1、椎間盤退變的遺傳學機制研究進展         08-06-25 15:29:00     作者：肖飛    編輯：studa20【關鍵詞】  椎間盤退變    椎間盤退變（intervertebral disc degeneration,IDD）是一系列脊柱退行性疾病的發生前提和基礎病理過程，臨床上常表現為椎管狹窄、脊柱節段不穩、腰腿痛、頸椎病、椎間盤突出等病癥。傳統的觀點認為IDD主要與過度的

2、身體負荷引起的損傷以及衰老過程中伴隨出現的變化有關。隨著相關研究的不斷深入，人們對IDD及其病因的認識有了巨大的進步。近年來的一些研究，特別是對同卵雙生者IDD的研究發現遺傳因素可能在IDD的發生發展中起重要作用。本文就相關研究情況作一綜述。    1  椎間盤退變的家族性    IDD如果存在家族性，則提示可能有遺傳因素的影響。Battie等1報道對20對同卵雙生者（年齡在3660歲）進行研究后發現：研究對象IDD的程度和部位都呈現顯著的家族性。為了弄清這種家族性是源于遺傳因素還是文化、習慣的傳承，有學者對單卵雙生者和雙卵

3、雙生者進行了分類研究。Sambrook等2對86對單卵雙生者和154對雙卵雙生者的脊柱進行MRI掃描后發現：遺傳因素對IDD有顯著的影響，且大于環境因素對IDD的影響，在腰椎尤為如此。    2  與椎間盤退變相關的基因    迄今為止，IDD的基因研究主要應用的是一種對候選基因進行分析的方法。候選基因一般是在病變組織中表達異常或已知與疾病相關的基因及其同源基因。這種方法在致病基因的總體效應較小的情況下仍然有效。研究發現，與IDD相關的基因主要有維生素D受體基因、聚集蛋白聚糖基因、金屬基質蛋白酶3基因、軟骨中間層蛋白基因、炎

4、性因子基因、膠原基因及Sox9基因等；但是遺傳因素對于IDD的影響是主效基因作用模式（即12個主效基因對IDD的發生發展起決定作用）還是等效基因作用模式（即作用較為平均的若干基因同時決定IDD的發生發展），目前并不十分清楚。    2.1  維生素D受體基因    維生素D受體基因是第一個被報道的與IDD相關的基因。以往，它的基因多態性（Fok1及Taq1等）被認為在骨質疏松癥、骨關節炎等疾病中有相關的作用。1998年，Videman等3對來自芬蘭的85對（年齡在3669歲）同卵雙生者進行了相關研究后發現：在胸椎和腰椎椎間盤

5、組織中，Fok1及Taq1等維生素D受體基因的多態性與MRI上低密度信號形成有關。隨后他們以MRI的信號強度評價IDD的嚴重程度。結果顯示：Taql等位基因tt表型者IDD最嚴重，Tt表型次之，TT表型最輕;Fok1等位基因表現出相似的變化。進一步研究發現這些基因型與椎間盤膨出及椎間隙高度丟失也密切相關。Kawaguchi等4在他們的研究中再次證實了維生素D受體基因Fok1及Taq1的多態性與IDD的相關性。這次的研究對象是205名日本志愿者及患者（年齡在2029歲）。他們同時發現Taql等位基因Tt表型與多節段IDD有關。但是陳為堅等5在中國漢族人中進行的類似研究卻未發現Taq1及Tru1的

6、基因多態性與腰椎間盤退變有相關性。在不同種族中做更大規模的研究將有助于進一步揭示維生素D受體基因與IDD的關系。    2.2  聚集蛋白聚糖基因    聚集蛋白聚糖（aggrecan）是椎間盤蛋白多糖中最主要的一種，主要存在于髓核中。Aggrecan蛋白是以核心蛋白為核心，結合糖胺多糖鏈而構成。其核心蛋白有G1、G2、G3 3個折疊形式各不相同的球狀區域，其中G2G3球狀區之間有糖胺多糖鏈結合位點，核心蛋白在這些位點結合硫酸軟骨素鏈和硫酸角質素鏈成為帶負電荷的Aggrecan單體。Aggrecan單體大量結合透明質酸，并鑲

7、嵌在膠原中形成包涵大量水分的網眼狀結構。這種結構維持了椎間盤內水和離子濃度的相對穩定，并使椎間盤組織保持于凝膠狀態而具有適當的黏彈性，從而滿足了人體活動對椎間盤的生物力學要求6。Watanabe等7發現Aggrecan基因缺陷的小鼠出生時體型矮小，其椎間盤隨著存活時間的延長出現明顯退變，提示Aggrecan基因可能與IDD有關。Doege等8發現編碼Aggrecan核心蛋白G2和G3球狀區與硫酸軟骨素的基因的12號外顯子存在串聯重復序列（VNTR）多態性，其基本片段為57個堿基，重復次數從1333次不等。繼而Kawaguchi等9通過對64名（年齡在2029歲）日本年輕女性進行有關研究后證實了

8、VNTR多態性與IDD的相關性，而且得出不同長度的VNTR對應IDD的嚴重程度也不同。但是Roughley等10稍后的研究卻沒有發現類似的相關性。他們的研究對象是44名有腰腿痛、經MRI掃描證實且等待手術的IDD患者（年齡在1869歲，平均55歲）以及對照組的58名正常人（年齡在2079歲，平均57歲）。以上的研究所對應的樣本含量均不大，應該做更大規模的研究來進一步揭示Aggrecan基因與IDD的關系。    2.3  金屬基質蛋白酶3基因    金屬基質蛋白酶3（MMP3）是細胞外基質降解的關鍵酶，能降解型膠原在內的多種

