1、精選課件 生長激素在兒科臨床的應用生長激素在兒科臨床的應用2022-3-8精選課件2生長激素發展史生長激素發展史1956年年 從人垂體中分離和提純從人垂體中分離和提純GH(phGH)GH(phGH)1958-1985年年 美國至少有美國至少有8000名兒童接受這種名兒童接受這種GH治療治療1985年年 報道報道6060名名GHGH治療后患致命的退行性神治療后患致命的退行性神 經疾病（經疾病（Creutzfeldt-Jakob 病）禁用病）禁用 體外重組人生長激素合成成功體外重組人生長激素合成成功 hGHhGH的大量臨床應用成為可能的大量臨床應用成為可能1985年年- - 全球逾全球逾2020萬

2、患者接受治療萬患者接受治療2022-3-8精選課件3FDAFDA批準生長激素適應癥批準生長激素適應癥19851985年年 兒童生長激素缺乏癥（兒童生長激素缺乏癥（GHDGHD）19931993年年 慢性腎功能不全腎移植前生長不足慢性腎功能不全腎移植前生長不足19961996年年 HIVHIV感染相關性衰竭綜合征感染相關性衰竭綜合征19961996年年 TurnerTurner綜合征身材矮小綜合征身材矮小19971997年年 成人成人GHDGHD替代治療替代治療20002000年年 Prader-WilliPrader-Willi綜合征（綜合征（PWSPWS）生長不足）生長不足20012001年

3、年 小于胎齡兒（小于胎齡兒（SGASGA）持續矮小）持續矮小20032003年年 特發性矮身材（特發性矮身材（ISSISS）20032003年年 短腸綜合征（短腸綜合征（SBSSBS）20062006年年 SHOXSHOX基因缺失但不伴基因缺失但不伴GHDGHD的患兒的患兒2022-3-8精選課件4兒童的正常生長兒童生長發育分三個階段兒童生長發育分三個階段 1. 生長快速期：生長快速期： 生后第一年生后第一年 25cm 生后第二年生后第二年 1012cm 2. 生長穩定期：生長穩定期： 212歲歲 平均每年平均每年57cm 身高身高(cm)=(cm)=年齡年齡7+757+75 3. 青春期生長

4、加速期：青春期生長加速期：持續持續23年年 男孩：男孩：2528cm 女孩：女孩：2325cm 2022-3-8精選課件5身高預測方法臨床粗略預測法（臨床粗略預測法（靶身高靶身高TH）男孩身高（父親身高母親身高（父親身高母親身高13）/ 2 7cm 2 女孩身高 （父親身高母親身高（父親身高母親身高13）/ 2 6cm骨齡預測法相對準確但復雜如最終身高能達到如最終身高能達到TH 57cm內認為生長正常內認為生長正常年齡年齡4歲歲10歲歲12歲歲14歲歲占成人期 男身高比值 女0.6080.6430.8140.8750.880.9530.9670.987精選課件精選課件年齡年齡（歲）（歲）男男女

5、女-2SD-1SDMedian+1SD+2SD-2SD-1SDMedian+1SD+2SD3歲89.39396.8100.7104.688.291.895.699.4103.44歲96.3100.2104.1108.2112.395.499.2103.1107.0111.15歲102.8107.0111.3115.7120.1101.8106.0110.2114.5118.96歲108.6113.1117.7122.4127.2107.6112.0116.6121.2126.07歲114.0119.0124.0129.1134.3112.7117.6122.5127.6132.78歲119.3

6、124.6130.0135.5141.1117.9123.1128.5133.9139.49歲123.9129.6135.4141.2147.2122.6128.3134.1139.9145.810歲127.9134.0140.2146.4152.7127.6133.8140.1146.4152.811歲132.1138.7145.3152.1158.9133.4140.0146.6153.3160.012歲137.2144.6151.9159.4166.9139.5145.9152.4158.8165.313歲144.0151.8159.5167.3175.1144.2150.3156.31

