1、糖尿病口服藥治療進展糖尿病口服藥治療進展GLP-1類似物和類似物和DPP-IV抑制劑抑制劑北京大學第一醫院內分泌科北京大學第一醫院內分泌科2012-4-25提要提要腸促胰泌素類藥物的治療原理腸促胰泌素類藥物的治療原理GLP-1受體激動劑受體激動劑 VS DPPIV抑制劑抑制劑2型糖尿病的治療面臨多方面的挑戰型糖尿病的治療面臨多方面的挑戰糖尿病診斷糖尿病診斷2 2型糖尿病進展的型糖尿病進展的附加因素附加因素碳水化合物碳水化合物代謝參數代謝參數時間時間糖尿病前期糖尿病前期糖尿病糖尿病葡萄糖葡萄糖需要藥物治療需要藥物治療糖尿病并發癥糖尿病并發癥體重體重心血管風險心血管風險低血糖低血糖細胞功能細胞功能

2、有更有效的解決辦法嗎？有更有效的解決辦法嗎？糖尿病理想的口服藥物糖尿病理想的口服藥物4 4減少胰島素抵抗減少胰島素抵抗改善改善 細胞功能細胞功能良好持久的血糖控制，不增加低血糖，不增加體重良好持久的血糖控制，不增加低血糖，不增加體重減少微血管和大血管并發癥減少微血管和大血管并發癥可靈活用于單藥治療或聯合治療可靈活用于單藥治療或聯合治療良好的安全性良好的安全性減緩或逆轉疾病進程減緩或逆轉疾病進程糖尿病治療藥物學上的里程碑 5 51921192119291929201020102004200419981998199719971996199519951980198019791979196619661

3、9551955發現胰島素雙胍類磺脲類格列本脲DNA技術生物合成人胰島素-糖苷酶抑制劑格列美脲胰島素類似物餐時血糖調節劑：格列奈類噻唑烷二酮類GLP-1GLP-1受體激動劑、受體激動劑、DPP-4DPP-4抑制劑抑制劑SGLT-2抑制劑腸促胰素在正常胰島素應答反應中腸促胰素在正常胰島素應答反應中至關重要至關重要Nauck et al. Diabetologia 1986;29:4652, 健康志愿者(n=8)口服葡萄糖負荷口服葡萄糖負荷 靜脈輸注葡萄糖靜脈輸注葡萄糖血漿葡萄糖血漿葡萄糖(mmol/L)1056012018010時間時間 ( (分分) )5015血漿葡萄糖血漿葡萄糖盡管血漿葡萄糖濃

4、度相似，口服葡萄糖后的胰島素應答反應要強于靜脈輸注葡萄糖盡管血漿葡萄糖濃度相似，口服葡萄糖后的胰島素應答反應要強于靜脈輸注葡萄糖胰島素應答反應胰島素應答反應胰島素胰島素 (mU/L)80604020105601201800時間時間 ( (分分) )腸促胰素腸促胰素效應效應腸促胰素腸促胰素 (Incretins ) 是腸道內分泌細胞攝食后反應性分泌的激素，是腸道內分泌細胞攝食后反應性分泌的激素，參與血糖的正常調節參與血糖的正常調節 GLP-1 和和 GIP 是兩種最主要的是兩種最主要的 incretins GLP-1（ glucagon-like peptide-1） GIP（glucose-d

5、ependent insulinoptropic polypeptide） Incretins 通過多種作用影響葡萄糖的動態平通過多種作用影響葡萄糖的動態平衡衡GLP-1（胰高糖素樣肽（胰高糖素樣肽-1）是重要的腸）是重要的腸促胰素促胰素l 一種由一種由31個氨基酸組成的肽鏈個氨基酸組成的肽鏈l 由胃腸道由胃腸道L-細胞分泌細胞分泌l 通過進食反應分泌通過進食反應分泌(直接腔內刺激和間接神經刺激直接腔內刺激和間接神經刺激)l 可作用于胰腺可作用于胰腺細胞和細胞和細胞、胃腸道、細胞、胃腸道、中樞神經系統及心臟等部位中樞神經系統及心臟等部位LysLysHisHisAlaAlaThrThrThrTh

