1、非小細胞肺癌的治療方案選擇非小細胞肺癌的治療方案選擇晚期非小細胞肺癌晚期非小細胞肺癌當開始一線治療時，你的主要目標？1、提高生存2、改善生活質量3、腫瘤穩定4、腫瘤反應率5、保存病人復發后可再次治療的能力考慮患者的整體治療方案（一線到三線）對于一線治療，要考慮患者的哪些條件1、PS2、腫瘤病理類型3、EGFR狀態4、并發癥5、年齡6、經濟條件病例分享腺癌Patient Patient l 5858歲歲 女性女性 l 曾吸煙（戒煙曾吸煙（戒煙2020年）年）l 咳嗽咳嗽, , 乏力乏力 ，體重減輕，體重減輕l ECOG PS 1 ECOG PS 1 伴有輕度腦部癥狀伴有輕度腦部癥狀l 5 5月月

2、 2010: CT scan2010: CT scanl T4N2M1T4N2M1病例分享腺癌 病理診斷(2010，5月): 肺腺癌治療過程2010年5月:患者接受全腦照射(30 Gy/10fr)2010年6月: 患者每月一次接受唑來膦酸減少疼痛2010年6月: 19外顯子突變對于此病例，你推薦以下哪種治療？1、絡氨酸激酶抑制劑（TKI)2、培美曲塞單藥3、培美曲塞聯合順鉑4、三代化療藥，單藥治療5、聯合卡鉑雙藥方案6、聯合順鉑雙藥方案7、聯合順鉑三藥方案8、化療聯合貝伐單抗或西妥昔單抗Question若此患者一年后出現腦部進展，您如何考慮下一步治療？若此患者一年后出現肺對側轉移，您如何考慮下

3、一步治療？要回顧性說明的問題1、化療有效嗎2、化療：單藥，兩藥、三藥3、含鉑VS非鉑4、順鉑還是卡鉑5、順鉑聯合什么藥物6、患者的合并癥對藥物選擇的影響化療在晚期NSCLC治療地位的確立匯聚16項隨機對照研究，2714例NSCLC患者的薈萃分析顯示：化療有顯著生存獲益，；MST增加個月；1年生存率提高9%NSCLC Meta-Analyses Collaborative Group. J Clin Oncol. 2008; 26(28): 4617-25對于PS 0-1的患者應選擇兩藥聯合化療匯聚65項隨機對照研究，13601例NSCLC患者的薈萃分析顯示：兩藥聯合化療的療效優于單藥化療或三藥

4、化療Delbaldo C. et al., JAMA 2004; 292: 470-484兩藥/三藥聯合化療vs.單藥化療對于PS 0-1的患者應選擇含鉑兩藥聯合化療多項薈萃分析的結果顯示：含鉑兩藥聯合化療療效好于非鉑類兩藥聯合化療含鉑方案與非鉑方案相比含鉑方案與非鉑方案相比發表發表時間時間入組患入組患者數者數ORROR/RRP值值1YrOSOR/RRP值值1YrOS獲益獲益OSHRP值值OS獲益獲益200423742.32-0.870.00113%200576331.620.00011.210.00035%-200849201.11*0.021.080.03-Hotta K. et al.,

5、 Ann Oncol 2004; 15: 1782-1789DAddario G, et al., J Clin Oncol 2005; 23(13): 2926-2936Rajeswaran A, et al., Lung Cancer 2008; 59(1): 1-11partial response順鉑與卡鉑的療效比較多項薈萃分析的結果顯示：與卡鉑相比，含順鉑方案化療的緩解率更高含順鉑方案與含卡鉑方案相比含順鉑方案與含卡鉑方案相比發表時間發表時間入組患者數入組患者數緩解率緩解率OR/RRP值值200429481.360.001200729681.370.001Hotta K. et al