7、62.3168.314歲151.5158.7165.9173.1180.2147.2152.9158.6164.3169.915歲156.7163.3169.8176.3182.8148.8154.3159.8165.3170.816歲159.1165.4171.6177.8184.0149.2154.7160.1165.5171.017歲160.1166.3172.3178.4184.5149.5154.9160.3165.7171.018歲160.5166.6172.7178.7184.7149.8155.2160.6165.9171.3精選課件精選課件9矮小的病因 非內分泌性：非內分泌性

8、：家族性、特發性、體質性發育延遲、營家族性、特發性、體質性發育延遲、營養不良養不良 生長激素缺陷生長激素缺陷 垂體發育異常垂體發育異常 生長激素缺陷（生長激素缺陷（GHD)GHD)、生長激素釋放激素缺陷、生長激素釋放激素缺陷、生長激素受體缺陷生長激素受體缺陷aronaron綜合征綜合征 胰島素樣生長因子胰島素樣生長因子I I（IGF-IIGF-I）缺陷）缺陷 顱腦損傷、腦浸潤病變顱腦損傷、腦浸潤病變 其他：其他：小于胎齡兒（小于胎齡兒（SGASGA）、染色體畸變（）、染色體畸變（TurnerTurner）、）、骨骼發育障礙（軟骨發育不全）、慢性系統性疾病骨骼發育障礙（軟骨發育不全）、慢性系統性

9、疾病（腎衰）、性早熟等（腎衰）、性早熟等2022-3-8精選課件10GHDGHD主要病因主要病因 遺傳性遺傳性GH-1GH-1基因突變基因突變GHRHGHRH受體突變受體突變pit-1pit-1、prop-1prop-1突變突變 先天性先天性GHRHGHRH缺乏缺乏結構缺陷結構缺陷 視視- -隔發育不良隔發育不良 胼骶體發育不良胼骶體發育不良 單單- -中切牙中切牙 前腦無裂畸形前腦無裂畸形宮內感染宮內感染 獲得性獲得性中樞神經系統腫瘤中樞神經系統腫瘤 顱咽管瘤顱咽管瘤 生殖細胞瘤生殖細胞瘤 膠質瘤膠質瘤組織細胞增多癥組織細胞增多癥顱腦放射治療后顱腦放射治療后顱腦外傷顱腦外傷中樞神經系統炎性病

10、變或肉芽中樞神經系統炎性病變或肉芽腫腫 暫時性暫時性社會心理性侏儒社會心理性侏儒體質性生長發育延遲體質性生長發育延遲營養缺乏性生長遲緩營養缺乏性生長遲緩 特發性特發性2022-3-8精選課件11矮矮小小鑒鑒別別診診斷斷思思路路臨臨床床鑒鑒別別（一一）瘦瘦全全身身內內科科疾疾病病社社會會心心理理問問題題緩緩慢慢不不染染色色體體病病( (特特納納) )瘦瘦內內分分泌泌疾疾病病身身材材矮矮小小外外表表正正常常生生長長速速度度低低出出生生體體重重正正常常家家族族性性矮矮小小2022-3-8精選課件12矮矮小小鑒鑒別別診診斷斷思思路路臨臨床床鑒鑒別別（二二）身身材材矮矮小小外外表表異異常常畸畸形形表表現

11、現身身體體比比例例異異常常骨骨軟軟骨骨發發育育不不良良軀軀干干及及四四肢肢短短小小四四肢肢短短小小脊脊椎椎骨骨骺骺發發育育異異常常粘粘多多糖糖病病生生長長障障礙礙綜綜合合癥癥2022-3-8精選課件13鑒別診斷鑒別診斷 生長激素缺乏（生長激素缺乏（GHDGHD） 特發性矮小（特發性矮小（ISSISS） 小于胎齡兒（小于胎齡兒（SGASGA） TurnerTurner綜合征綜合征 Prader-WilliPrader-Willi綜合征綜合征 體質性生長和發育延遲體質性生長和發育延遲 軟骨發育不良軟骨發育不良2022-3-8精選課件14導致兒童矮身材的重要原因導致兒童矮身材的重要原因大部分為特發性