6、rSerSerPhePheGluGluGlyGlyAspAspValValSerSerSerSerTyrTyrLeuLeuGluGluGlyGlyAlaAlaAlaAlaGlnGlnLysLysPhePheGluGluIleIleAlaAlaTrpTrpLeuLeuGlyGlyValValGlyGlyArgArgGLP-1調節人體多器官的功能胃：胃： 增強胃排空能力增強胃排空能力促進飽腹感促進飽腹感抑制食欲抑制食欲肝臟：肝臟： 抑制胰高糖素抑制胰高糖素 抑制肝糖輸出抑制肝糖輸出b細胞：細胞：增強葡萄糖依賴性增強葡萄糖依賴性胰島素的釋放胰島素的釋放 細胞細胞：抑制餐后胰高糖素分泌抑制餐后胰高糖素

7、分泌 攝食刺激腸降攝食刺激腸降血糖素的釋放血糖素的釋放Dungan K and Buse JB. Clinical Diabetes 23:56-62, 2005. Drucker DJ and Nauck MA. Lancet 368:1696-1705, 2006. Deacon CF. Diabetes, obesity and Metabolism 9(suppl. 1): 23-31, 2007. Amori RE, et al. JAMA 298:194-206, 2007 細胞反應 細胞工作量口服葡萄糖口服葡萄糖2型糖尿病患者型糖尿病患者健康受試者健康受試者血糖血糖 (mmol/

8、L)血糖血糖 (mmol/L)I胰島素胰島素 (pmol/L)胰島素胰島素 (pmol/L)靜脈注射葡萄糖靜脈注射葡萄糖*50101520501015200100200300400500時間時間 (min)6012018000100200300400500*P .05.Nauck M, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.601201800時間時間 (min)601201800時間時間 (min)601201800時間時間 (min)2型糖尿病患者腸促胰泌素的作用出現下降腸降血糖素的作用腸降血糖素的作用餐后餐后70%的胰島素分泌的胰島素分泌源于腸降血糖素的作用

9、源于腸降血糖素的作用*胰島素分泌胰島素分泌胰高糖素分泌胰高糖素分泌細胞再生細胞再生細胞凋亡細胞凋亡葡萄糖合成葡萄糖合成心臟心臟胃腸道胃腸道肝臟肝臟肌肉肌肉Drucker DJ, Cell Metabol 3: 153-165, 2006腦腦食欲食欲心臟保護作用心臟保護作用 心輸出量心輸出量GLP-1 胃胃胃排空胃排空神經保護作用神經保護作用葡萄糖葡萄糖攝取攝取GLP-1功能的多效性功能的多效性胰腺胰腺腸促胰泌素的分泌與代謝腸促胰泌素的分泌與代謝DPP-IV：二肽酰肽酶：二肽酰肽酶IVDeacon CF, et al. Diabetes. 1995;44:1126-1131.腸促胰泌素發揮作用腸

10、促胰泌素發揮作用混合餐混合餐活性腸促胰泌素活性腸促胰泌素血漿血漿腸促胰泌素釋放腸促胰泌素釋放腸促胰泌素失活腸促胰泌素失活DPP-IV迅速滅活迅速滅活(80%)腎臟清除率腎臟清除率在體內在體內DPP-4快速降解快速降解 GLP-1限制作用持續限制作用持續一次性皮下注射后時間一次性皮下注射后時間 (hour)Log Mean (SE)血漿血漿GLP-1 (pM)-1012345110100100010000100000二肽基肽酶二肽基肽酶-4 (DPP-4) 降解降解 GLP-150 nmol5 nmol0.5 nmolH A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K

11、 E F I A W L V K G R NH2GLP-1人人Mean SEM;N=4-7 (大鼠大鼠); p.05.Adapted from Parkes D, et al. Drug Dev Res. 2001;53:260-267; Eng J, et al. J Biol Chem. 1992;267:7402-7405.614快速滅活限制了快速滅活限制了GLP-1 的臨床治療價值的臨床治療價值快速滅活快速滅活 (DPP-4),清除半衰期短清除半衰期短 (1-2 min)GLP-1 必須持續給藥必須持續給藥 (靜脈注射靜脈注射)用于治療用于治療2型糖尿病這樣的慢性疾病非常不便型糖尿病這

12、樣的慢性疾病非常不便Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.GLP-1類似物及類似物及DPP-IV抑制劑誕生抑制劑誕生Adapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372.1515腸道腸道GLP-1GLP-1釋放釋放無活性無活性GLP-1 (9-36)GLP-1 (9-36)進餐進餐活性活性GLP-1 (7-36)GLP-1 (7-36)DPP-4DPP-4酶酶抑制劑抑制劑DPP-4

