1、 馬來酸依那普利片生產工藝驗證方案二一五年四月目 錄一、概述1.產品概述2.驗證范圍二、驗證組成人員及驗證流程1.驗證管理委員會2.驗證小組3.驗證流程三、驗證依據四驗證的基本原則五擬驗證時間六、驗證準備1相關GMP文件確認2相關設施、系統及設備驗證狀態確認3儀器、儀表校驗情況確認4生產用物料的確認七、馬來酸依那普利片生產工藝流程 1工藝配方2.馬來酸依那普利片生產工藝流程及環境區域劃分示意圖八、馬來酸依那普利片生產過程質量風險分析九、驗證實施1物料外包清潔2過篩、稱量3制粒、干燥4整粒、總混5壓片6內包裝7. 外包裝十、成品檢驗結果十一、偏差分析處理十二、驗證結論及評價十三、再驗證周期附件：

2、驗證記錄驗證目的：通過對馬來酸依那普利片的整個生產過程進行驗證，評價馬來酸依那普利片生產過程中影響產品質量的關鍵因素，判斷崗位SOP制訂的合理性，分析影響產品質量的關鍵因素，進行質量風險評估，糾正偏差，建立生產全過程的運行標準和監控標準，從而使生產過程可控，工藝持續穩定，生產出質量安全有效，穩定均一的馬來酸依那普利片，確認該工藝的可靠性和重現性，最終確保產品質量的穩定、均一，符合內控質量標準及注冊要求，同時通過驗證，減少誤差，降低成本，提高產品的營運效率。范 圍：該驗證適用于馬來酸依那普利片生產的全過程責任人：生產技術部、質量部、口服固體制劑車間全體人員。一、概述1產品概述馬來酸依那普利片（1

3、0mg）處方依據為：中國藥典2010年二部，國藥準字H20143383，其主要成分為馬來酸依那普利。用于治療原發性高血壓。儲存條件為遮光，密封保存。其主要工藝過程將原、輔料按工藝預處理后進行稱量，配料后置于槽型混合機中混合均勻，加乙醇制成軟材、制粒、烘干，混合均勻后壓片，軟雙鋁包裝生產出合格的藥品。 2.驗證范圍本次驗證包括三個批次的馬來酸依那普利片，規格為10mg,每批批量均為115萬片，按照工藝規程連續生產三個批次并記錄，驗證的中間產品分別有顆粒、片芯、雙軟鋁包裝品及成品。在驗證期間應嚴格按照GMP和本產品生產工藝規程的要求組織生產，并按方案要求對中間產品和成品取樣監測，按公司內控質量標準

4、和檢驗操作規程進行測定分析；驗證結束后，根據實際情況對生產工藝規程及崗位SOP的相關內容進行確認和必要的調整。二 驗證組成人員及驗證流程1. 驗證管理委員會我公司驗證管理委員會由質量部監管，具體負責驗證方案的審批；負責驗證的總協調工作，以保證本驗證方案規定項目的順利實施；負責驗證中監測項目及驗證周期的確認；負責驗證數據及結果的審核；負責驗證報告的審批。2.驗證小組：根據驗證總計劃的要求和分工，成立驗證小組，確定驗證小組組長，并對小組人員進行分工，如下表所示。 驗證小組人員及職責部 門參加人員職 責職務生產技術部負責驗證方案及驗證報告的起草工作，負責組織產品工藝驗證；組長固體制劑車 間負責驗證方

5、案的實施及相關文件、物料的確認工作； 組員負責驗證過程中驗證記錄及驗證結果的收集匯總工作。組員負責工藝驗證實施及實施結果的記錄；組員公用工程部負責生產工藝驗證過程中所有系統及設備監控及維護工作；組員質量管理部負責儀器、儀表的確認工作；負責工藝驗證實施的監控及實施結果的審核；組員負責驗證實施過程中樣品的取樣、檢驗及結果的記錄；保證檢驗的可靠、正確。組員3. 驗證流程 依據驗證總計劃確認驗證項目成立驗證小組驗證方案的起草驗證方案的審批（如果未批應重新設計方案）驗證任務的布置驗證小組培訓驗證計劃實施驗證數據匯總驗證結果評定驗證報告審核（如果報告未批就是驗證失敗應重新完善驗證方案）發放驗證證書驗證資料