9、膠原以及蛋白多糖的核心蛋白等，故MMP3基因可能與IDD相關。呂浩然等11通過動物實驗發現：IDD的動物椎間盤組織中的MMP3水平明顯高于對照組。已證實MMP3基因的啟動子具有多態性（5A6A），且5A的啟動效能是6A的2倍12。Takahashi等13對來自日本的54名年輕人及49名老年人進行研究后發現：在老年人組中，具有5A5A及5A6A基因型的IDD的發生率及嚴重程度均高于具有6A6A基因型的；在年輕人組未發現這種現象。相關研究的樣本含量依然較小，基于更大樣本的研究很有必要。    2.4  軟骨中間層蛋白基因   

10、軟骨中間層蛋白（CILP）是人類關節軟骨的基質組成成分，因其分布限定在軟骨中間層的某些特定區域而得名，它在椎間盤組織中廣泛存在。Seki等14進行病例對照研究后認為CILP基因T1184C單核苷酸多態性與IDD相關，并發現：CILP圍繞椎間盤組織中的TGF1而濃集，抑制TGF1所介導的對Aggrecan、型膠原等細胞外基質蛋白的誘導轉化作用。這種CILP對TGF1的調節作用在IDD的發生發展中應占有一定地位。進一步的研究尚未見報道。    2.5  炎性因子基因    炎性因子（IL1、IL6等）具有促進椎間盤蛋白多糖降解并

11、抑制其合成，參與椎間盤炎癥反應等作用，被認為在IDD及椎間盤源性腰腿痛的發生發展中起重要的作用。Solovieva等15報道IL1（IL1、IL1及IL1RN）基因多態性可能是IDD發生發展的危險因素之一。通過對133名中年人腰椎間盤退變的MRI表現和IL1基因位點多態性進行分析，他們發現IL1基因TT表型者椎間盤突出發生率為CC表型者的3倍;IL1基因TT或CT表型者椎間盤突出發生率亦較CC表型者高；IL1基因TT表型、IL1基因TT表型及IL1RN基因CC表型同時存在時椎間盤突出的發生率較高，但其中兩兩存在時發生率無差別。NoponenHietala等16利用病例對照方法研究了炎性因子IL

12、1、IL-1、IL1RN、TNF、IL2、IL4、IL6、IL10等的基因發生突變或其多態性與IDD及椎間盤源性腰腿痛之間的關系，結果發現IL6基因的多態性與IDD及椎間盤源性腰腿痛的發生率密切相關。    2.6  膠原基因    膠原是椎間盤組織主要的細胞外基質成分，而細胞外基質成分的變化是椎間盤力學特性改變的直接原因6。型和型膠原是其主要成分，占椎間盤膠原總量的90以上；型膠原約占椎間盤膠原總量的1%3，不單獨形成纖維，在n型膠原纖維之間及型膠原纖維與蛋白多糖之間起著橋接的作用。    型

13、膠原的膠原鏈分別由COL9A1、COL9A2和COL9A3基因編碼。研究表明，COL9A2和COL9A3這2種基因發生突變與IDD密切相關。Annunen等17發現在157名IDD的芬蘭人中有6名的COL9A2的第326位的谷氨酰胺被色氨酸取代（Trp2表示），而對照組中174名無IDD的正常人沒有這種現象。因為Trp2的攜帶率較低，他們隨后采用家族性分析的方法，發現攜帶突變基因Trp2的家族成員都表現出了IDD的跡象。Jim等18發現在中國南方人中Trp2的攜帶率接近20，且COL9A2基因的突變與IDD的發生和嚴重程度都密切相關；相關程度還受年齡因素的影響，在4049歲年齡組其相關性最高。

14、Paassilta等19報道在有IDD且有腰腿痛的研究對象中有24發生了COL9A3第103位的精氨酸被色氨酸取代（Trp3表示）的現象；與之對照，無癥狀的人群中這種現象的發生率只有9，故而認為COL9A3基因的突變是IDD的危險因素之一。Solovieva等20研究了芬蘭人Trp3、肥胖等因素與IDD的關系，發現COL9A3基因的突變與肥胖的共同作用與多節段IDD的發生發展相關。Jim等18在對中國南方人的IDD病例研究中沒有發現COL9A3基因突變的現象，表明COL9A3基因突變在不同人種中的發生率可能不同。    COL1A1基因編碼型膠原分子的1鏈，多項研

15、究表明COL1A1基因1號內含子的Sp1結合位點的多態性（TTTGGG）與低骨密度的形成有關，并因而增加了骨折的風險，故被懷疑是IDD的候選基因。Pluijm等21用隊列研究的方法發現在老年人中（大于65歲）Sp1結合位點的多態性與IDD有較為密切的關系：TT表型者IDD的發病風險（Kellgren評分法）高于TG與GG表型者。Tilkeridis等22在對年輕人的研究中也發現了這種現象，他們的研究對象是24名年輕的IDD患者和12名年齡相當的對照者。    2.7  Sox9基因    研究證實Sox9基因能夠調控型膠原mRNA的轉錄，在軟骨的發育和成熟過程中有重要的生物學作用，與IDD關系密切23。近期Pa