1、1. 概念：指由于染色體異常而引起的疾病。由于概念：指由于染色體異常而引起的疾病。由于它通常伴有多器官系統的異常，故稱為綜合征。它通常伴有多器官系統的異常，故稱為綜合征。常伴發育畸形、智力低下，致流產與不育等。常伴發育畸形、智力低下，致流產與不育等。2. 通常，如果沒有染色體物質明顯增多或減少通常，如果沒有染色體物質明顯增多或減少, 如一些染色體重排如一些染色體重排(平衡易位、倒位平衡易位、倒位)就不一定就不一定引起表型異常。引起表型異常。（平衡易位、倒位一定不引起表型異常嗎？（平衡易位、倒位一定不引起表型異常嗎？No）A new gene involved in X-linked menta

2、l retardation identified by analysis of an X;2 balanced translocation.Nat Genet. 2000 Feb;24(2):167-70.Disruption of a novel MFS transporter gene, DIRC2, by a familial renal cell carcinoma-associated t(2;3)(q35;q21).Hum Mol Genet 2002 Mar 15;11(6):641-9.The translocation t(8;16)(p11;p13) of acute my

3、eloid leukaemia fuses a putative acetyltransferase to the CREB-binding protein.Nat Genet. 1996 Sep;14(1):33-41.Positional cloning of the hereditary renal carcinoma 3;8 chromosome translocation breakpoint.Proc Natl Acad Sci U S A. 1993 Sep 15;90(18):8509-13.根據平衡易位進行定位克隆舉例根據平衡易位進行定位克隆舉例3. 染色體的多態性或異態性（

4、染色體的多態性或異態性（polymorphism , heteromorphism）: 通常不伴有異常表型，通常不伴有異常表型，故不稱為染色體畸變綜合征。故不稱為染色體畸變綜合征。4. 染色體畸變綜合征見于：染色體畸變綜合征見于：0.5%-0.7%的活的活產嬰兒產嬰兒; 7.5%的的 胎兒胎兒; 50%的自發流產兒。的自發流產兒。按畸變所涉及的染色體分為：按畸變所涉及的染色體分為： 常染色體綜合癥、性染色體綜合癥常染色體綜合癥、性染色體綜合癥按綜合癥是由數目或結構異常引起分為：按綜合癥是由數目或結構異常引起分為： 染色體數目異常綜合癥：三體、單體染色體數目異常綜合癥：三體、單體 染色體結構異常

5、綜合癥：易位、重復染色體結構異常綜合癥：易位、重復 約約15%的妊娠發生流產，其中約一半的妊娠發生流產，其中約一半為染色體異常所致，即為染色體異常所致，即5-8%的胚胎有染色的胚胎有染色體異常，而體異常，而90%以上在出生前經自然流產以上在出生前經自然流產或死產淘汰。在新生兒中，染色體異常發或死產淘汰。在新生兒中，染色體異常發生頻率在生頻率在0.47%-0.84%之間。之間。表表2-4 我國新生兒染色體異常人數的估算我國新生兒染色體異常人數的估算l采用常規染色體顯帶方法，對采用常規染色體顯帶方法，對19801980年年1 1月至月至19981998年年1212月本院就診、有先天畸形的月本院就診

6、、有先天畸形的22262226例患例患兒進行染色體核型分析。兒進行染色體核型分析。 l染色體核型異常染色體核型異常524524例，陽性率例，陽性率23.54%23.54%；其中；其中唐氏綜合征唐氏綜合征480480例例(91.60%)(91.60%)，其他染色體異常，其他染色體異常1616例例(3.05%)(3.05%)，性染色體異常，性染色體異常2828例例(5.34%)(5.34%)。 l染色體畸變是產生先天畸形的重要原因，唐氏染色體畸變是產生先天畸形的重要原因，唐氏綜合征更是首當其沖。綜合征更是首當其沖。l無論常染色體或性染色體病迄今均無有效根治無論常染色體或性染色體病迄今均無有效根治方