6、歸檔。三：驗證依據馬來酸依那普利質量標準(TS-09-090)藥品生產質量管理規范（2010年修訂）藥品生產驗證指南（2003版）中國藥典2010年版二部四驗證的基本原則本次驗證是在該產品正常生產所需的廠房設施、生產設備、儀器儀表、檢驗儀器及檢驗方法均經過了驗證和校驗、參與驗證的相關人員都經過培訓的前提下，按照批準的生產工藝規程和崗位SOP進行嚴格監控下的正常生產；所有記錄應真實、準確；所有抽樣檢驗嚴格按照既定的規程進行。五擬驗證時間 根據驗證管理委員會制訂的GMP驗證工作計劃，驗證小組依據驗證計劃要求，填寫驗證立項申請表，經驗證管理委員會批準后實施，整個驗證活動分三個階段完成:驗證準備、工藝

7、驗證實施和編寫驗證報告。驗證擬定于2015年4-5月，根據公司生產安排，進行同步驗證。六、驗證準備1相關GMP文件確認1.1文件確認目的：檢查并確認口服固體制劑馬來酸依那普利片生產工藝過程中所涉及的有關文件和資料符合技術使用及管理要求。1.2評價標準：檢查文件資料應齊全，為經批準的現行版本，且有明確的文件編號。1.3確認方法：檢查生產技術部、質量檢測中心等相關部門是否有馬來酸依那普利片產品工藝規程、質量標準和檢驗標準操作規程以及與生產有關的崗位標準操作規程。檢查結果記錄于附件1：馬來酸依那普利片生產用工藝文件檢查記錄。文件名稱文件編號確認結果馬來酸依那普利片工藝規程TS-08-092符合馬來酸

8、依那普利片中間產品檢驗操作規程TS-09-3107符合馬來酸依那普利片中間產品質量標準 TS-09-290符合馬來酸依那普利片質量標準 TS-09-090符合馬來酸依那普利片檢驗操作規程TS-09-190符合原輔料進入潔凈區標準操作規程SOP-08-301符合配制崗位標準操作規程SOP-08-302-23符合壓片崗位標準操作規程SOP-08-304-23符合雙鋁包裝崗位標準操作規程SOP-08-308-23符合外包裝崗位標準操作規程SOP-08-309-23符合中間站崗位標準操作規程SOP-08-303-23符合搖擺式顆粒機標準操作規程SOP-04-030-03符合槽形混合機標準操作規程SOP

9、-04-034-03符合二維運動混合機標準操作規程SOP-04-032-03符合熱風循環烘箱標準操作規程SOP-03-031-03符合高效粉碎機標準操作規程SOP-04-033-03符合ZP-35D旋轉式壓片機標準操作規程SOP-03-040-03符合無油空氣壓縮機標準操作規程 SOP-04-050-03符合自動雙鋁包裝機標準操作規程SOP-04-054-03符合凈化空調機標準操作規程SOP-03-048-03符合反滲透系統標準操作規程SOP-04-029-03符合噴碼機標準操作規程SOP-04-057-03符合認可標準：文件應為經批準且為現行版本，文件內容齊全、可操作性強。注：符合驗證標準規

10、定的，則在確認結果欄打“”；否則打“×”。評價：檢查人： 檢查日期： 年 月 日2相關設施、系統及設備驗證狀態確認2.1確認目的：檢查并確認馬來酸依那普利片產品生產過程中，生產環境及廠房設施、公用系統、和使用的設備均經過確認和驗證，且確認結果均在驗證方案所規定的范圍之內。2.2評價標準：相關設施、系統及設備經過驗證且驗證報告已經批準，并在有效期內，符合馬來酸依那普利片的生產技術及使用要求。2.3確認方法：檢查并確認生產馬來酸依那普利片品種所需設備（搖擺式顆粒機、槽形混合機、熱風循環烘箱、壓片機、壓縮空氣系統、空氣凈化系統和純化水系統等）均有經過批準的驗證報告。檢查結果記錄于附件2：系

