1、無菌制劑驗證管理提綱培訓內容簡介無菌藥品介紹無菌檢查要點及常見缺陷無菌工藝驗證設備驗證清潔驗證驗證文件培訓內容簡介工藝用水系統無菌空調驗證廠房設施無菌生產設備驗證藥品注冊與藥品生產監管現狀與思考（張秋-SFDA培訓）無菌藥品GMP檢查（劉燕魯-北京市藥監局）驗證計劃、文件的編寫無菌工藝驗證的管理與設計濕熱滅菌工藝的微生物學驗證清潔驗證除菌過濾(時濤-pull）盛國璋（資深GMP專家）王彥忠（GSK-QA）無菌藥品介紹無菌藥品：無菌藥品是指法定的藥品標準中列有無菌檢查項目的制劑和原料藥，包括非經腸道制劑、無菌的軟膏劑、眼膏劑、混懸劑、乳劑及滴眼劑。（GMP專家修訂稿）特點：（理論上的）無菌無熱原

2、或細菌內毒素無不溶性微粒/可見異物風險沒有測量方法對過程無菌狀態進行監督測量方法缺乏靈敏度，檢出的可能性有限結果缺乏可預見性，存在固有的高風險很大程度取決于人員技能、培訓、工作態度質量保證非常重要產品的無菌或其他質量特性不能完全依賴任何形式的最終操作或成品檢驗每個階段均須采取預防措施，最大限度降低污染無菌藥品介紹生產方式最終滅菌假定產品中有活的微生物污染，設定的工藝能夠在對灌裝到最終容器的產品處理中將其消滅掉，如大容量注射劑。重要工藝參數滅菌前的生物負荷滅菌時間滅菌溫度和壓力無菌藥品介紹生產方式非最終滅菌產品無法通過最終容器的產品處理將微生物處理的生產工藝，由產品或工藝決定。產品特性不能耐受高

3、溫的產品，或者不能采取濕熱滅菌的產品，如粉針劑、凍干粉針劑、蛋白質等無菌檢查要點重點圍繞防止微生物、微粒和熱原污染進行檢查現場檢查了解廠房設施、設備、工藝、關鍵操作、質量控制核對相關規程和記錄記錄需要進一步核實的信息文件檢查核查驗證文件抽查相關規程和記錄人員培訓無菌檢查要點廠房設施設備廠房布局和建造、設計確認潔凈度級別的標準關鍵操作區的空氣流向潔凈區的壓差潔凈區的清潔和消毒環境監控（包括動態）HVAC系統的維護和監控無菌檢查要點設備設備的使用、清潔、消毒和滅菌程序關鍵參數控制和儀表校驗設備的確認和維護保養設備安裝和布局無菌檢查要點工藝用水水系統的設計、安裝、維護應能保證工藝用水符合藥典標準。運

4、行過程不超過其設計能力WFI的儲存分配應能防止微生物滋生（70保溫循環）水源的定期檢測和報告偏差處理無菌檢查要點工藝稱配工作區的潔凈級別設備的選型配料處方操作及記錄防止污染和交叉污染的措施無菌檢查要點工藝過濾過濾器的選擇安裝位置使用前后的完整性測試更換和消毒、滅菌偏差處理無菌檢查要點無菌灌裝工序關鍵操作區和生產設備清潔、消毒、滅菌動態的環境監測無菌灌裝用的物料、工器具的準備直接接觸藥液的氣體人員的無菌操作培養基模擬灌裝（分裝）驗證無菌檢驗樣品的取樣無菌檢查要點滅菌工序（略）無菌檢驗無菌檢驗室的環境及監控取樣計劃取樣量及檢驗量培養基及菌種管理無菌檢驗方法樣品表面消毒處理陽性結果的調查處理（OOS

5、）無菌檢查要點物料（略）中間產品的質量控制應注意監控中間產品微生物和細菌內毒素的污染情況配制后的中間產品應作含量檢測澄清度檢測100%可見異物檢測無菌檢查要點人員培訓衛生習慣體檢檔案和匯總潔凈區內人員更衣無菌操作無菌檢查要點文件SMPSOPREC驗證無菌工藝驗證驗證簡介驗證步驟驗證分類驗證文件的編寫驗證的歷史20世紀5060年代各類輸液的敗血癥事件，當時沒有“驗證”概念20世紀70年代中后期產生驗證想法并引入一些國家的GMP中美國：FDA首先提出驗證概念，并使之規范化、法制化驗證的概念驗證：證明任何操作規程(或方法)、生產工藝或系統能達到預期結果的有文件證明的一系列活動。（GMP專家修訂稿）證