7、法，控制染色體病的措施主要在預防患兒的方法，控制染色體病的措施主要在預防患兒的出生。出生。 大多數染色體異常的診斷有賴于染色體檢查。大多數染色體異常的診斷有賴于染色體檢查。材料：材料：最常用最常用的是外周血淋巴細胞；的是外周血淋巴細胞； 其次是骨髓細胞和成纖維細胞；其次是骨髓細胞和成纖維細胞； 產前診斷時需用胎兒羊水脫落細胞或絨產前診斷時需用胎兒羊水脫落細胞或絨毛膜細胞；毛膜細胞；除骨髓細胞可直接制備染色體標本外，一般均除骨髓細胞可直接制備染色體標本外，一般均需將取得的細胞或組織培養一段時間。需將取得的細胞或組織培養一段時間。外周血淋巴細胞染色體制備外周血淋巴細胞染色體制備的主要步驟和原理的主

8、要步驟和原理1. 細胞培養：將外周血接種于細胞培養液細胞培養：將外周血接種于細胞培養液(含營養含營養成分和植物血凝素成分和植物血凝素PHA-有絲分裂刺激劑有絲分裂刺激劑)，370C 72小時；小時；2. 加入秋水仙胺（有絲分裂阻斷劑），使細胞分裂加入秋水仙胺（有絲分裂阻斷劑），使細胞分裂停留在中期，繼續培養停留在中期，繼續培養2-4小時；小時；3. 細胞收獲：包括細胞收獲：包括 A. 低滲液處理使膜破裂，染色體分散；低滲液處理使膜破裂，染色體分散； B. 固定固定(通常甲醇通常甲醇-冰醋酸冰醋酸3:1)使染色體形態固定，使染色體形態固定， 避免邊沿不清，呈毛刷狀避免邊沿不清，呈毛刷狀； C.

9、空氣干燥，染色或進行顯帶處理，觀察。空氣干燥，染色或進行顯帶處理，觀察。熒光原位雜交熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization, FISH ) 進行基因定位或檢查染色體畸變進行基因定位或檢查染色體畸變一、基因定位一、基因定位1. TCP11 基因的結構示意圖基因的結構示意圖外顯子外顯子1 2 3 4 5 6 7 8 91. 用長用長PCR擴增的一個擴增的一個8.7kb的基因組片段的基因組片段用作雜交探針用作雜交探針, 引物為引物為f1和和r1; 2. 用缺口翻譯方法將生物素用缺口翻譯方法將生物素-16-dUTP摻入摻入到上述方法所制備的探針中。將該探針到

10、上述方法所制備的探針中。將該探針與變性的人中期染色體雜交與變性的人中期染色體雜交;3. 雜交信號用連接有抗生物素的熒光素檢雜交信號用連接有抗生物素的熒光素檢測，染色體測，染色體DNA用用DAPI- II (4,6-diamidino-2-phenylindole)復染復染;4. 染色體用帶有染色體用帶有CCD 的熒光顯微鏡檢測、的熒光顯微鏡檢測、顯微攝影，圖象用相應軟件分析處理。顯微攝影，圖象用相應軟件分析處理。二、檢查染色體畸變二、檢查染色體畸變 三體綜合征三體綜合征先天愚型：先天愚型：英國醫生英國醫生Langdon Down Langdon Down 首先首先 描述，故稱為描述，故稱為 D

11、ownDown氏綜合征氏綜合征 (Down (Down syndrome)syndrome)。19591959年年，法國細胞遺傳學家，法國細胞遺傳學家LejeuneLejeune證實此證實此病的病因是多了一個小的病的病因是多了一個小的G G組染色體（后組染色體（后來確定為來確定為2121號），故此病又稱為號），故此病又稱為2121三體三體綜合征。綜合征。LejeuneLejeune的發現開創了醫學遺傳學的一個重的發現開創了醫學遺傳學的一個重要分支要分支- -臨床細胞遺傳學臨床細胞遺傳學(clinical (clinical cytogeneticscytogenetics) )。發病率發病率：