11、統及設備驗證確認記錄。設備名稱設備編號設備型號驗證要求驗證文件編號確認結果廠房設施與空氣凈化系統0233A033KKY-800#經批準且在效期內TS-06-101純化水系統0414A103TH-RO-2L(2T/h)經批準且在效期內TS-06-201壓縮空氣系統0302A0813W-0.6/7經批準且在效期內TS-06-104高效粉碎機0201A00130B經批準且在效期內TS-06-401振蕩篩0202A002ZS-515搖擺式顆粒機0207A007YK-160經批準且在效期內TS-06-4030208B008YK-160經批準且在效期內TS-06-403槽形混合機0204A0040205B

12、005CH-200經批準且在效期內TS-06-402二維運動混合機0214A014EYH-2000經批準且在效期內TS-06-405熱風循環烘箱0211A011CT-C-II經批準且在效期內TS-06-410壓片機0217A017ZP-35D經批準且在效期內TS-06-409自動軟雙鋁包裝機0252A052DLL-160經批準且在效期內TS-06-412認可標準：驗證報告齊全，經批準且在效期內，則在確認結果欄打“”；否則打“×”。評價：檢查人： 檢查日期： 年 月 日3儀器、儀表校驗情況確認3.1確認目的：確保儀器儀表能夠為驗證工作提供準確的參數和數據。 3.2評價標準：所有儀器儀表

13、均需經過校驗，所有儀器儀表均應有計量所校驗合格證。3.3檢查方法：檢查設備上的所有儀器儀表與計量臺帳和計量檔案核對；查看有效期和計量合格證，現場查看合格標簽。將檢查結果記錄于附件3：儀器儀表校驗檢查表。序號儀器儀表名稱型號編號校驗單位校驗結果有效期01壓力表01.6MPa/02壓差計/03溫濕度計WS2080B/04磅 秤TGT-100/05電子天平XY500JCZL03606電子天平AL104101ZL01007分析天平TG328AZL03108快速水分測定儀SH-10AZL00609溶出儀ZRS-4ZL03510脆碎儀CS-2ZL01711高效液相色譜儀SPD-10AVPZL002評價：檢

14、查人： 檢查日期： 年 月 日4生產用物料的確認4.1確認目的：檢查并確認馬來酸依那普利片產品生產用物料是經過檢驗并符合產品質量標準要求的。4.2評價標準：主要物料應有檢驗合格報告書，且為定點供應商供應。4.3確認方法：到倉庫現場查看生產用原輔料及主要包裝材料的檢驗合格報告書是否齊全，是否是公司定點供應商供應的物料，記錄檢查結果于附件4：生產用原輔料及主要包裝材料確認記錄。物料名稱批號生產廠家檢驗報告書號供應商資質馬來酸依那普利糊精微晶纖維素蔗糖淀粉硬脂酸鎂95%乙醇馬來酸依那普利復合膜素鋁膜評價：檢查人： 檢查日期： 年 月 日七、馬來酸依那普利片生產工藝流程 1工藝配方主輔料名稱 單位 數

15、量 馬來酸依那普利 kg 11.5糊精 kg 25蔗糖 kg 75淀粉 kg 75微晶纖維素 kg 49.2硬脂酸鎂 kg 1.195%乙醇 kg 26共制成 115萬片2.馬來酸依那普利片生產工藝流程及環境區域劃分示意圖 粉碎過100目篩蔗糖糊精、微晶纖維素、淀粉稱量過80目篩干混10分鐘濕混5分鐘制粒純化水95%乙醇55%乙醇干燥馬來酸依那普利、顆粒全量的35%粉碎過100目篩整粒總混過80目篩硬脂酸鎂壓片內包裝外包裝內包材入 庫外包材 為D級潔凈區中間成品、待包裝產檢驗成品檢驗 為一般生產區八、馬來酸依那普利片生產過程質量風險分析1、根據該品種生產工藝，對其質量進行風險評估及等級判立，詳

