alterations in IL-6 ， IL-8， GM-CSF， TNF-alpha， and IFN-gamma release by periph

29、eral mononuclear cells in patients with active vitiligoJ.J Invest Dermatol ， 1997， 108 （4） ： 527-529.18Lerner AB.On the etiology of vitiligo and gray hairJ.Am J Med ， 1971， 51 （2） ：141-147.19Lotti T ， Zanardelli M ， D'Erme AM. Vitiligo ： what's new in the psycho-neuro-endocrine-immune connec

30、tion and related treatmentsJ.Wien Med Wochensch ， 2014， 164 （ 13-14） ： 278-285.20秦思，溫炬，鄭榮昌，等.氧化應激反應與白癜風的研究進展J.現代醫院，2014, 14 （2）: 13-15.21Lotti TM , Hercogov a J, Schwartz RA, et al. Treatments of vitiligo ： what's new at the horizonJ.Dermatol Ther ， 2012 ， 25 Suppl 1： S32-40.22Glassman SJ.Vitili

31、go，reactive oxygen species andT-cellsJ.Clin Sci （Lond）， 2011 ， 120 （3） ： 99-120.23Boone B ， Ongenae K， Van Geel N， et al.Topical pimecrolimus in the treatment of vitiligoJ.Eur J Dermatol ，2007， 17（1）： 55-61.24Bystryn JC.Immune mechanisms in vitiligoJ.Clin Dermatol ， 1997， 15 （6） ： 853-61.25Lotti T ，

32、 Berti S， Moretti S.Vitiligo therapyJ. Expert Opin Pharmacothe ， 2009， 10（ 17） ： 2779-2785.26Nanette B ， Peggy L， Lisa T， et al.Tacrolimus ointment promotes repigmentation of vitiligo in children ： a review of 57casesJ.J Am Acad Dermatol， 2004 ， 51 ： 760.27Udompataikul M ， Boonsupthip P ， Siriwattan

33、agate R.Effectiveness of 0.1% topical tacrolimus in adult and children patients with vitiligoJ.J Dermatol ， 2011 ， 38 （6） ： 536-540.28 8 陳雪，張建中 .外用鈣調磷酸酶抑制劑對非特應性皮炎性皮膚病的治療J.中國麻風皮膚病雜志，2007,23 （10）: 893-895.29Newman MD ， Silverberg？ NB.Once-daily application of calcipotriene 0.005%-betamethasone dipropi

34、onate 0.064% ointment for repigmentation of facial vitiligoJ. Cutis ， 2011 ， 88 （ 5） ： 256-259.30 戚其超.鈣泊三醇倍他米松軟膏治療白瘢風療效觀察J.中國麻風皮膚病雜志，2012, 28 （5）: 364 .31王娟，馬慧群.白瘢風的治療進展J.中國醫學文摘？ 皮膚科學， 2010 ， 27 （3） ： 149-153.32Suga Y， Butt KI ， Takimoto R， et al. Successful treatmentof vitilogo with PUVA-pigmented

35、autologous epidermal graftingJ.Int J Dermatol ， 1996， 35： 518-522.33Wu CS， Yu CL， Wu CS， et al.Narrow-band ultraviolet-B stimulates proliferation and migration of cultured melanocytesJ. Exp Dermatol ， 2004 ， 13 （ 12 ） ： 755-763.34Akdeniz N ， Yavuz IH， Gunes Bilgili S， et al. Comparison of efficacy o

36、f narrow band UVB therapies with UVB alone ， in combination with calcipotriol ， and with betamethasone and calcipotriol in vitiligoJ.J Dermatolog Treat ， 2014 ， 25（ 3） ： 196-199.35Gawkrodger DJ ， Ormerod AD ， Shaw L， et al.Guideline for the diagnosis and management of vitiligo J.Br J Dermatol ， 2008， 159 （5） ： 1051-1076.36Kanwar AJ， Dogra S.Narrow-band UV