1、xx制藥有限公司藥品GMP認證現場檢查缺陷項目整改情況表企業名稱： xx制藥有限公司 填報時間： 2015年11月13日 認證劑型： 片劑、膠囊劑 現場檢查時間： 2015年11月35日 檢查缺陷缺陷描述產生缺陷的原因及分析風險分析整改措施實施部門及負責人完成時間1、第四十二條JK1、JK2生產線中間站無溫濕度監測設備。由于原設計考慮溫濕度監控重點在各功能房間，故未對JK1、JK2生產線中間站溫濕度進行監測，因此中間站溫濕度無法直觀顯示。JK1、JK2生產線中間站主要用于存放物料、中間產品，未安裝溫濕度監測設備，造成對中間站溫濕度不能實時直觀監測，考慮這幾個房間均處在溫濕度可控的D級潔凈區且整

2、個D級潔凈區溫濕度由自動控制系統控制，不會對物料、中間產品質量產生影響。因此確定嚴重程度1級，S=1，發生風險概率較低，確定P=1,可檢測性較低，確定D3,風險水平RPN3，屬低風險。采取整改措施后，將本風險可檢測性D由3變為1, 嚴重性S、發生概率P仍為1，風險水平RPN由3變成1，風險基本消除。1、 增加潔凈區JK1溫濕度顯示設備二套：顆粒、素片中間站，原輔料、內包材暫存間；2、 增加潔凈區JK2溫濕度顯示設備二套：中間站一，空心膠囊存放間；3、 在自控系統電腦中增加JK1、JK2生產線的中間站溫濕度監測點并由電腦自動記錄其溫濕度。見附件一：JK1、JK2生產線中間站安裝溫濕度監測設備照片

3、5張。生產設備部徐慧理2、第四十七條中心庫房一存放有半成品、成品、原輔料，不能避免交叉污染。由于此庫房建于2000年，當時設計時對物料存放區域的劃分考慮欠妥。 中心庫房一同時存放有半成品、成品、原輔料，不能有效避免原輔料外包裝上的粉塵對半成品造成交叉污染，但是我公司的半成品都是屬于鋁塑泡罩藥板，密封性好，且盛裝藥板的周轉箱頂部均用規定牛皮紙遮蓋，對藥品的內在質量不會產生影響，因此確定嚴重程度1級，S=1，發生概率高，確定P=3,可檢測性較高，確定D2,風險水平RPN6，屬低風險。采取整改措施后，將本風險發生概率由3變為1, 可檢測性D仍為2，嚴重性S仍為1，風險水平RPN由6變成2，風險基本消

4、除。1、 將外包裝休息室變為藥板暫存間，車間內包裝工序生產的藥板整批轉入外包裝藥板暫存間存放。2、 修訂板裝內包裝SOP、外包裝SOP、茴三硫片板裝內包裝記錄。3、 將半成品寄庫臺帳和半成品領取臺帳修改為藥板交接記錄。4、 對相關人員進行藥板流轉及藥板交接的培訓。見附件二：（1）外包裝藥板暫存間照片2張。（2）整改前和整改后的板裝內包裝SOP、外包裝SOP、茴三硫片板裝內包裝記錄。（3）整改前半成品寄庫臺帳、半成品領取臺帳，整改后藥板交接記錄。（4）培訓登記表。生產設備部徐慧理3、第五十一條JK2生產線與包衣間相通的包衣后室地漏未安裝防止倒灌的裝置。該地漏為包衣機清洗時排水用，且在排水管處安裝

5、有不銹鋼閥門控制，但仍不能完全防止倒灌。該地漏僅在包衣機進行清潔時使用，且清潔后用75%乙醇進行消毒，再次生產前仍然要對設備進行消毒，不會對產品質量產生直接影響，因此確定嚴重程度2級，S=2，發生風險概率中等，確定P=2,可檢測性較低，確定D2,風險水平RPN8，屬中等風險。采取整改措施后，將本風險可檢測性D由2變為1, 發生概率P由2變為1，嚴重性S仍為2，風險水平RPN由8變成2，風險基本消除。1、 增加JK2生產線包衣后室地漏水封；2、 修訂潔凈區地漏清潔SOP；3、 對相關人員進行潔凈區地漏清潔SOP的培訓。見附件三：（1）安裝水封后照片2張；（2）整改前和整改后潔凈區地漏清潔SOP；