12、下丘腦、垂體功能障礙小部分為繼發性5%為GH基因缺陷所致第一個被第一個被FDA批準可用批準可用GH治療的疾病治療的疾病生長激素缺乏癥生長激素缺乏癥(GHD)2022-3-8精選課件15GHDGHD診斷標準診斷標準身高低于同年齡同性別正常兒童平均身高2SD以上或第3百分位呈均稱性矮小身高年增長率5cm或身高增長率SDS-1在兩種生長激素刺激試驗中GH峰值10g/L除外慢性肝腎疾病，甲狀腺功能減低，糖尿病等骨齡落后2年或以上2022-3-8精選課件16GHDGHD診斷診斷生長激素刺激試驗：生長激素刺激試驗：完全缺乏，部分缺乏完全缺乏，部分缺乏GH-IGF1GH-IGF1軸功能測定軸功能測定IGF-

13、1IGF-1，IGFBP-3IGFBP-324hGH24hGH分泌譜測定分泌譜測定尿尿GHGH測定測定精選課件GH-IGF-IGH-IGF-I軸功能測定軸功能測定 血血GHGH測定測定GHGH缺乏常用缺乏常用篩查篩查試驗試驗篩查試驗篩查試驗方方 法法峰峰 值值備備 注注運動試驗運動試驗中等至劇烈運動中等至劇烈運動20，運動后運動后2040空腹取血空腹取血運動后運動后204070%正常人正常人GH峰值峰值 10 ng/mL睡眠試驗睡眠試驗患兒入睡患兒入睡2小時內，小時內，20取血一次，共取血一次，共6次次40100精選課件GH-IGF-IGH-IGF-I軸功能測定軸功能測定 血血GHGH測定測定

14、GHGH缺乏常用缺乏常用確診確診試驗試驗篩查試驗方 法 出現GH高峰時間備 注可樂定用量：0.15 mg/m，口服；服藥后60、75和90取血，服藥前取一次血作基值。6090可樂定服后可引起疲倦、入睡，少數可有惡心、嘔吐。L-多巴用量：0.15 g/1.73m或10 mg/kg，口服；服藥物前后30、60、75和90取血，服藥前取一次血作基值。6090可引起惡心、嘔吐，多在1小時內消失。精氨酸用量：10%精氨酸溶液0.5 g/kg，靜脈滴注；滴后30、60、90和120取血，用藥前取一次血作基值。6090此藥無特殊副作用。胰島素用量：正規胰島素0.05-0.1 U/kg ，靜脈注射；注射后15

15、、30、45、60、90和120取血，用藥前取一次血作基值。4590注射前后測血糖，血糖40 mg/dL或較基值下降一半為有效刺激。注射前后60取血測定皮質醇。2022-3-8精選課件19實驗診斷缺乏實驗診斷缺乏“金金”標準標準GHGH刺激試驗的準確性及可重復性還存在很多缺陷刺激試驗的準確性及可重復性還存在很多缺陷不同的藥物刺激試驗中GH峰值的變化很大同一藥物刺激后結果的可重復性欠佳Taconic等對49例矮小身材兒分別進行兩次精氨酸和L-多巴刺激試驗 精氨酸刺激試驗 變異系數66%89% L-多巴刺激試驗 變異系數86%檢測方法對試驗結果有影響 Mauras對13例正常兒童進行刺激試驗，診斷

16、閾值為7g/L 放射免疫法結果4/9例為GHD 酶聯免疫法6/13 免疫功能性GH檢測為11/13 Tassoni P,et al J Chin Endocrine Metab,1990,71:230-234 Cacciari E,et al J Chin Endocrine Metab,1994,79:1633-16692022-3-8精選課件20其他輔助實驗診斷其他輔助實驗診斷刺激試驗結合血刺激試驗結合血IGF-1IGF-1和和IGFBP-3IGFBP-3水平水平 IGF-1和IGFBP-3主要受GH的調節 血水平相對穩定，無明顯的脈沖式分泌和晝夜節律變化GHGH自然分泌量和尿自然分泌量和