13、 DPP-4 酶酶 GLP-1 GLP-1 類似物類似物16目前以目前以GLP-1為通道改善血糖控制的方法為通道改善血糖控制的方法模擬 GLP-1作用的藥物 不被DPP-4降解的GLP-1衍生物-GLP-1類似物，與白蛋白結合的GLP-1：利拉魯肽能模擬GLP-1的糖代謝調節作用的新的肽類-GLP-1受體激動劑：艾塞那肽延長內源性GLP-1活性的藥物 抑制代謝酶-DPP-4抑制劑：西格列汀和維格列汀Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940提要提要腸促胰泌素類藥物的治療原理腸促胰泌素類藥物的治療原理GLP-1受體激動劑受體激動劑 VS

14、 DPPIV抑制劑抑制劑腸促胰泌素效應評價腸促胰泌素效應評價GLP-1受體激動劑與受體激動劑與DPP-4抑制劑抑制劑DPP-4 抑制劑抑制劑口服給藥口服給藥抑制抑制GLP-1降解，降解，維持維持GLP-1及及GIP的生理水平的生理水平GLP-1受體激動劑受體激動劑皮下給藥，肽類皮下給藥，肽類直接結合直接結合 GLP-1受體，受體，GLP-1受體激動劑的藥理劑量水平受體激動劑的藥理劑量水平GLP-1 主要藥物主要藥物Exendin-4 主要藥物主要藥物SitagliptinVildagliptinAlogliptinSaxagliptin依克那肽依克那肽依克那肽依克那肽 QWAVE-0010CJ

15、C-1134-PC一周一次用藥一周一次用藥每日一次至兩次用藥每日一次至兩次用藥LiraglutideTaspoglutideLY2189265AlbiglutideCJC-1131一周一次用藥一周一次用藥每日一次用藥每日一次用藥目前已獲臨床應用批準目前已獲臨床應用批準正在申請審批過程中正在申請審批過程中仍處于研發階段仍處于研發階段SemaglutideExendin-4 與與 GLP-1Exendin-4與與GLP-1是是大毒蜥大毒蜥(美國西南部產美國西南部產)不同基因編碼的產物不同基因編碼的產物在體外試驗中，在體外試驗中，Exendin-4與與GLP-1均能與已知胰腺均能與已知胰腺GLP-1

16、受體結合受體結合 Eng J, et al. J Biol Chem 1992; 267:7402-7405 Chen YQE and Drucker DJ, J Biol Chem 1997; 272: 4108-4115氨基酸序列：Liraglutide： 一種人一種人GLP-1類似物類似物 (每日一次給藥每日一次給藥)7369LysHis AlaThrThr SerPheGlu GlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAla Trp LeuGlyValGly Arg天然人天然人GLP-1T=1.52.1 min經經DPP-4 酶促降

17、解后生成酶促降解后生成 皮下吸收緩慢皮下吸收緩慢 (Tmax=1013 h) 對對DPP-4不敏感不敏感 血漿半衰期長血漿半衰期長 (T=1018 h)與人與人GLP-1氨基酸序列達到氨基酸序列達到97%的同源性的同源性; 改善藥代動力學參數：通過酰化反應與白蛋白結合改善藥代動力學參數：通過酰化反應與白蛋白結合; 形成七聚體形成七聚體C-16脂肪酸脂肪酸(棕櫚酰棕櫚酰)His AlaThrThr SerPheGlu GlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIle Ala Trp LeuGlyValGly ArgGluArg7936Liraglu

18、tideKnudsen LB, et al. J Med Chem. 2000;43:1664-1669. Degn KB, et al. Diabetes. 2004;53:1187-1194.N = 217 (1446 隨機分組隨機分組); 均值均值 (- 標準誤標準誤); P0.0001 指基線狀態至指基線狀態至30周與基線狀態至周與基線狀態至3年后比較年后比較艾噻那肽艾噻那肽3年試驗結果：年試驗結果：A1CN=217026527810413015645678910時間時間 (周周) 基線基線 A1C8.2%-1.0 0.1% 安慰劑對照安慰劑對照開放期非對照開放期非對照 -1.1 0.