6、., J Clin Oncol 2004; 22(19): 3852-9Ardizzoni A, et al., J Natl Cancer Inst. 2007; 99(11): 847-57 順鉑與卡鉑的療效比較對匯聚8項隨機對照研究，2948例NSCLC患者的薈萃分析的亞組分析(聯合第三代化療藥的方案)顯示：與卡鉑相比，含順鉑聯合化療可使生存期延長，P=0.039)對匯聚9項隨機對照研究，2968例NSCLC患者的薈萃分析的亞組分析顯示：卡鉑聯合三代化療藥可引起死亡風險顯著增加(HR=1.11)；對非鱗癌患者，含卡鉑方案引起死亡風險顯著增加(HR=1.12) 卡鉑引起惡心、腎毒性和神經毒

7、性的風險低于順鉑，但更容易發生血小板減少Hotta K. et al., J Clin Oncol 2004; 22(19): 3852-9Ardizzoni A, et al., J Natl Cancer Inst. 2007; 99(11): 847-57Meta分析：三代藥在NSCLC的一線療效比較目的：比較4個NSCLC一線藥（吉西他濱、多西紫杉醇、紫杉醇、長春瑞濱）的療效結果： 45個隨機試驗（11867例可評價患者） 客觀反應率：四藥相似 疾病立即進展風險：吉西他濱降低14%；紫杉醇增加22%。Grossi, The Oncologist (Lung Cancer) 2009;1

8、4:497-510Meta分析：三代藥在晚期NSCLC的立即進展風險比較吉西他濱吉西他濱VSVS無吉西他濱無吉西他濱多西他賽VS無多西他賽長春瑞濱VS無長春瑞紫杉醇紫杉醇VSVS無紫杉醇無紫杉醇 P=0.005) P=0.16) P=0.69)1.22(Cl 95% 1.09-1.37, P=0.0008)HR降低立即進展風險增加立即進展風險鉑類聯合三代化療藥物治療晚期NSCLCJMDB: 一線對照吉西他濱/順鉑治療晚期NSCLC的III期研究Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51JMDB研究（腺癌和大細胞癌）培美曲塞培美

9、曲塞 + 順鉑順鉑(N=512)吉西他濱吉西他濱 + 順鉑順鉑(N=488)Median(95% CI)11.8 mos (10.4, 13.2)10.4 mos (9.6, 11.2)Adjusted HR(95% CI)0.81 (0.70, 0.94)優效性檢驗 Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-5113.5%培美曲塞/順鉑的安全性更好3/4度毒性度毒性 培美曲塞培美曲塞+ 順鉑順鉑 (N=839)吉西他濱吉西他濱+ 順鉑順鉑 (N=830)P值值中性粒細胞減少中性粒細胞減少15.1%26.7%0.001貧血貧血5.

10、6%9.9%0.001血小板減少血小板減少4.1%12.7%0.001白細胞減少白細胞減少4.8%7.6%0.019Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51一線治療選擇對合并癥的影響禁忌水化的患者 用卡鉑聯合吉西他濱或紫杉醇，而不用順鉑冠狀動脈機能不全 長春瑞濱風險肺炎伴有支氣管狹窄 不用具有高風險降低中性粒細胞的化療藥，如長春瑞濱、多西他賽出血風險 卡鉑+吉西他濱（血小板減少癥）周圍神經病變風險 不能用紫杉醇/順鉑一線治療選擇對合并癥的影響腎功能損害 順鉑肝功能損害 長春瑞濱、紫杉、培美曲塞惡心、嘔吐 卡鉑 順鉑75 1、

11、接受治療性抗凝血藥物、伴臨床顯著性心血管疾病或控制不佳的高血壓 貝伐單抗可持續給藥直至疾病進展或出現不可耐受的毒性 免疫組化檢測EGFR表達陽性的患者，可考慮一線給予順鉑長春瑞濱聯合西妥昔單抗的治療方案 西妥昔單抗可持續給藥直至疾病進展或出現不可耐受毒性Azzoli CG, et al. J Clin Oncol 2009; 27(36): 6251-66.BevacizumabBevacizumabPDPDPDPDBevacizumab15mg/kg + CGBevacizumab7.5mg/kg + CGPlacebo + CGPreviously untreated, stage III