17、尿GHGH來判斷內源性來判斷內源性GHGH分泌狀況分泌狀況 兒童夜間12h/24h血清GH濃度較刺激試驗更準確反映GH自然分泌 評價可通過24h內每間隔2030min采血檢測GH分泌 但比較費時，繁瑣，臨床上不易開展 晝夜尿GH分泌量與血中GH水平正相關 可反映血GH水平，結果能反映內源GH分泌情況 但每日或每夜排出GH量不恒定，應連續收集幾天晨尿來測定取均值2022-3-8精選課件21建議建議GH劑量劑量 0.170.33mg/kg.d或或0.070.14IU/kg.d 此劑量大于生理需要量此劑量大于生理需要量療效療效 第第1、2年身高增長率年身高增長率 1012cm/年年 第第3年至以后年

18、至以后 78 cm/年年 終身高終身高 終身高終身高SDS在在-1-2之間之間 未治療未治療SDS在在-4-6之間之間GH治療治療2022-3-8精選課件22存在個體差異存在個體差異治療開始年齡治療開始年齡 治療開始越早效果越好治療開始越早效果越好GH劑量和療效劑量和療效 療效具有劑量依賴性，大劑量療效具有劑量依賴性，大劑量GH更能促進身高更能促進身高 的增加的增加遺傳靶身高遺傳靶身高(TH)性發育開始時身高性發育開始時身高SDS第第1年身高增長率年身高增長率影響療效的因素影響療效的因素2022-3-8精選課件23GHDGHD治療治療處于青春期的矮身材處于青春期的矮身材GHDGHD方案一方案一

19、 大劑量GH，建議劑量0.150.2 IU/kg.d方案二方案二 聯合應用促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa) 隨機對照試驗顯示 GnRHa聯合GH治療3年后最終身高SDS為-1.3 單用GH者身高SDS為-2.72022-3-8精選課件244 41919歲未進入青春發育期者；歲未進入青春發育期者；2 2 身高低于同年齡、同性別正常兒童相應身高標準曲線的身高低于同年齡、同性別正常兒童相應身高標準曲線的-2SD-2SD；3 3 骨齡低于實足年齡骨齡低于實足年齡2 2歲以上；歲以上；4 4 增高速率增高速率5cm/5cm/年（治療前觀察身高至少半年，每年（治療前觀察身高至少半年，每3 3月測定一

20、次身高，月測定一次身高，此計算其增高速率）；此計算其增高速率）；5 5 二種藥物激發生長激素試驗測得二種藥物激發生長激素試驗測得GHGH峰值均峰值均10ng/ml10ng/ml；6 6 治療前根據治療前根據TannerTanner分期：男孩為分期：男孩為G1G1期，睪丸體積期，睪丸體積4ml, 適于胎齡兒適于胎齡兒（AGA)5AGA)5倍倍 低出生身長兒矮身材機率低出生身長兒矮身材機率 AGA 7AGA 7倍倍2022-3-8精選課件46GH治療前的隨訪治療前的隨訪如果如果3歲以后仍有持續性身材矮小則難以實現追趕歲以后仍有持續性身材矮小則難以實現追趕生長，建議由兒科內分泌醫生隨訪生長，建議由兒

21、科內分泌醫生隨訪骨齡并非預防身高的可靠指標，需進行矮身材的相骨齡并非預防身高的可靠指標，需進行矮身材的相關檢查關檢查診斷診斷SGA并不排除同時有并不排除同時有GHDGH治療前是否需治療前是否需GH刺激試驗存在爭議刺激試驗存在爭議 多數多數SGA自發分泌的自發分泌的GH處于低水平，血處于低水平，血IGF-1水平也較低水平也較低2022-3-8精選課件47GH治療小于胎齡兒矮小兒童治療小于胎齡兒矮小兒童期臨床試驗期臨床試驗入選標準：入選標準：臨床診斷為小于胎齡兒患者臨床診斷為小于胎齡兒患者年齡年齡4歲，女歲，女6歲、男歲、男7歲，性別不限歲，性別不限； 青春期前青春期前 (Tanner I期期)出

