1、2021肺癌領(lǐng)域研究進(jìn)展（完整版）NSCLC圍手術(shù)期治療進(jìn)展1、新輔助免疫治療CheckMate-816 是一項(xiàng)隨機(jī)、幵放標(biāo)簽、多中心 III期臨床研究，旨在評 估納武利尤單抗聯(lián)合化療對比單用化療新輔助治療可切除IB-IIIA 期NSCLC患者的療效和安全性。主要終點(diǎn)是病理學(xué)完全緩解（pCR）和無事件生存期（EFS）。卜 V雋為Wifi* 護(hù) ht鼎IL ALKtWll - luWO Mt+MifTr 彳”砂I，.1甘1 * 4：i, . Kh m n w TT1A i1 * FD Ll* 1w.住療t RT1至珂成董京辟4養(yǎng)用干性存白HDTIti車Ififi鞭FS OS 肅可,彳帶Id朮略手

2、術(shù)閔關(guān)童賦如tHt福麗AF*研究設(shè)計(jì)在ITT人群中，納武利尤單抗聯(lián)合化療組的pCR率為24%，相比化療組2.2% 的 pCR 率提高了約10 倍（OR=13.94 ，99%CI 3.49-55.75 ，P1% （SP263 ） II-IIIA期人群、所有隨機(jī)化II-IIIA期人群和ITT人群（IB-IIIA期）中分層檢驗(yàn)了主要終點(diǎn)研究者評估的無病生存期（DFS） ffKl 仏百m(IBwN JNA) PDL17.1 UICC/AJCC v7 ) 13期；伏+ ECOG 0-1吒t許忙.迅汁主審i. PO-Li TO1% SP2C3 ) H-lliAMJiAjB ? 幽扌 ifiMTLl 助 M

3、lAWUET3 fTT Ct f 序樸IIIAM )TG2/3401 冇心*t TCO14Wi(3 vtTOO/伽* in AJUffjOS I)* PD-L1 ICkSCIWEPKQ) IHMAmWFS* Fl瞰卄 *ElTl-y和時(shí) DFSIA屯軽|耳賢1*4厲鼻胡mg杏申加曲超沖d*hiE3*工 hA-ut* riW*jiHi：-r-Iw *Jmji-i *aaa-l研究設(shè)計(jì)在PD-L1 陽性亞組中，阿替利珠單抗尚未達(dá)到中位DFS （ 95% CI36.1-NE ）,而 BSC 組為 35.3 個(gè)月（分層 HR=0.66 ; 95% CI 0.50-0.88 ;P=0.004 ）。在全隨

4、機(jī)人群中，研究組和對照組的中位 DFS分別為42.3個(gè)月(95% CI 36.0-NE )和 35.3 個(gè)月(95% CI 30446.4 )(分層 HR=0.79 ;95% CI 0.64-0.96; P=0.02 ) oIMpower010 研究結(jié)果顯示，作為手術(shù)和化療后的輔助治療，阿替利珠單抗在所有II-HIA期NSCLC患者人群中的DFS有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善，且 DFS獲益的程度在PD-L1陽性人群中尤為明顯。期中分析結(jié)果顯示，ITT人群的DFS沒有超過閾值，OS數(shù)據(jù)還不成熟。不可切除局部晚期NSCLC治療進(jìn)展1、GEMSTONE-301 研究GEMSTONE-301研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲

5、、安慰劑對照的III期研究，旨在 評估PD-L1抑制劑舒格利單抗在接受同步或序貫放化療后未進(jìn)展的III期NSCLC患者中的有效性和安全性4瞰入組標(biāo)堆不可切除m期NSCLC* cCRT瞰CRT后未* ECOG PS 0 1N-368EGFRtALK,rEBRC基因卻1200 mg IV Q3W賦認(rèn)訓(xùn)旳;冷？青亍74個(gè)月*研究設(shè)計(jì)舒格利單抗組的中位隨訪時(shí)間為14.3個(gè)月(IQR 6.4-19.4 )，安慰劑組為13.7個(gè)月(IQR 7.1-18.4 )。舒格利單抗組患者經(jīng)BICR評估的PFS明顯長于安慰劑組，中位PFS 9.0個(gè)月(95%CI 8.1-14.1 ) vs 5.8個(gè)月(95%CI4.