6、（3）培訓登記表。生產設備部徐慧理4、第五十三條JK1生產線壓片間袋濾式吸塵器（型號：DL320A）捕塵效果欠佳。 經檢查該設備使用的捕塵袋捕塵效果欠佳，是由于捕塵袋使用時間較長，接縫針眼孔較大，安裝時操作人員未發現，從而造成使用過程中少量藥粉溢出。 袋濾式吸塵器捕塵袋若不能有效的防止粉塵擴散，有可能因粉塵擴散而對其他地方造成污染，但相關文件規定該工序每次生產結束后必須馬上做好清潔和清場。因此，確定嚴重程度2級，S=2，房間在保持相對負壓的前提下及時清潔和清場，發生交叉污染的風險概率較低，確定P=2, 粉塵污染可檢測性較高，確定D1,風險水平RPN4，屬低風險。采取整改措施后，將本風險的發生概

7、率P由2變為1, 嚴重性S仍為2，可檢測性D仍為1，風險水平RPN由4變成2，風險程度降低至可接受的水平。1、 立即更換新的捕塵袋。2、 在DL320袋濾式吸塵器清潔SOP中增加安裝前對捕塵袋的檢查內容。3、 在茴三硫片壓片記錄中增加吸塵器安裝步驟及對捕塵袋的檢查內容。4、 對壓片機操作人員進行DL320袋濾式吸塵器清潔SOP、茴三硫片壓片記錄的培訓。見附件四：（1） 新捕塵袋照片1張。（2） 整改前和整改后的DL320袋濾式吸塵器清潔SOP、茴三硫片壓片記錄。（3） 培訓登記表。生產設備部徐慧理35、第八十條JK1、JK2生產線的壓縮空氣終端過濾器無維護記錄。JK1、JK2生產線的壓縮空氣終

8、端過濾器有更換記錄，但終端過濾器上無更換狀態標識，不利于對其進行有效監管。壓縮空氣終端過濾器是相關設備使用壓縮空氣的最后一道過濾環節，壓縮空氣質量會對產品質量產生影響，但在終端過濾器之前還有四級過濾，分別是C級、T級、A級和H級，并還設立除水裝置（凍干機），且質量部每月對壓縮空氣質量進行了監測。因此，確定嚴重程度為2級，S=2；發生的風險的概率較低，確定P=1；可檢測性較高，確定D=2；風險水平RPN=4；屬于低風險。采取整改措施后，嚴重程度S仍為2，可檢測性D由2變為1，風險水平RPN由4變成2，風險基本消除。1、 增加終端過濾器現場標識。2、 修訂壓縮空氣系統維護、保養SOP。見附件五：（

9、1）壓縮空氣終端過濾器狀態標識照片1張。（2）整改前和整改后的壓縮空氣系統維護、保養SOP。（3）培訓登記表。生產設備部徐慧理16、第八十六條JK1生產線高效包衣機初效、中效過濾器無清潔過程記錄。 高效包衣機清潔操作SOP明確規定了包衣機的初、中效過濾器清潔時限，清潔方法，并應做好相應的記錄。操作人員在對初、中效過濾器進行清潔后，填寫過濾器更換清潔記錄時沒有詳細的記錄清潔過程。 初、中效過濾器如不按規定清洗，進風潔凈度可能達不到要求，可能對產品造成污染。因此，確定嚴重程度3級，S=3。涉及個別責任人員，發生的概率較低，確定P=2,可檢測性高，確定D1,風險水平RPN6，屬中等風險。采取整改措施

10、后，將本風險嚴重程度由3降低至2，發生概率P由2變為1,可檢測性D仍為1，風險水平RPN由6變成2，風險程度降低至可接受的水平。1、重新編制高效包衣機初、中效過濾器清潔記錄、過濾器更換記錄。2、對高效包衣機操作人員針對高效包衣機清潔SOP、過濾器清潔記錄、過濾器更換記錄進行培訓。見附件六：（1）新增過濾器清潔記錄、過濾器更換記錄。（2）培訓登記表。生產設備部徐慧理7、第一百零三條JK1生產線原輔料暫存間未嚴格執行退料管理規程（文件編碼：SMP6007-00）規定生產中斷5天以上物料退回庫房，現場檢查發現二氧化鈦（物料編碼：F-8-2015-1-1）于2015年1月20日領入一直暫存在該原輔料暫