16、見下表：編號工藝過程潛在問題失敗影響危害嚴重性（S）失敗的原因發生的可能性（p）現行的措施可發現性（D）風險等級1原輔料前處理原料藥粉碎細度或過篩不符合要求1.混合不均勻；2.中間產品不合格，退回41. 過篩目數不符合工藝要求未及時發現 2. 設備故障11.操作前執行雙人復核， QA監控2.按SOP操作，做好日常維護14輔料粉碎細度或過篩不符合要求混合不均勻，影響制粒和壓片成型的質量21過篩目數不符合工藝要求未及時發現2. 設備故障21.操作前執行雙人復核，QA監控2.按設備SOP操作，做好日常維護142稱量與配料稱量設備不準導致物料數量錯誤致配料錯誤，形成劣藥3儀器、衡器不在效期內2儀器、衡

17、器及時校驗318稱量操作失誤導致物料數量錯誤致配料錯誤，形成劣藥3稱量過程未進行雙人復核11.稱量過程雙人復核2.工藝員跟蹤配制，QA監控26物料交叉污染致物料污染，形成劣藥，或不合格品31.物料進入潔凈區未按要求凈化2.清場不徹底或操作人員操作過程中引入1加強人員培訓，按SOP嚴格執行39干混、濕混、總混時間致顆?；旌喜痪鶆蚝皖w粒含量均勻度不合格等4操作工失誤1按崗位SOP嚴格操作，工藝員跟蹤，QA監控28烘干、整粒顆粒水分不合格致片子質量不符合要求41. 烘干設備出現故障。2. 烘干溫度、時間超控。2設備按SOP嚴格操作，員工培訓到位，強化責任，工藝員跟蹤，QA監控。183壓片片子硬度不符

18、合要求片子外觀不合格4顆粒不符合要求1規范前期操作，工藝員跟蹤，QA監控14片重差異不符合要求產品質量不合格4操作工失誤2操作工按要求隨時檢查，QA抽查監控加強管理3244雙鋁批號打印錯誤半成品不符合要求，市場發現需召回處理5操作麻痹大意，未經QA復核2QA復核無誤后方能操作110沖裁，包裝不規范外觀不符合要求2設備故障或操作麻痹5工藝員，QA抽查，操作工隨時檢查2205包裝品名、批號不一致導致成品包裝不合格5未進行雙人復核1由工藝員與QA復核后方能操作15外盒、紙箱批號打印錯誤打印錯誤的不能使用，重新打印，市場上發現的召回處理5操作工麻痹大意，未經QA復核2QA復核后方能打印外盒與紙箱批號1

19、10操作程序忘記按要求放入說明書或把不合格的半成品誤裝入3操作麻痹大意，責任心不強3由車間主任與QA巡查，加強車間管理4362、計算方法：風險系數=嚴重性*可發現性*可測性，低風險8， 中等風險836， 高風險37。 危害嚴重程度（S）:5為最嚴重，1為沒有影響；危害發生的可能性（P）；5表示幾乎肯定要發生；1表示不發生；可檢測（發生）性：5表示不能檢測；1表示已經通過目前工藝控制的缺陷檢測；由上表可以明確反映出存在質量風險比較大的工藝步驟及影響因素有：（1）稱量設備不準；（2）物料交叉污染；（3）片重差異不符合要求；（4）鋁塑包裝批號打?。唬?）鋁塑包裝沖裁，包裝不規范；（6）外盒、紙箱批號

20、打印錯誤；（7）外包操作控制。在本次工藝驗證中應主要從這幾項實施驗證，使風險盡可能降低。九、驗證實施1物料外包清潔1.1本工序主要控制項目及監控點有：a. 復核原輔料的名稱是否與批生產指令一致；b. 物料包裝外觀；c. 清潔、消毒；上述物料凈外工序監控項目是本次驗證過程中的控制項目，且為以后正常生產過程中的日常監控項目。1.2驗證方法：車間領料員根據 “領料單”，從倉庫領取原輔料，先在去皮間脫去外包裝或經清潔處理后進入緩沖間，接料員在緩沖間用75%乙醇消毒后，轉入原輔料暫存間，認真核對物料名稱、批號、數量均與領料單一致。1.3驗證要求：崗位操作人員要嚴格按照本崗位標準操作規程所規定的程序進行操