22、生后兩年內沒有實現生長追趕出生后兩年內沒有實現生長追趕入組時身高低于同年齡同性別兒童的入組時身高低于同年齡同性別兒童的 -2 SDS身高身高生長速率生長速率低于低于5cm/年年一年內任一項一年內任一項生長激素激發試驗中，血清生長激素峰濃度生長激素激發試驗中，血清生長激素峰濃度 10 g/L骨齡骨齡 年齡年齡11糖調節功能正常糖調節功能正常出生胎齡出生胎齡37周周從未接受過生長激素治療從未接受過生長激素治療受試者及其監護人均簽署知情同意書受試者及其監護人均簽署知情同意書2022-3-8精選課件48SGA的的rhGH治療治療目的目的u 初級目標:促進青春期前線性生長, 使身高在兒童早期正常化u 二

23、級目標:兒童晚期（青春期）保持正常身高u 終級目標:達到正常成人身高2022-3-8精選課件49SGA矮身材rhGH的治療指征美國FDA的治療指征出生體重和（或）身長低于同胎齡平均值-2SD2歲時未能實現追趕生長，身高低于同年齡，同性別兒童正常均值-2SD沒有其他明顯限制生長的因素存在 歐洲EMEA的治療指征2歲時未能實現追趕生長，身高低于同年齡，同性別兒童正常均值-2.5SD遺傳靶身高低于-1SD精選課件50SGA的的rhGH治療治療 rhGH rhGH劑量劑量 主張劑量個體化 SGA病因多樣,矮身材發生機制不同 存在劑量依賴效應 劑量越大,促生長效果越好 推薦劑量 LWPES指南推薦劑量:

24、50-70g/kg.d(0.15-0.21 IU/kg.d) FDA批準劑量:70g/kg.d（0.21 IU/kg.d或0.48mg/kg.w） EMEA批準劑量:0.035 mg/kg.d(約0.1IU/kg.d)精選課件51Prader-willi綜合征由于父源性印跡由于父源性印跡SNRPN基因和其他一些基因的基因和其他一些基因的缺失引起的一種綜合征缺失引起的一種綜合征臨床表現臨床表現胎兒期活動減少胎兒期活動減少肥胖肥胖肌張力低下肌張力低下智力發育障礙智力發育障礙矮身材、手腳短小矮身材、手腳短小低促性腺素性功能減退低促性腺素性功能減退2022-3-8精選課件52糖原累積病糖原累積病（gl

25、ycogen storage disease,GSD）是一組由于先天性酶缺陷所導致的糖代謝障礙疾病有12型，以型最多見，因缺乏葡萄糖-6-磷酸酶所致型與、型以肝臟病變為主、型則以肌肉組織受損為主除型為X-連鎖隱性遺傳外，其余均為常染色體隱性遺傳病精選課件53粘多糖病粘多糖病(mucopolysacharidosis，MPS)由于溶酶體中某些酶的缺乏使不同的酸性粘多糖不能由于溶酶體中某些酶的缺乏使不同的酸性粘多糖不能完全降解，在各種組織沉積而引起的不完全相同的一完全降解，在各種組織沉積而引起的不完全相同的一組疾病。組疾病。以骨骼的病變為主，還可累及中樞神經系統、心血管系統以及肝、脾、關節、肌腱、

26、皮膚等根據臨床表現和酶缺陷，MPS可分為等6級，其中型已改稱為H/S型每型又有若干亞型除型為性連鎖隱性遺傳外，其余均為常染色體隱性遺傳病2022-3-8精選課件54粘多糖病的診斷粘多糖病的診斷篩查試驗：甲苯胺藍呈色法，也可用醋酸纖維薄膜電泳來區分尿中排出的粘多糖類型，并協助分型各型MPS的確切診斷需測定白細胞或皮膚成纖維細胞特異酶的活性2022-3-8精選課件55 粘多糖病：丑陋面容：頭大、頭型異常、粘多糖病：丑陋面容：頭大、頭型異常、 骨骼畸形：下肢骨骼畸形：下肢畸形、畸形、脊柱畸形脊柱畸形 矮小：矮小： 智力障礙：智力障礙： 2022-3-8精選課件56軟骨發育不全軟骨發育不全(achon