12、B, IV or recurrent non-squamous NSCLCRANDOMISEPlacebo + CG2 22 21 11 1Previously untreated stage IIIB/IV non-squamous NSCLCCP Avastin (15mg/kg) every 3 weeks + CP PDPDAvastin every 3 weeks until progressionECOG 4599: Carbo/TaxolECOG 4599: Carbo/TaxolAVAiL:AVAiL: Cis/Gem Cis/Gem貝伐單抗的臨床研究ECOG4599卡鉑紫杉醇

13、聯合貝伐單抗可改善PFS和OSECOG 4599CPCP+BEV15OS (月月)10.312.3HR=0.79; P=0.003PFS (月月)4.56.2HR=0.66; P0.001RR (%)1535P0.001Sandler A, et al. N Engl J Med 2006, 355(24): 2542-50.AVAiL: PFS outcome for Asian and global populationsNote: analyses were exploratory and of low statistical power due to small sample size

14、sRoche data on fileManegold, et al. ESMO 2008Asian population (n=105)Global population (n=1,043)PFSPlacebo+ CG(n=33)Bev 7.5mg/kg+ CG(n=38)Bev 15mg/kg+ CG(n=34)Placebo+ CG(n=347)Bev 7.5mg/kg+ CG(n=345)Bev 15mg/kg+ CG(n=351)Median PFS (months)6.18.88.76.26.86.6HR(95% CI)0.49(0.290.83)0.61(0.361.04)0.7

15、5(0.640.87)0.85(0.731.00)AVAiL: overall survival for Asian and global populationsNote: analyses were exploratory and of low statistical power due to small sample sizesAsian subpopulation (n=105)Global population (n=1,043)Overall survivalPlacebo+ CG(n=33)Bev 7.5mg/kg+ CG(n=38)Bev 15mg/kg+ CG(n=34)Pla

16、cebo+ CG(n=347)Bev 7.5mg/kg+ CG(n=345)Bev 15mg/kg+ CG(n=351)Median OS (months)17.428.225.813.113.613.4HR(95% CI)0.46(0.220.97)0.79(0.401.57)0.93(0.781.11)1.03(0.861.23)Roche data on fileManegold, et al. ESMO 2008資料Pirker et al. The Lancet, 373, 1525-1531, 2009 FLEX研究顯示：加用cetuximab可延長NSCLC患者的OSPirker

17、 R, et al. Lancet 2009; 373(9674): 1525-31.Median OSCT + cetuximab(n=557)11.3 moCT(n=568)10.1 moHR=0.87 (95% CI; 0.761.0) p=0.04MonthsOverall survival (%)資料資料一線含鉑兩藥化療一線含鉑兩藥化療(46 (46 周期周期) )2 2線治療線治療 或沒有機會接受治療或沒有機會接受治療確定組織確定組織學類型學類型延長延長PFS延長延長OS維持治療晚期NSCLC一線治療的最佳持續時間是多久？出現疾病進展或4周期后穩定但對治療無緩解的患者應停止一線化療

18、 兩藥細胞毒聯合治療不應超過6個周期 一線治療4周期后疾病穩定或緩解的患者，對于非鱗癌患者可立即給予單藥化療如培美曲塞，對于未經選擇患者可立即給予多西他賽或厄洛替尼 數據的局限在于固定周期化療后休息一段時間也是可接受的，當疾病進展時給予二線化療Azzoli CG, et al. J Clin Oncol 2011; 29.繼續維持治療研究患者特征Belani 2003紫杉醇Brodowicz 2006吉西他濱Belani 等 2010吉西他濱Perol 等 2010吉西他濱Paz-Ares LG等等2011培美曲塞培美曲塞維持治療維持治療是是否否是是否否是是否否是是否否是是否否患者數患者數65

19、6513868128127154155359180年齡年齡(歲歲)6665585667.267.557.959.86662男性男性(%)636270.279.4606773735662體力狀態體力狀態0-1(%)919247.848.54443949799.798IV期期(%)727872.573.5789191919189腺癌腺癌(%)NRNR44.939.7NRNR66678689鱗癌鱗癌(%)NRNR4238.2NRNR2219從不吸煙從不吸煙(%)NRNRNRNRNRNR38382319繼續維持治療：繼續使用一線方案藥物，降低方案強度進行維持治療繼續維持治療：繼續使用一線方案藥物，降低