11、存間。 退料管理程序規定生產中斷5天以上物料應退回庫房，中間站管理人員未按要求及時退庫。經調查，是因為相關人員在文件理解上存在歧義，理解成不連續生產的品種生產中斷5天退料，其余連續生產品種不需要退料。 二氧化鈦未按規定退料，考慮該物料貯存條件為常溫貯存，潔凈車間完全能滿足該物料貯存條件，不會對產品質量產生影響。因此確定嚴重程度1級，S=1。涉及中間站管理員，發生的概率高，確定P=3,可檢測性較高，確定D2,風險水平RPN6，屬低風險。采取整改措施后，將本風險發生概率P由3變為1,嚴重程度、可檢測性D仍為1，風險水平RPN由6變成1，風險基本消除。1、對中間站管理員、車間現場管理人員、QA進行退

12、料管理程序培訓，要求相關人員必須嚴格按照管理程序進行操作。見附件七：（1）培訓登記表。生產設備部徐慧理8、第一百三十八條JK1生產線ZPY134旋轉式壓片機的設備驗證中未包括轉速及轉速范圍監測數據；清潔驗證中未包括上下沖模微生物監測數據。在ZPY134旋轉式壓片機再驗證方案中對壓片機轉速及轉速范圍驗證數據設計不全，轉速未設計上下限控制參數，造成了設備的轉速調節無標準范圍可參考。因在清潔驗證中考慮到ZPY134旋轉式壓片機上、下沖模和中模是拆卸后單獨進行清潔的，故清潔驗證中壓片機各取樣點未涉及上、下沖模和中模的微生物限度檢測。 旋轉式壓片機轉速和轉速范圍驗證數據不全，造成了設備的轉速調節無標準可

13、依。由此可能導致設備低速或高速運行，一方面可能會影響素片硬度和片重，另一方面高速運行時可能導致設備損壞。但在壓片過程中對片重和硬度的檢測均有詳細要求和記錄。因此，確定嚴重程度為3級，S=3；驗證數據不完善，發生的風險的概率較低，確定P=2；可檢測性較高，確定D=1；風險水平RPN=6；屬于低風險。采取整改措施后，嚴重程度S由3變為2，發生概率P由2變為1，可檢測性D仍為1，風險水平RPN由,6變成2，風險程度降低至可接受的水平。壓片機上、下沖模和中模在生產過程中是與藥品直接接觸部位，應對上、下沖模和中模做微生物限度檢測來確定清潔效果，避免設備清潔不到位造成產品污染。因此，確定嚴重程度2級，S=

14、2；因屬于驗證方案設計不全面，所以發生的概率較高，確定P=2；可檢測性中等，確定D2；風險水平RPN8，屬中等風險。采取整改措施后，嚴重程度S由2變為1，發生概率P由2變為1,可檢測性仍為2，風險水平RPN由8變成2，風險程度降低至可接受的水平。1. 針對ZPY134旋轉式壓片機做壓片機轉速和轉速范圍的補充驗證方案；2. 重新對ZPY134旋轉式壓片機做相應的清潔驗證。 3. 對相關人員進行驗證方案的培訓。4. 待下次生產時開展相應驗證工作，確保在2015年12月31日前完成相應驗證工作。見附件八：（1） ZPY134旋轉式壓片機補充驗證方案、壓片機清潔驗證方案。（2） 培訓登記表。生產設備部

15、徐慧理9、第一百七十五條茴三硫片批生產記錄中沸騰制粒工序未按工藝規程（STP6001-00）記錄干燥溫度的測定時間。 茴三硫片工藝規程中明確規定20分鐘記錄一次物料溫度，但在茴三硫片批生產記錄中只有記錄物料溫度和干燥時間的填寫欄，無記錄物料溫度測定時間的填寫項。 茴三硫片制粒生產過程是生產的關鍵控制環節，無法準確的確認物料溫度、控制時間，可能影響產品質量。因此，確定嚴重程度2級，S=2；因屬于生產記錄設計不準確，所以發生的概率較高，確定P=3；可檢測性高，確定D1；風險水平RPN6，屬低風險。采取整改措施后，嚴重程度S仍為2，發生概率P由3變為1,可檢測性仍為1，風險水平RPN由6變成2，風險