19、1%46%54%達到達到A1C7%的% A1C (%)Klonoff DC, et al. Current Medical Research and Opinion 24: 275286, 2008. No diet and exercise regimen was provided.N = 217; Mean (- SE); P0.0001 from baseline to 3 years and between 30 weeks and 3 years.艾噻那肽艾噻那肽3年試驗結果年試驗結果：體重：體重Klonoff DC, et al. Current Medical Research

20、and Opinion 24: 275286, 2008. 0265278104130156-7-6-5-4-3-2-101時間時間 (周周)安慰劑對照安慰劑對照 開放期開放期 非對照非對照 基線體重基線體重 99 kg-5.3 0.4 kg 體重變化體重變化 (kg)受試者未接受任何飲食或運動治療方案受試者未接受任何飲食或運動治療方案N=217；均值；均值(-SE)；P2500倍 vs. DPP-8或9 可逆性競爭性NONH2NNCF3FFFNThornberryNA，et al. Curr Topics in Med Chem, 2007; 7: 557-568DPP酶酶IC50 (nM)

21、DPP-418DPP-848,000DPP-9 100,000DPP-2, DPP-7, 100,000l 口服西格列汀100mg和600mg的峰濃度是747nM和7000nMl 可有效抑制DPP-4l 顯著低于抑制DPP-8和DPP-9所需濃度 捷諾維捷諾維(西格列汀西格列汀)給藥給藥24小時后小時后有效抑制血漿有效抑制血漿DPP- 4活性達活性達80% 給藥后時間（小時）給藥后時間（小時）80%50%對對DPP-4的抑制的抑制與基線相比對血漿與基線相比對血漿DPP-4的抑制程度的抑制程度 (%)012481216202410040506080100907030201061014182226

22、OGTT西格列汀 25 mg (n=56)西格列汀 200 mg (n=56)安慰劑(n=56)Herman GA, et al. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 4612-461927Adapted from Raz et al. Diabetologia. 2006;49:25642571Adapted from American Diabetes Association. From Diabetes Care, Vol. 29,2006; 26322637Adapted from Nonaka et al. Poster presented at th

23、e 66th Scientific Sessions, American Diabetes Association, Washington, DC, June 913, 2006.7.47.68.08.4Placebo (n=244)Sitagliptin 100 mg (n=229)24-week StudyTime (weeks)06121824-0.79%(p0.001)Japanese 12-week Study-1.05%(p0.001)Placebo (n=75)Sitagliptin 100 mg (n=75)Time (weeks)048127.68.08.47.26.8Dch

24、ange vs. placebo* 18-week StudyPlacebo (n=74)Sitagliptin 100 mg (n=168)Time (weeks)0612187.27.68.08.4-0.6%(p0.001)=西格列汀一天一次單藥治療持續顯著降低西格列汀一天一次單藥治療持續顯著降低HbA1CHbA1c (% SE)HbA1c (% SE)HbA1c (% SE)7.28.27.47.06.66.47.88.228有關艾噻那肽和西格列汀的研究有關艾噻那肽和西格列汀的研究基于腸促胰泌素治療的降糖和基于腸促胰泌素治療的降糖和CVD危險替代標志物的研究危險替代標志物的研究艾噻那肽與

25、西格列汀作用比較艾噻那肽與西格列汀作用比較艾噻那肽與西格列汀作用比較艾噻那肽與西格列汀作用比較Patients with T2D; Evaluable population, n = 61 for all treatment groups; Mean SD; Acetaminophen was administered immediately before the standard mealAdapted from DeFronzo RA, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24(10)2943-2952. 艾塞那肽延緩胃排空，西格列汀無此作用艾塞那肽延緩胃排空，西

26、格列汀無此作用時間時間 (分分)標準餐標準餐BaselineExenatideSitagliptin-3003060901201501802102400.02.55.07.510.012.515.017.520.0血漿乙酰氨基酚血漿乙酰氨基酚 (ug/ml)7891011-202468101214161820222426FPG (mmol/L)Time (weeks)Liraglutide 1.2 mg Liraglutide 1.8 mg Sitagliptin 100 mg 利拉魯肽與西格列汀對空腹血糖的降低效果利拉魯肽與西格列汀對空腹血糖的降低效果0Mean (1.96 SE); dat

27、a are from the full analysis set LOCF2.141.87 0.83Both p0.0001Pratley et al. Lancet 2010;375:144756利拉魯肽與西格列汀的減重效果比較利拉魯肽與西格列汀的減重效果比較Mean (1.96 SE); data are from the full analysis set LOCF3.382.860.96Both p0.0001Pratley et al. Lancet 2010;375:144756Frequency of nausea by weekNausea with liraglutide was initially higher, but transient 16Time (weeks)Patients (%)10864201214Liraglutide 1.2 mgLiraglutide 1.8 mgSitagliptin 100 mg024681