20、方案強度進行維持治療Fidias P and Novello S. J Clin Onco 2010; 28(34): 5116-5123.繼續維持治療：研究數據結論Fidias P and Novello S. J Clin Onco 2010; 28(34): 5116-5123.研究年份誘導治療維持治療中位TTP/PFS中位OSBelani2003紫杉醇/卡鉑(隨機分配到3種方案之一)紫杉醇70mg/m2周療3-4周Vs. 觀察38周29周75周60周Brodowicz2006吉西他濱1250mg/m2 D1、8+順鉑80mg/m2 D1 q3w4吉西他濱1250mg/m2 D1、8+B

21、SCVs. BSC6.6個月5.0個月P0.00113.0個月11.0個月Belani2010卡鉑AUC 5 D1； 吉西他濱1000mg/m2D1、84周期吉西他濱1000mg/m2 D1、8+BSCVs. BSC7.4個月P=0.5757.7個月8.0個月P=0.8389.3個月Perol2010順鉑80mg/m2 D1；吉西他濱1250mg/m2 D1、84周期吉西他濱1250mg/m2 D1、8+BSCVs. 觀察3.8個月1.9個月P0.001NRNRPaz-Ares LG2011500 mg/m500 mg/m2 2 培美曲塞培美曲塞+ +75 mg/m75 mg/m2 2 順鉑順

22、鉑500 mg/m500 mg/m2 2 培美曲塞培美曲塞+BSCVs. 安慰劑+BSC4.1個月2.8個月P=0.00006NR繼續維持治療：研究數據結論l 研究數據顯示，維持治療可延長PFSl 盡管缺乏隨機研究數據，在ECOG 4599和FLEX研究設計基礎上，目前推薦在單抗化療結束后繼續使用貝伐單抗或西妥昔單抗維持治療研究年份維持治療主要3/4級毒性反應Belani2003紫杉醇70mg/m2周療3-4周Vs. 觀察所有3/4級毒性反應：紫杉醇維持治療45%Brodowicz2006吉西他濱1250mg/m2 D1、8+BSCVs. BSC吉西他濱維持治療：ANC 14.9%；PLT 1

23、.7%；輸血 20.0%(吉西他濱)，6.3%(BSC)Belani2010吉西他濱1000mg/m2 D1、8+BSCVs. BSCANC：化療15%，BSC 2%；PLT：化療9%，BSC 4%；乏力：化療5%，BSC 2%Perol2010吉西他濱1250mg/m2 D1、8+BSCVs. 觀察至少發生1次3/4級不良事件：化療27.9%，觀察2.6%Paz-Ares LG2011500 mg/m500 mg/m2 2 培美曲塞培美曲塞+BSCVs. 安慰劑+BSC乏力：4.2%vs0.6%；貧血：4.6%vs0.6%；粒缺：3.6%vs 0%；培美曲塞培美曲塞 500 mg/m500

24、mg/m2 2 + + 順鉑順鉑 75 mg/m75 mg/m2 2, d1 , d1 q3w, x4 q3w, x4 個周個周期期培美曲塞培美曲塞500 500 mg/mmg/m2 2 d1 q3w d1 q3w(n=359)(n=359)l未經過化療未經過化療lIIIB/IV NSCLCIIIB/IV NSCLCl非鱗癌非鱗癌lECOG PS 01ECOG PS 01(n=939)(n=939)PARAMOUNT; S124; NCT00789373PARAMOUNT; S124; NCT00789373進展性進展性 NSCLCNSCLC一線維持治療一線維持治療l 隨機、雙盲、安慰劑對照隨

25、機、雙盲、安慰劑對照 III III期研究期研究l 主要終點主要終點PFSPFSl次要終點次要終點OSOSORRORREQ-5DEQ-5DResource utilisationResource utilisationSafetySafetyPARAMOUNT 研究設計L. G. Paz-Ares et al, 2011, ASCO, Oral Abstract, #CRA7510L. G. Paz-Ares et al, 2011, ASCO, Oral Abstract, #CRA7510PARAMOUNT PFS（從維持治療開始）研究者評估結果獨立評審委員會評估結果L. G. Paz-A