16、程度降低至可接受的水平。1、在茴三硫片沸騰干燥制粒記錄中增加記錄物料溫度參數準確時間的填寫欄。2、對該工序的操作工針對修訂后的茴三硫片沸騰干燥制粒記錄進行培訓。見附件九：（1）整改前和整改后的茴三硫片沸騰干燥制粒記錄。（2）培訓登記表。生產設備部徐慧理310、第一百九十二條JK2生產線容器存放間存放的電加熱攪拌保溫桶（設備編碼：G023）無清潔狀態標識。 電加熱攪拌保溫桶已按要求進行清潔，有相應的清潔記錄，但操作人員忘記掛上該設備的已清潔狀態標識。 設備如未標明清潔狀態，就無法直觀確認其清潔有效期，易對該設備造成污染，還有可能造成產品污染。因此，確定嚴重程度S為2級，S=2；涉及個別責任人員，

17、發生的概率較低，確定P=1；可檢測性較高，確定D2,風險水平RPN4；屬低風險。采取預防整改措施后，嚴重程度S仍為2，發生概率P仍為1,可檢測性由2變為1，風險水平RPN由4變成2，風險基本消除。1、 對相關人員針對衛生狀態標記管理程序文件內容進行培訓。2、 加強生產現場管理人員和QA對清潔狀態標識的監督管理。見附件十：（1） 培訓登記表。（2） 照片1張。生產設備部徐慧理 311、第二百二十三條原料茴三硫（批號：20150503）檢驗原始記錄中紅外鑒別未記錄檢驗用儀器的設備編碼及型號；蒼術（批號：D1502062）檢驗原始記錄中顯微鑒別未記錄粉末裝片的操作過程、使用試劑名稱，并未附圖譜。 由

18、于之前紅外鑒別是委托檢驗；后公司已購買了紅外分光光度計，并對紅外分光光度計進行編碼和驗證，但是依然沿用了委托檢驗時紅外鑒別檢驗原始記錄的描述，故遺漏了設備編碼及型號。對于顯微鑒別的制片過程遺漏，是由于在根據藥典制作檢驗原始記錄時疏忽了藥典附錄中對制片過程以及使用試液的描述；檢驗人員對顯微鑒別進行了文字描述，但未附圖譜。紅外分光光度計是控制樣品質量的重要設備，未在檢驗原始記錄中體現設備編碼及型號，不利于追溯；因此，確定嚴重程度1級，S=1；發生的概率高，確定P=3；可檢測性較高，確定D1,風險水平RPN3，屬低風險。采取整改措施后，將本風險發生概率P由3變為1,風險水平RPN由3變成1，風險基本

19、消除。顯微鑒別記錄中未對制片過程進行描述，未附圖譜，可能會影響記錄的真實性。因此，確定嚴重程度3級，S=3；涉及個別責任人員，發生的概率較低，確定P=1；涉及操作人員和監督管理人員，可檢測性較低，確定D3,風險水平RPN9，屬中等風險。采取整改措施后，將本風險嚴重程度由3降低至1,可檢測性D由3變為1，風險水平RPN由9變成1，風險基本消除。1、在茴三硫檢驗原始記錄中增加對紅外鑒別儀器的設備編碼及型號。2、在蒼術檢驗原始記錄顯微鑒別項下增加制片過程的描述，并增加使用試劑試液的名稱、批號的描述。3、對蒼術（批號：D1502062）重新進行顯微鑒別的檢驗，并附圖譜。4、對質量部所有檢驗人員進行針對

20、性培訓，要求必須嚴格按照相關規程進行檢驗。同時要求復核人員和審核人員認真履行各自的職責。見附件十一：（1）整改前及整改后的茴三硫檢驗原始記錄、蒼術檢驗原始記錄。（2）蒼術顯微鑒別圖譜。（3）培訓登記表。質量部張曉紅2015.11.1012、第二百五十條2015年10月14日茴三硫膠囊（批號：150903）板狀內包裝工序生產過程中停機更換泡罩包裝機（設備編碼：G028）軸承，未進行偏差記錄及其偏差分析評估。經調查核實， 150903批次茴三硫膠囊生產過程中發現鋁箔放料剎車軸承有異響，停機后，操作人員將該批的包裝材料和藥品進行密閉封存，并通知設備維修人員更換軸承。更換后相關人員對房間和設備進行了清場，但未對本次維修過程進行偏差記錄及其偏差分析評估，缺乏偏差意識。 生產過程中設備出現故障，應對整個過程進行偏差記錄及其偏差分析評估，如未進行偏差分析可能會對本批產品