21、作，車間技術員應對本工序主要控制項目及監控點進行現場監督檢查，車間質監員對其監控復核。控制項目評價方法認可標準物料名稱領料時查看物料外包裝名稱物料名稱應與批生產指令單相一致物料包裝外觀領料時對物料外包裝進行目測查驗包裝應無受潮、破損清潔、消毒程序用潔凈抹布對物料外包裝進行清潔，然后用75%乙醇擦拭外包裝表面。先清潔后消毒，物料外包裝應表面潔凈，無異物、粉塵檢查結果記錄于附件5：物料外包清潔檢查記錄。驗證項目認可標準產品批號150416150417150418 物料名稱物料名稱應與批生產指令單相一致物料包裝外觀包裝應無受潮、破損清潔、消毒程序先清潔后消毒，物料外包裝應表面潔凈，無異物、粉塵 檢

22、查 日 期評價與小結：檢查人：復核人：1.4結果評價根據檢查結果，判定外包裝清潔操作的規范性，確認外包清潔符合要求。2過篩、稱量2.1本操作步驟主要控制參數有：a.篩網規格；b.物料稱量數量。2.2驗證方法：本次配料操作在第二配料室進行，將備好的物料蔗糖、馬來酸依那普利粉碎（為了有效地控制主料稱量、粉碎操作過程中的消耗，在實際生產中，按生產實際至少一次性粉碎一個包裝量）過100目篩；淀粉、糊精、微晶纖維素、硬脂酸鎂分別過80目不銹鋼篩處理；準確稱取規定量的每小料輔料：蔗糖25kg、淀粉25kg、糊精8.3kg、微晶纖維素16.4kg；然后置混合機內充分混勻，加入55%乙醇制成適宜的軟材；稱量實

23、行二人制，即一人稱量，一人復核。驗證項目評價方法認可標準篩網規格查看所領篩網上印制的目數80目、100目稱量數量用電子磅秤核對規定量的物料。馬來酸依那普利：11.5kg/批淀粉：Xkg/批；Xkg/料蔗糖：X kg/批；Xkg/料糊精：Xkg/批；Xkg/料微晶纖維素：Xkg/批；Xkg/料硬脂酸鎂:Xkg/批乙醇：Xkg/批（配制成55%的乙醇使用）2.3驗證要求：崗位操作人員要嚴格按照配料崗位標準操作規程所規定的程序進行操作，并將本工序的操作參數和稱量結果記錄于附件6：過篩、稱量操作記錄。 附件6 過 篩、稱 量 操 作 記 錄產品名稱：馬來酸依那普利片批量：115萬片驗證項目認可標準產品

24、批號150416150417150418篩網規格馬來酸依那普利、蔗糖、過100目篩糊精、微晶纖維素、淀粉、硬脂酸鎂過80目不銹鋼篩蔗糖（kg）X kg/批X kg/料計：計：計：糊精（kg）Xkg/批Xkg/料計：計：計：淀粉（kg）X kg/批X kg/料計：計：計：微晶纖維素（kg）Xkg/批X kg /料計：計：計：馬來酸依那普利（kg）X kg/批硬脂酸鎂（kg）X kg/批95%乙醇（kg）X kg/批評價與小結：操作人：復核人：質監員：日期：2.4數據分析與結果判定根據監控結果和稱量結果判斷參數標準的可控性與穩定性，分析操作是否存在偏差，三批產品稱量數據與處方量應保持一致。3制粒、

25、干燥3.1本操作步驟主要控制參數有：a. 干混時間；b. 濕混時間及篩網目數；c.烘干時間；d.烘干溫度；e. 顆粒水分。本操作步驟確定顆粒水分為評價指標。3.2驗證方法：將稱量好的每小料物料蔗糖25kg、淀粉25kg、糊精8.3kg、微晶纖維素16.4kg倒入已清潔干燥的槽形混合機中，干混10分鐘；在已混合均勻的物料中，加入55%乙醇溶液適量，用槽形混合機再濕混5分鐘，制成軟材。制成的軟材應干濕均勻。制好的軟材應及時制粒；將制好的軟材倒入搖擺式制粒機中，通過20目尼龍篩網制成顆粒。制好的濕顆粒攤入托盤中，然后放在托盤架上，用熱風循環烘箱干燥，開啟蒸汽閥門，先設定溫度53，當溫度達到50時將裝