12、新生兒中約新生兒中約1/8001/800，男多于女，男多于女，母母親年齡是影響發病率的主要因素。親年齡是影響發病率的主要因素。 根據國外資料，如果一般人出生時的母親根據國外資料，如果一般人出生時的母親年齡平均年齡平均28.228.2歲，則本病患兒母親平均歲，則本病患兒母親平均年齡為年齡為34.434.4歲，如母齡歲，如母齡2020歲后為歲后為1 1：20002000，3535歲后為歲后為1 1：300300，4040歲后為歲后為1 1：100100，4545歲后升至歲后升至1 1：5050。21-21-三體綜合征（唐氏綜合征）三體綜合征（唐氏綜合征） 多器官異常，體征多樣，精神發育遲滯，多器官

13、異常，體征多樣，精神發育遲滯，典型的癡呆面容。典型的癡呆面容。1.1.顱面部畸形顱面部畸形: : 眼距過寬，內眥贅皮明顯，常有斜視，虹膜時眼距過寬，內眥贅皮明顯，常有斜視，虹膜時有白斑點，常見晶狀體混濁有白斑點，常見晶狀體混濁; ; 嘴小唇厚，嘴小唇厚，舌大外伸（伸舌樣癡呆舌大外伸（伸舌樣癡呆) ); ; 耳小，耳位低，耳廓畸形，頸背部短而寬，有耳小，耳位低，耳廓畸形，頸背部短而寬，有多余的皮膚。多余的皮膚。2.2.智力低下智力低下: :是本病是本病最突出最突出最嚴重的表現，但其最嚴重的表現，但其程度在各患者不完全相同，智商通常在程度在各患者不完全相同，智商通常在25-5025-50之間，高于

14、之間，高于5050的很少。行為、動作傾向于定型的很少。行為、動作傾向于定型化，抽象思維能力受損最大。化，抽象思維能力受損最大。21-21-三體綜合征三體綜合征-臨床表現臨床表現2.2.皮紋：皮紋：尺側萁形紋較多，手掌緣線（通貫掌）尺側萁形紋較多，手掌緣線（通貫掌）3.3.肌張力低下；肌張力低下；4.4.內臟器官的畸形內臟器官的畸形: : 約約1 12 2以上的患者有先天性以上的患者有先天性心臟病，主要是室間隔缺損、房室道連通和動心臟病，主要是室間隔缺損、房室道連通和動脈導管未閉；脈導管未閉； 偶見消化道的畸形如十二指腸的狹窄、巨結腸、偶見消化道的畸形如十二指腸的狹窄、巨結腸、直腸脫垂及肛門閉鎖

15、等。直腸脫垂及肛門閉鎖等。5.5.生育能力的損害生育能力的損害: :男性常有隱睪，睪丸有生精男性常有隱睪，睪丸有生精過程，但精子常減少，性欲下降，絕大多數不過程，但精子常減少，性欲下降，絕大多數不能生育。女性患者通常無月經，但有少數能妊能生育。女性患者通常無月經，但有少數能妊娠和生育。娠和生育。 21-21-三體綜合征三體綜合征-臨床表現臨床表現( (續）續） This baby This baby demonstrates the demonstrates the typical features typical features of Down syndrome of Down syndr

16、ome with with downslanting downslanting palpebralpalpebral fissures and a fissures and a slightly slightly protruding protruding tongue tongue A simian crease is seen on the hand of this A simian crease is seen on the hand of this child with Down syndrome. A single crease child with Down syndrome. A

17、 single crease extends transversely across the palm extends transversely across the palm 1.SOD-11.SOD-1活性升高活性升高50%,50%,該酶基因定位該酶基因定位21q2221q22，即具有基因劑量效應。即具有基因劑量效應。2.2.患者對阿托品特別敏感，患者乙酰膽堿患者對阿托品特別敏感，患者乙酰膽堿缺陷或許可以解釋智力低下、應變力差、缺陷或許可以解釋智力低下、應變力差、便秘等癥狀便秘等癥狀3.3.免疫功能失調免疫功能失調- -淋巴細胞和丙球蛋白減少淋巴細胞和丙球蛋白減少( (患兒易感染的原因患兒