26、res et al, 2011, ASCO, Oral Abstract, #CRA7510PARAMOUNTPFS亞組分析結果顯示：各個亞組均有獲益，尤其是女性、不吸煙或達到CR/PR的患者L. G. Paz-Ares et al, 2011, ASCO, Oral Abstract, #CRA7510PARAMOUNT安全性（3/4級藥物相關不良反應）級不良反應級不良反應Pemn=359（%）Placebon=180(%)疲勞疲勞4.20.6貧血貧血 4.50.6蛋白尿蛋白尿3.60白細胞減少白細胞減少1.70食欲不振食欲不振0.30惡心惡心 0.30神經系統病變神經系統病變0.30粘膜炎

27、粘膜炎/胃炎胃炎0.30ALT (SGPT)0.30L. G. Paz-Ares et al, 2011, ASCO, Oral Abstract, #CRA7510PARAMOUNT研究結論應用培美曲塞作為晚期NSCLC一線維持治療可顯著延長患者的PFS，疾病進展風險下降38%(HR=0.62)；88%的患者接受了獨立評審委員會的評估，結果進一步證實了培美曲塞可顯著延長患者的PFS；培美曲塞耐受性良好，和以往其在維持研究中的結果相似；目前OS的結果尚在統計中。L. G. Paz-Ares et al, 2011, ASCO, Oral Abstract, #CRA7510換藥維持治療換藥維持

28、治療：完成一線化療后，立即應用其他對晚期NSCLC有效的藥物進行治療任何對NSCLC有效的藥物均可考慮用于換藥維持治療僅對已批準的二線藥物進行評價 多西他賽 培美曲塞 厄洛替尼維持治療JMEN研究研究設計：多中心、雙盲、安慰劑對照期臨床研究B/B/期期 ECOG PS 0-1 ECOG PS 0-1 既往接受既往接受4 4周期周期含鉑誘導化療未進含鉑誘導化療未進展展2:12:1培美曲塞培美曲塞500 mg/m500 mg/m2 2 (d1,q21d)(d1,q21d) + BSC+ BSC* *N=441N=441安慰劑安慰劑 (d1, q21d)(d1, q21d)+ + BSCBSCN=2

29、22N=222* *BSC: BSC: 所有患者均接受所有患者均接受V VB12B12、葉酸和地塞米松、葉酸和地塞米松Ciuleanu T et al., Lancet 2009; 374(9699): 1432-40 培美曲塞維持治療可顯著延長ITT人群的OSCiuleanu T et al., Lancet 2009; 374(9699): 1432-40 13.4 m10.6 m培美曲塞維持治療對非鱗癌患者的PFS和OS改善更顯著Ciuleanu T et al., Lancet 2009; 374(9699): 1432-401.8 m4.4 m15.5m10.3 m 級級 AEs (

30、%)培美曲塞培美曲塞n= 441安慰劑安慰劑 n = 222中性粒細胞減少中性粒細胞減少 30貧血貧血31白細胞減少白細胞減少21乏力乏力51食欲不振食欲不振20感染感染10腹瀉腹瀉10惡心惡心11嘔吐嘔吐10感覺神經病變感覺神經病變10粘膜炎粘膜炎/口腔炎口腔炎10P0.05 for grade 3/4 rates of neutropenia and fatigue培美曲塞維持治療的耐受性良好Ciuleanu T et al., Lancet 2009; 374(9699): 1432-40 換藥維持治療：患者一般情況特征Fidias 等(2008)多西他賽Ciuleanu 等(2009)

31、培美曲賽Cappuzzo 等(2009)厄洛替尼Miller 等 (2009)厄洛替尼Perol 等(2010)厄洛替尼L. Zhang等(2011)吉非替尼維持治療維持治療是是否否是是否否是是否否是是否否是是否否是是否否患者數患者數153156441222438451370373155155129130年齡年齡 (歲歲)65.465.560.660.46060646456.459.95454男男 (%)62.162.27373737552.252.3737356.162.2PS 0-1 (%)94.189.710010010010010010094979897.3IV 期期 (%)82.48