26、有濕顆粒的托盤架推入熱風循環烘箱內，溫度保持53±3烘2小時后翻盤，再設定溫度87（溫度控制87±3），以后每隔1小時翻一次盤，記錄烘干溫度。取樣：在熱風循環烘箱中取樣。取樣時應在烘箱的上、中、下不同烘盤中分別取樣進行檢測。如圖所示：1233.3驗證要求：崗位操作人員要嚴格按照配制崗位標準操作規程所規定的程序及參數嚴格進行操作， 具體控制項目，評價方法及認可標準如下表所示：監控項目評價方法認可標準干混時間鐘表計時干混10分鐘濕混時間鐘表計時濕混5分鐘制粒篩網目數查看所用篩網規格20目尼龍篩網烘干時間鐘表計時5h±0.5h烘干溫度設備顯示屏指示溫度：5090顆粒水分

27、用快速水分測定儀測定0.2%2.0% 并將本工序主要控制項目進行記錄于附件7：制粒、干燥操作記錄。產品名稱：馬來酸依那普利片 批量：115萬片驗證項目認可標準產品批號150416150417150418干混時間干混10分鐘濕混時間5分鐘制粒篩網目數20目尼龍篩網烘干設備編號0211A0110212B0120211A0110212B0120211A0110212B012時間：5h±0.5h溫度：5090 顆粒水分 （%）0.2%2.0% 平均值：平均值：平均值：檢驗人： 復核人： 檢 驗 日 期評價與小結：操作人：復核人：質監員：3.4數據分析與結果判定根據監控結果和檢測結果判斷參數標

28、準的可控性與穩定性，分析是否存在偏差。4整粒、總混4.1本操作步驟主要控制參數有：a.整粒目數；b.總混時間；c.總混后數量。以配料工序物料平衡、顆粒水分和含量作為評價指標。4.2驗證方法：將搖擺式制粒機換上18目不銹鋼篩網對干顆粒進行整粒。取顆粒全量的35%粉碎與剩余顆粒、粉碎過的主料及硬脂酸鎂(Xkg)于二維混合機混合均勻，混合時間為30分鐘。取樣：總混30分鐘后，用取樣器在二維運動混合機的前、中、后三個部位的上、中、下層分別取樣，由質量檢測中心按中間產品質量內控標準進行檢驗。（如下圖所示）ABECD4.3驗證要求：崗位操作人員要嚴格按照配料崗位標準操作規程所規定的程序進行操作，并對本工序

29、主要控制項目進行認真記錄和檢查，應嚴格控制總混時間。其評價方法及認可標準如下表所示： 監控項目評價方法認可標準整粒目數查看所用篩網規格18目不銹鋼篩網總混時間鐘表計時30分鐘總混后數量用磅秤稱量240kg260kg顆粒水分用快速水分測定儀測定0.2%2.0%性狀目測白色顆粒，無結塊顆粒含量高效液相色譜儀含馬來酸依那普利為4.80%5.80%物料平衡90.0%100.0%將操作結果記錄于附件8：整粒、總混操作記錄。產品名稱：馬來酸依那普利片 批量：115萬片驗證項目認可標準產品批號150416150417150418整粒目數18目不銹鋼篩網總混時間30分鐘總混后數量240kg260kg性狀白色顆

30、粒，無結塊顆粒水分0.2%2.0%平均值：平均值：平均值：顆粒含量含馬來酸依那普利應為4.80%5.80%平均值：平均值：平均值：RSD：RSD：RSD：RSD：物料平衡90.0%100.0% 操作檢查日期評價與小結：操作人：復核人：質監員：4.4數據分析與結果判定根據監控結果和檢測結果判斷參數標準的可控性與穩定性，分析是否存在偏差。三批產品批內、批間顆粒含量的相對標準偏差不得大于2.0%； 5壓片5.1本工序主要控制參數有：a.沖模規格 ； b.壓片轉速。以片子外觀、脆碎度、均勻度和片子含量等作為評價指標。5.2驗證方法：本產品壓片操作在第三壓片室進行，所使用的ZP-35D壓片機編號為021