27、droplasia,ACH)屬于軟骨化骨缺陷而膜性化骨正常的一種發育異常，屬于軟骨化骨缺陷而膜性化骨正常的一種發育異常，為常染色體顯性遺傳為常染色體顯性遺傳出生時即有明顯的身材矮小主要為四肢短，特別是上臂和大腿最為明顯，而軀干正常特殊面容，如頭大，面寬，前額突出，鼻梁扁平胸廓扁平，肋緣外翻腹部前突，臀部后翹手短而寬，下肢彎曲，步態搖擺智力和性發育正常精選課件57軟骨發育不良：頭大、前額突出軟骨發育不良：頭大、前額突出 2022-3-8精選課件582022-3-8精選課件59成骨不全成骨不全（ osteogenesis imperfecta）以反復多發性骨折和骨畸形為特點以反復多發性骨折和骨畸形

28、為特點先天性成骨不全（重型）遲發型成骨不全（輕型）先天性成骨不全：先天性成骨不全：骨折始于胎兒或新生兒期患兒身矮，肢體粗短，伴多種骨畸形常因顱內出血致宮內死亡或早年夭折2022-3-8精選課件60遲發型成骨不全特點：遲發型成骨不全特點：出生后一年出現骨折和骨骼畸形，常伴短齒，齲齒， 脊椎側凸，胸廓畸形，彎肋，駝背，短頸，下頜前突 常有藍色鞏膜 部分有傳導性或神經性耳聾 患兒生長激素激發試驗和血清IGF-1水平正常 X線片可見多外病理性骨折，骨折后的畸形愈合 2022-3-8精選課件61慢性腎功能衰竭慢性腎功能衰竭(CRF)(CRF)長期慢性腎功能衰竭可嚴重影響患者的生長發育大劑量的生長激素可以

29、改善患兒的終身高 38名青春期前的CRF患兒的隨機對照研究給予GH治療身高SDS可以增加1.4而未治療者在觀察期間身高SDS反而下降0.6Haffner D ,et al.N Engl J Med.2000,343:923-930Myers SE,et al Eur J Pediatr ,1999,158:245-1492022-3-8精選課件62性早熟與矮小性早熟與矮小精選課件63中樞性性早熟 診斷依據診斷依據 第二性征提前出現：女童第二性征提前出現：女童8 8歲，男童歲，男童9 9歲前歲前 血清促性腺激素水平升高達青春期水平：血清促性腺激素水平升高達青春期水平：促性腺激素基礎值，如促性腺激

30、素基礎值，如LHLH5.0IU/L5.0IU/L示性腺軸已發動示性腺軸已發動GnRHGnRH激發試驗：激發試驗：GnRH2.5GnRH2.5g/kg,100g/m2,iv,0,30,60ming/kg,100g/m2,iv,0,30,60min采血采血LHLH峰值峰值F12IU/LF12IU/L，男性，男性25IU/L,LH25IU/L,LH峰值峰值/ /基值基值33，LH/FSHLH/FSH峰值比值峰值比值0.60.61(RIA)1(RIA)， 性腺增大：女孩性腺增大：女孩B B超顯示子宮增大，卵巢內見到卵泡超顯示子宮增大，卵巢內見到卵泡( (卵巢容積卵巢容積1ml1ml，任，任一側卵巢內直

31、徑一側卵巢內直徑4mm4mm的卵泡數達到的卵泡數達到4 4個以上個以上) )。男孩睪丸容積。男孩睪丸容積4ml4ml，并進，并進行性增大行性增大 線性生長加速線性生長加速 骨齡提前，超過實際年齡骨齡提前，超過實際年齡1 1歲以上歲以上 血清性激素水平升高至青春期水平血清性激素水平升高至青春期水平中樞性（真性）性早熟診治指南 中華醫學會兒科學分會內分泌遺傳代謝學組中華兒科雜志。2007 ，45：426-7。2022-3-8精選課件64rhGHrhGH聯合應用聯合應用GnRHaGnRHaGnRHaGnRHa抑制性腺發育，降低性激素水平延緩骨骺融合改善患者終身高延長rhGHrhGH治療時間治療時間精選課件65 GnRHa + GH治療治療Pasquino AM, JCEM,1999, 81: 948-51; Kamp GA,JCEM,1991,72, 301-7; DiMartino-Nardi J, JCEM,1991, 73:902-6; Sklar,CA, JCEM, 1991,73:734-8; Volta C. ACTA BIOMED, 2005; 76