6、明任一程序、加工、設備、物料、活動或系統能得到預期結果，并且有文件記錄的活動（WHO）有足夠證據證明某一工序能夠始終如一的生產出符合預定質量要求的產品，并把這些證據形成文字有文件記錄有預期的結果一種證明活動，而非開發。驗證的概念引申的一些概念：l前驗證l同步驗證l回顧性驗證l再驗證l工藝驗證l清潔驗證l方法驗證l確認l根據時間分根據性質分驗證的范圍通常驗證分為以下5個部分工藝驗證模擬灌裝工藝驗證廠房、設施、設備驗證（確認）4Q、V模型清潔驗證產品清潔驗證、公用系統清潔驗證、設備清潔驗證方法驗證準確度、精密度、專屬性、檢測限、定量限、線性、范圍、粗放性檢驗設備的驗證（確認）、計量器具校驗計算機系

7、統驗證驗證的一般流程驗證的一般流程驗證的一般流程設備驗證V模型清潔驗證需要做清潔驗證的與產品直接接觸的包材、工器具等直接參與到工藝過程的設備關鍵房間的清潔關鍵工序的工衣、手套、口罩等清潔驗證取樣方法表面擦拭法方法可靠，取樣能力可信，但仍需要做取樣回收率試驗需要用專用的棉簽，沖淋水方法簡單，取樣面積大，通常無需回收率試驗，適用于無法用棉簽取樣的部位的取樣，如管道，代表性差清潔驗證取樣點的確認安慰劑法設備清潔干燥后，使用設備對模擬物料進行處理，再取樣做模擬檢測，法規部門強力不推薦此方法不能確保設備表面均勻分布對大顆粒無代表性清潔驗證取樣點的確認通常選擇最差區域，這些區域應在清潔難度和殘留水平方面代

8、表著對清潔規程最大的挑戰，如料斗的底部、攪拌槳葉的底部和閥門周圍等。如果進行微生物取樣，取樣計劃應當包括微生物的可能微生物最差的區域，如排水口微生物和化學取樣應在不同區域進行，測試方案中應包括設備及其取樣點的描述或圖表清潔驗證需要做清潔驗證的與產品直接接觸的包材、工器具等直接參與到工藝過程的設備關鍵房間的清潔關鍵工序的工衣、手套、口罩等清潔驗證需要做清潔驗證的與產品直接接觸的包材、工器具等直接參與到工藝過程的設備關鍵房間的清潔關鍵工序的工衣、手套、口罩等清潔驗證檢測方法目測可見異物、清洗的設備的表面清潔度TOC在清潔驗證中逐漸取代HPLC檢測方法簡單，速度快需要將API的含碳量進行轉換仍然需要

9、知道最低有效劑量，進行計算電導率微生物限度、內毒素清潔驗證接受限度相應的純化水、注射用水的藥典標準根據日最低有效劑量和下批產品產量計算出來的允許殘留量，折算成C含量，加上注射用水允許的TOC量，若產品極易溶于水（極易清洗）則考慮直接使用注射用水TOC要求。驗證文件驗證文件驗證主計劃（VMP）簽名部分起草人設備所有者/項目支持者（或授權代理人）項目經理QA修改歷史強調對以前版本修改的部分驗證主計劃（VMP）簡介和目的整個項目的簡要總結，主要驗證和程序的一般描述和法規標準提供項目的定位，包括產品描述設備和區域適用的法規和標準項目的描述和驗證目標的全面理解驗證主計劃（VMP）范圍確定系統、工藝和設備需要進行的確認和驗證活動，確保驗證的界限清晰，驗證方法如何實施驗證，討論驗證的一般方法，最好在附件中列出驗證需要產生的文件。計算機系統驗證支持性工作：培訓、校驗、維護、變更和回顧項目時間表驗證主計劃（VMP）變更控制和偏差處理適用的管理規程工作組成員人員的職位和職責參考法規、文獻、sop等附件驗證方案簽名部分修改歷史目的范圍人員及職責項目時間表（計劃）設備、物料一覽表使用的SOP的列表驗證方案驗證方法詳細的驗證操作過程取樣計劃檢測方法接受范圍驗證方