18、易感染的原因) )。21-21-三體綜合征三體綜合征-實驗室檢查實驗室檢查唐氏綜合征的典型核型唐氏綜合征的典型核型-3條條21號染色體號染色體 游離型：游離型：95%，47，XX（XY），）， +21 （三體型）（三體型） 嵌合型嵌合型：1-2%，46，XX（XY）/ 47， XX（XY），），+21 易位型易位型：3-4%。其中。其中Dq21q占占54.2%， 21qGq占占40.9%，其它約，其它約5%。 唐氏綜合征的唐氏綜合征的核型核型唐氏綜合征的唐氏綜合征的遺傳學遺傳學三體型：幾乎全部為新產生的不分離，其中三體型：幾乎全部為新產生的不分離，其中 95%為母方減數分裂不分離，為母方減數分

19、裂不分離，5% 發生在父方。發生在父方。嵌合型：合子后有絲分裂不分離（第二次嵌合型：合子后有絲分裂不分離（第二次 或第二次卵裂以后）。或第二次卵裂以后）。易位型：易位型：Dq21q中中55%是新發生的，是新發生的，45% 由平衡易位的雙親之一遺傳而來。由平衡易位的雙親之一遺傳而來。 21qGq幾乎全部是新發生的。幾乎全部是新發生的。Dq21q：多由母親傳遞，后代中正常、易：多由母親傳遞，后代中正常、易 位型三體患兒、平衡易位攜帶者位型三體患兒、平衡易位攜帶者 各占各占1/3（實際風險約為（實際風險約為15%）21qGq：21q21q攜帶者，不能娩出正常胎攜帶者，不能娩出正常胎 兒，兒，21q2

20、2q與與Dq21q相似，只是相似，只是 多由父親傳遞。多由父親傳遞。異常配子形成異常配子形成游離型先天愚型游離型先天愚型易位型先天愚型易位型先天愚型唐氏綜合征的唐氏綜合征的遺傳咨詢遺傳咨詢游離型：已有一個患兒并不增加再生一個游離型：已有一個患兒并不增加再生一個 患兒的風險；患兒的風險；易位型：易位型：Dq21q攜帶者母親攜帶者母親10 -15%； Dq21q攜帶者父親小于攜帶者父親小于5%； 21q22q攜帶者父親小于攜帶者父親小于10%； 21q22q攜帶者母親更低攜帶者母親更低 ； 21q21q不能娩出正常胎兒不能娩出正常胎兒，不宜生育。，不宜生育。唐氏綜合征的唐氏綜合征的預防、治療、預后

21、預防、治療、預后35歲以上的孕婦作羊水產前診斷；歲以上的孕婦作羊水產前診斷；已有患兒的雙親染色體檢查以排除易位攜已有患兒的雙親染色體檢查以排除易位攜帶者或嵌合體；帶者或嵌合體；已證明雙親之一為攜帶者時，胎兒行選擇已證明雙親之一為攜帶者時，胎兒行選擇性流產；性流產；缺乏有效的治療手段，加強訓練，發展生缺乏有效的治療手段，加強訓練，發展生活自理能力。活自理能力。貓叫綜合征貓叫綜合征（Cri DuCri Du Chat Syndrome, Chat Syndrome,5p-綜合征）綜合征）為最常見的缺失綜合征，其發病率估計為為最常見的缺失綜合征，其發病率估計為 1:50000，女性多于男性。，女性多于男性。貓叫綜合癥貓叫綜合癥-典型核型典型核型哭聲似貓叫哭聲似貓叫，故得名；，故得名；面部表情似很機靈，但實則面部表情似很機靈