32、3.38279747685.683.3939171.677.7腺癌腺癌 (%)54.946.85048474481.382.5636770.970.3鱗癌鱗癌 (%)16.318.62630384331.6171918.220.3從不吸煙從不吸煙 (%)NRNR2628181716.517.7383853.454.7換藥維持治療：研究數據結論研究誘導化療維持治療中位PFS(月)中位OS(月)Fidias 2008CG4周期立即多西他賽75mg/m2 q3w6Vs. 延遲多西他賽75mg/m2 q3w，首次出現PD時啟用5.7 Vs.2.7P0.00112.3Vs.9.7P=0.853Ciule

33、anu 2009含鉑兩藥4周期培美曲賽500mg/m2 q3w+BSCVs. BSC4.0Vs. 2.0P0.00113.4Vs. 10.6P=0.012Capuzzo2009含鉑兩藥4周期厄洛替尼150mg/dVs. 安慰劑12.3 vs. 11.1周P0.00112.0 vs.11.0P=0.0088Miller et al.&Kabbinavar2010含鉑兩藥+貝伐單抗4周期貝伐珠單抗15mg/kg q3w+厄洛替尼150mg/dVs. 貝伐珠單抗15mg/kg q3w+安慰劑4.76Vs.3.75P=0.001215.9Vs. 13.9P=0.2686Perol2010Cis

34、G4周期厄洛替尼150mg/dVs. 觀察2.9個月 vs. 1.9個月；P=0.002NRL. Zhang2011含鉑兩藥4周期Gefitinib 250mg/dVs. placebo 4.8個月vs. 2.6個月；P0.00118.7Vs. 16.9, P=0.2608換藥維持治療：研究數據結論研究維持治療主要3/4級毒性反應生活質量Fidias 2008立即多西他賽75mg/m2 q3w6Vs. 延遲多西他賽75mg/m2 q3w，首次出現PD時啟用中性粒細胞減少27.6% vs. 28.6%發熱性中性粒細胞減少3.5% vs. 2%乏力9.7% vs. 4.1%無顯著差異Ciulean

35、u 2009培美曲賽500mg/m2 q3w+BSCVs. BSC全部16% vs. 14%乏力5% vs. 1%感染2% vs. 0%培美曲賽組疼痛和咳血癥狀控制情況更好Capuzzo2009厄洛替尼150mg/dVs. 安慰劑皮疹9% vs. 0% 腹瀉2% vs. 0%總體QoL無差別；至疼痛時間厄洛替尼組更好Miller et al.&Kabbinavar2010貝伐單抗15mg/kg q3w+厄洛替尼150mg/dVs. 貝伐單抗15mg/kgq3w+安慰劑全部44.1% vs. 30.4%皮疹10.4% vs. 0.5%腹瀉9.3% vs. 0.8%NRPerol2010厄

36、洛替尼150mg/dVs. 觀察全部15.5% vs. 2.6%皮疹9% vs. 0%腹瀉0.6% vs. 0%NRL. Zhang2011Gefitinib 250mg/dVs 安慰劑總體15% vs. 2.7%支持Gefitinib換藥維持治療：研究數據結論特征FidiasJMENSATURNATLASIFCT-GFPC 0502藥物多西他賽培美曲賽厄洛替尼厄洛替尼+貝伐單抗厄洛替尼對照組治療延遲多西他賽安慰劑安慰劑安慰劑+貝伐單抗觀察患者數309663889768310PFS (月)5.7 vs. 2.74.0 vs. 2.012.3周 vs. 11.1周4.76 vs. 3.752.9

37、 vs. 1.9 非鱗癌非鱗癌PFS4.4 vs. 1.8NR HR0.630.600.710.720.82 非鱗癌非鱗癌HR0.47NR P0.0010.0010.050.05Mean PFS (months)3.284.583.104.98SD 0.260.350.270.4195% confidence interval2.77-3.793.89-5.272.57-3.634.18-5.78Incremental change in mean PFS (months)1.301.88Two-sided P value0.0420.017總結化療是EGFR突變狀態陰性或未知人群一線的標準治