31、7A017,按要求在模具柜領取8.5mm斜平沖（沖模在使用前后均應檢查規格、光潔度，有無凹槽、卷皮、缺角，發現問題應及時更換）。根據應壓片重，進行試壓，并檢查片重、脆碎度和外觀，符合要求后正式開機生產。開車后應每15分鐘檢查一次平均片重，確保片差在控制范圍內，并把片重檢查情況繪制在生產記錄上，質監員每2小時檢查一次片重限度，并填寫檢查記錄。取樣：正常壓片后取樣。在壓片過程的前、中、后三個階段分別取樣，每階段取一次樣，共取三次樣，對樣品外觀、含量等項進行檢驗；將三個階段樣品混合后檢驗其含量均勻度、溶出度等。5.3驗證要求：崗位操作人員要嚴格按照壓片崗位標準操作規程所規定的程序進行操作， 具體控制

32、項目、方法及標準如下表所示：項目評價方法認可標準沖模規格核對所領沖模規格與操作指令是否相符8.5mm斜平沖機運速度從壓片機上直接讀出設備運行參數18-22r/min片重限度操作工操作控制，質監員監控檢查，每2小時一次±5溶出度依馬來酸依那普利片檢驗操作規程及 中國藥典2010年版二部相應檢查法項下依法測定。 限度為標示量的的75%外觀應完整光潔、色澤均勻性狀本品為白色片含量均勻度應符合規定片劑脆碎度應符合規定含量含馬來酸依那普利（C20H28N2O5·C4H4O4）應為標示量的93.0%107.0%）物料平衡97.0%100.0%將本工序主要控制參數及物料平衡進行檢查和分析

33、計算，并將結果記錄于附件9壓片崗位記錄、附件10壓片崗位操作檢查記錄附件9： 壓片崗位記錄驗證項目認可標準產品批號（名稱：馬來酸依那普利片）150416150417150418外 觀應完整光潔、色澤均勻。溶出度應符合規定性狀本品為白色片含量均勻度應符合規定片劑脆碎度應符合規定含量測定含馬來酸依那普利（C20H28N2O5·C4H4O4）應為標示量的93.0%107.0%）RSD:RSD:RSD:檢驗日期檢驗人： 復核人：評價與小結： 操作人： 復核人：質監員附件10壓片崗位操作檢查記錄產品名稱馬來酸依那普利片驗證項目認可標準產品批號150416150417150418沖模規格8.5m

34、m斜平沖機運速度18-22r/min質監員檢查情況限度控制在±5之間時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分物料平衡97.0%100.0% 操作檢查日期說明：若重量差異符合要求，則在檢查結果項下打“”，否則打“×”。評價與小結： 操作人： 復核人：質監員5.4結果評價根據記錄結果和檢測數據判斷參數標準的可控性與穩定性，分析是否存在偏差。三批產品批內片子含量的相對標準偏差不得大于2.0%； 6內包裝6.1本產品采用軟雙鋁

35、包裝，主要控制項目及參數有：a、裝量；b、熱合嚴密性；c、沖切準確；d、批號、有效期清晰、正確 。6.2.驗證方法：操作工領取鋁箔復合膜，從中間站領取待包裝的藥片，注意核對品名、規格、重量、批號、操作者及日期。安裝模具、批號，并升溫，裝好復合膜，待設備正常運轉后方可上料包裝操作。在雙鋁包裝過程中，操作人員要隨時檢查沖切位置是否準確，產品批號、有效期是否正確，印字是否清晰，熱封是否嚴密均勻，點線密合紋是否清晰，并及時把廢板剔除。取樣：質檢員每隔2小時在生產線上隨機取樣進行檢查，檢查其裝量、批號、有效期、熱合質量，沖切準確性，并再抽取2板檢查其熱封嚴密性；注意設備的運轉是否正常，并在設備正常運行過