38、療TKI用于一線必需是EGFR突變患者，化療和TKI均是EGFR突變患者一線治療的選擇適當的維持治療可使患者獲益，培美曲塞在非鱗癌患者中維持治療的地位仍未被超越根據EGFR突變狀態和組織學類型選擇二線治療方案可增加患者的獲益對于此病例，你推薦以下哪種治療？1、絡氨酸激酶抑制劑（TKI)2、培美曲塞單藥3、培美曲塞聯合順鉑4、三代化療藥，單藥治療5、聯合卡鉑雙藥方案6、聯合順鉑雙藥方案7、聯合順鉑三藥方案8、化療聯合貝伐單抗或西妥昔單抗Question若此患者一年后出現腦部進展，您如何考慮下一步治療？若此患者一年后出現肺對側轉移，您如何考慮下一步治療？局部晚期非小細胞肺癌局部晚期非小細胞肺癌同步

39、放化療是 LA-NSCLC的標準治療方案！目前尚存在的問題：每周方案、每日方案還是標準足量化療方案？目前第一、二、三代化療藥物與放療同步聯合患者耐受性差。臨床期待新的化療方案和新的放射治療技術聯合以獲得更好的治療效果。 CALGB 39801研究結論：1.兩組生存時間均令人失望。2.同步化放療的生存時間與以往文獻報道的單純放療的結果相近；3.誘導化療+同步化放療的結果與以往文獻報道的序貫化放療的結果相近。有效率MST2年生存率Pac/Carbo每周同步組66%12個月個月29%Pac/Carbo誘導2+每周同步組62%14個月個月31 %P=0.30培美曲塞同步放化療治療NSCLC培美曲塞聯合

40、鉑類同步放化療的研究作者年份設計入組期發表Seiwert2007RT+PCA30IJCOGovindanCALGB3040720082009RT+PCA+C225106IIASCOMachtay2008RT+PCA+鞏固18探索性ASCOBrade2010RT+PCI+鞏固39ASCOH.Choy2010RT+PCI+鞏固76ASCOMa2011RT+PCAPCA21IIIung cancerGsdgeel SM2011RT+PCI+鞏固28IIJTORT=放療；PCA=培美曲塞+卡鉑；PCI=培美曲塞+順鉑；C225=西妥昔單抗在研項目目前有70余項研究正在探討力比泰聯合放療在肺癌治療的意義

41、 .CALGB 30407 A phase Pemetrexed, Carboplatine and Thoracic Radiotherapy With or Without Cetuximab in Patients with Locally Advanced Non-small Cell Lung CancerGovindan R, Bogart J, Wang X, Hodgson L, Kratzke R , Vokes EE期臨床研究：2009 ASCO abstract 7505A/B NSCLCPET 隨機分組Carb AUC=5Pem 500mg/m2 4周期RT: 70Gy

42、/over 7W（n=48)Carb AUC=5Pem 500mg/m2 4周期RT: 70Gy/over 7W +Cetuximab 400mg/m2 首次，然后250mg/m2/WN=53Pem 500mg/m2, q3weeks 4A組B組主要終點: 18mos-OS 55%Govindan, JCO 2011CALGB 30407資料CALGB 30407：生存期CALGB 30407 小結Pemetrexed/Carboplatin聯合胸部放療加或不加Cetuximab中位生存時間均達22個月。2個治療方案均達到了起初設定的中位生存時間個月，值得進一步研究。非鱗癌在這個研究中傾向有更

43、好的結果。與同步放化療相關的毒性反應與之前報道的結果相似。2009 ASCO abstract 7505W 1 W2 W3 W4 W5 W6 W7RT (2.0 Gy 3033 f) Pemetrexed 500 mg/m2 Carboplatin AUC 524 weeks Study design 對有組織學標本的患者行TS檢測Concomitant chemoradiotherapy is the standard treatment of unresectable stage III non-small cell lung cancer (NSCLC).術后肺癌患者輔助化療術后肺癌患者

44、輔助化療輔助化療歷史長，試驗多，爭論多 30多年，10，000多例入組，50多項RCT輔助化療的臨床研究： 1995年 薈萃分析：結果 為陰性 2003年后 RCT報告：結果多為陽性2004年后輔助化療逐漸成為標準治療n分期分期方案方案中位生存中位生存(m)HR5年生存年生存率提高率提高%pIALT1867-a含鉑50.8vs44.40.864.10.03ANITA829b-aPV65.7vs43.70.808.60.017日本肺癌日本肺癌研究組研究組979腺癌UFT-30.036LANCE5485Meta分析含鉑-0.895.40.005 N Engl J Med 2004;350:351-

45、60. Lancet Oncol 2006; 7: 71927 Kato H. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003 J Clin Oncol. 2008 May 27. Epub ahead of print LACE薈萃分析：輔助化療顯著延長總生存期與無病生存期Pignon JP, et al. J Clin Oncol 2008; 26:3552-3559.HR=0.89HR=0.8995%CI=0.82-0.9695%CI=0.82-0.96P=0.005P=0.005100806040200123456隨機入組后時間 (年)總體生存 (%)隨機入組后時間 (年)1

46、00806040200123456無病生存 (%)HR=0.84HR=0.8495%CI=0.78-0.9195%CI=0.78-0.91P0.001P0.001化療不化療化療不化療OSOSDFSDFSLACE薈萃分析：輔助化療顯著減少肺癌相關死亡使肺癌相關性死亡減少 (HR=0.83, 95%CI=0.76-0.90, P0.001)使非肺癌相關性死亡增加 (HR=1.36, 95%CI=1.10-1.69, P=0.004)主要出現在前6個月 (HR=2.41, 95%CI=1.64-3.55, P7天 中性粒細胞減少 3/4級 伴發熱/感染 血小板減少 4級 7天 血小板減少 任何級別

47、伴出血 非血液學毒性 3/4級 與化療相關次要終點： 給藥劑量，安全性，TTTF，RFS，OS，DMFS，LRFS，復發部位基線特征培美曲塞培美曲塞/順鉑順鉑 (n=67)長春瑞濱長春瑞濱/順鉑順鉑 (n=65)全組全組(N=132)年齡年齡 (歲歲) 范圍范圍58 40-7360 38-7459 38-74性別：男性性別：男性 (%)727774吸煙狀態：吸煙吸煙狀態：吸煙 (%)332629吸煙狀態：曾吸煙吸煙狀態：曾吸煙(%)617166吸煙狀態：不吸煙吸煙狀態：不吸煙 (%)61.54分期：分期：IB/IIA/IIIB (%)37/12/4638/8/4836/10/47分期：分期：T

48、3N1 (%)565組織學類型：鱗癌組織學類型：鱗癌/非鱗癌非鱗癌(%)45/5542/5843/57主要終點培美曲塞/順鉑方案更可行培美曲塞培美曲塞/順鉑順鉑 (n=67)長春瑞濱長春瑞濱/順鉑順鉑 (n=65)P值值可行性率可行性率* (%)95.575.40.0010 死亡死亡 (%)1.53.1 退出知情同意退出知情同意 (%)06.2 劑量限制性毒性劑量限制性毒性 (%)3.015.4劑量限制性毒性原因劑量限制性毒性原因 (事件事件)(n=2)(n=10) 4級中性粒細胞減少級中性粒細胞減少7天天04 4級血小板減少級血小板減少7天天00 3/4級發熱性中性粒細胞減少級發熱性中性粒細胞減少15 伴出血的血小板減少伴出血的血小板減少00 3/4級非血液學毒性級非血液學毒性21*若試驗組可行性率若試驗組可行性率(Feasibility Rate, =1-出組出組/DLT率率)65%，認為不可行，認為不可行若試驗組可行率若試驗組可行率80%，認為試驗組成功可能性大，認為試驗組成功可能性大培美曲塞/順鉑方案按計劃完成治療的比例更高培美曲塞培美曲塞/順鉑順鉑 (n=67)長春瑞濱長春瑞濱/順鉑順鉑 (n=65)按計劃完成治療按計劃完成治療 (%)77.636.9提早終止治療提早終止治