36、程中，隨機以鐘表計時察看三次，記錄每分鐘包裝產品的數量，每分鐘裁出雙鋁板數應控制在20板50板。6.3驗證要求：崗位操作人員要嚴格按照內包裝崗位標準操作規程所規定的程序進行操作，并隨時注意產品質量的變化，具體監控項目、評價方法及認可標準如下表所示：監控項目評價方法認可標準裝板數量每2小時隨機抽取2板，檢查每板所裝產品數量。16片/板加熱溫度設備顯示屏調節顯示左加熱：230-290；右加熱：230-290熱合壓力pa沖裁壓力0.45 Mpa每分鐘裁出產品數量隨機鐘表計數計時察看20板50板內包質量熱合嚴密性將藥板置于盛有500ml飲用水的燒杯中（加少許亮藍），將其放置于真空箱中，抽取真空，當抽取

37、真空度至-0.07Mpa時。觀測抽真空時和真空保持期間樣品的泄漏情況。開封檢查時藥片上無亮藍水滲入，即視為封口嚴密，無漏氣。沖切準確性每2小時隨機抽取2板，檢查每板沖切是否準確。 位置準確批號、有效期準確、清晰每2小時隨機抽取2板，檢查每板位置是否準確、字碼清晰。準確、清晰物料平衡限度97.0%100.0%并對本工序主要監控的項目實施自檢和監督檢查，并將操作結果記錄于附件10：內包裝崗位記錄。驗證項目認可標準產品批號150416150417150418左加熱輥溫度230-290右加熱輥溫度230-290熱合壓力沖裁壓力0.45 MPa每分鐘產品數量內包質量雙鋁包裝數量準確，熱合嚴密，沖裁準確，

38、批號，有效期清晰。16片/板時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分物料平衡限度（97.0%100.0%） 檢 查 日 期說明：1次/2h雙鋁包裝質量檢查若符合標準要求，則在檢查結果項下打“”，否則打“×”。評價與小結：操作人：復核人：質監員：6.4結果評價根據監控結果和檢測結果判斷參數標準的可控性與穩定性，分析是否可行。7.外包裝7.1本工序主要控制項目有：打碼準確性、裝小盒數量、裝箱數量、封箱牢固性，以包裝材料的物料平衡及成品收率作為工藝評價指標。7.2驗證方法：本產品外包操作在第三、第四外包室進行，外包工序根據

39、批包裝指令領取待包裝品、小盒、說明書、大箱和合格證。核對大箱、小盒打印批號、生產日期和有效期等信息。每小盒裝1板，附說明書一張，每10小盒包裝為1條，收縮膜包熱封，數量應準確無誤，并在電子監管系統輸入馬來酸依那普利片產品信息（包裝編號、藥物信息、包裝規格、包裝層數），對每條內的每小盒進行掃描后，放入包裝箱內碼齊，認真核準裝量，確認無誤后，在大箱上貼上相對應的二級碼，再經質監員抽查合格后放入合格證，用膠帶封箱，要求封口嚴密、美觀。7.3檢查頻次：由質監員每隔2h對外包工序生產情況進行檢查。7.4驗證要求：崗位操作人員要嚴格按照外包裝崗位標準操作規程所規定的程序進行操作，要求打碼清晰，每小盒、每條

40、、每箱裝量應準確。車間質監員應對外包工序主要控制項目進行檢查； 具體控制項目、方法及標準如下表所示 ：監控項目評價方法控制標準打碼目測，每2小時檢查一次大箱、小盒打碼，生產日期、產品批號、有效期齊全、正確，字跡清晰。大箱、條、小盒品名規格與待包裝品一致，內容正確、字跡清晰。裝盒（16片/小盒、10小盒/條目測，每2小時檢查一次小盒無污染、無破損，包裝數量準確，每小盒內附說明書一張。裝 箱封 箱（48條/箱）目測，每2小時檢查一次紙箱質量合格，印刷內容正確，文字清晰，裝箱數量正確，不得倒裝；在電子監管系統輸入正確的產品信息，對每條內的每小盒進行掃描，在外箱的合適位置貼上相對應的二級碼；封箱嚴密，膠帶粘貼規范，牢固。包材物料平衡限度：100%成品收率92.0%104.0%將檢查結果記錄于附件12：外包裝工序檢查記錄。產品名稱：馬來酸依那普利片(10mg)批量：115萬片驗證項目認可標準產品批號15