6、2-6.6 )，HR 0.64( 95%CI 0.48-0.85，P=0.0026 )。該研究結(jié)果提示，對接受了同步或序貫放化療后無進(jìn)展的III期NSCLC患者而言，舒格利單抗可能是一種有效的鞏固療法。GEMSTONE-301和PACIFIC研究結(jié)果的差異，可能是由于入組患者的地 域、治療模式、治療時(shí)間、入組的驅(qū)動(dòng)基因患者人群、疾病分期和病理組 織學(xué)不一致等原因。中園非中國之前接受匚RTCCRT 亞 SCRT僅 cCRT24個(gè)月，佗個(gè)月egfr/alros1排陀 EGFR；ALIVROS2不排除 EGFR/ALK/ROS”疾病分明HIA 29%MIA 53%SCC 69%SCC46%GEMST

7、ONE-301PACIFIC1GEMSTONE-301 研究 vs PACIFIC 研究2、KEYNOTE-799 研究KEYNOTE-799 是一項(xiàng)II期的非隨機(jī)試驗(yàn)，旨在更大的不可切除山 期LA-NSCLC患者隊(duì)列中評估帕博利珠單抗與同步放化療時(shí)給藥的療效和安全性COHORT A iSqudmout and NorcKfitStudy PopuMlon Age tis 幗sUlA-C , unrMecCsblt- locai Mwvcdr p*chMpC4Py oon*nnsdH pramunifr unirwiJrt iNSCLC Mn PFS pw RClST vl.i by BlCR

8、. OS, &afstyStati al lea I Analysis Details* EUtGAcy Jind safety assessed in 刖I paenl& dr&tedi研究設(shè)計(jì)隊(duì)列 A 客觀緩解率(ORR)為 70.5% (95%CI 61.2%-78.8% )，隊(duì)列 B 為70.6% (95%CI ,60.7%-79.2% )。中位緩解時(shí)間未達(dá)到，但分別有79.7% 和75.6%的患者的緩解時(shí)間為12個(gè)月或更長。該研究結(jié)果提示，帕博利 珠單抗聯(lián)合同步放化療在既往未經(jīng)治療的局部晚期川期NSCLC患者中具有良好的抗腫瘤活性和可管理的安全性。驅(qū)動(dòng)基因陽性晚期 NSCLC治療進(jìn)展

9、1、EGFRAENEAS研究評估了國產(chǎn)第三代 EGFR-TKI藥物一一阿美替尼一線治療EGFR 19外顯子缺失或L858R突變晚期NSCLC患者的療效及安全性。在2021 ASCO大會(huì)上報(bào)道的結(jié)果顯示，與吉非替尼相比，接受阿美替尼一線治療患者的中位 PFS (19.3 vs. 9.9 個(gè)月；HR 0.46 ; P0.0001 )及緩 解持續(xù)時(shí)間(中位 DoR， 18.1 vs. 8.3 個(gè)月； HR， 0.38； P0.0001 )均顯著延長。在安全性方面，阿美替尼組不良事件發(fā)生率更低(4.2% vs11.2% )。該研究僅針對中國人群展幵，為我國EGFR突變陽性晚期NSCLC 患者一線治療提

10、供了新的治療選擇。對于EGFR ex20ins突變的NSCLC治療方面，新藥頻出。CHRYSAILS研 究是一項(xiàng)旨在評估 amivantamab 治療 EGFR 突變或 MET 突變 NSCLC 患 者的安全性和療效的I期/IB期臨床試驗(yàn)。其研究結(jié)果顯示，amivantamab 組ORR為40%，中位 DoR為11.1個(gè)月，中位 PFS為8.3個(gè)月，中位 OS為22.8個(gè)月。此外，amivantamab 也被證實(shí)對于不同插入?yún)^(qū)域的EGFR ex20ins均有效。基于amivantamab 的良好臨床療效，2021年5 月 FDA 加速批準(zhǔn) amivantamab 上市，用于治療鉑類化療后進(jìn)展的

11、 EGFR ex20ins 突變的轉(zhuǎn)移性 NSCLC 患者，這是 FDA 批準(zhǔn)的首個(gè)針對該類突變 的藥物。我國國家藥品監(jiān)督管理局也已批準(zhǔn)amiva ntamab 納入突破性治療藥物程序。mobocertinib ( TAK-788 )則是首個(gè)被 FDA 批準(zhǔn)用于治療攜帶 EGFR ex20ins突變的口服靶向藥物。 mobocertinib獲批主要基于一項(xiàng)幵放標(biāo)簽的 I/II 期臨床試驗(yàn)( NCT02716116 )，其共入組 136 名 NSCLC 患者， 其中 28 名患者攜帶 EGFR ex20ins 突變，確認(rèn)的 ORR 為 43%(12/28 )， 中位PFS為7.3個(gè)月。在后續(xù)擴(kuò)展

12、隊(duì)列中，在114例經(jīng)鉑類化療后攜帶EGFR ex20ins 患者中，經(jīng)獨(dú)立評估委員會(huì)評估的 ORR 為 28%，中位 PFS、DoR 和 OS 分別為 7.3 個(gè)月、 17.5 個(gè)月和 24 個(gè)月小分子抑制劑 DZD9008 也值得關(guān)注，其 I 期臨床研究結(jié)果顯示， ORR 為 37.5% 。此外，在 IB 期 FAVOUR 研究中，應(yīng)用伏美替尼患者 ORR 高達(dá) 60.0% 。周彩存教授表示，這些研究結(jié)果是非常令人鼓舞的，但仍需大樣 本的臨床研究和更長時(shí)間的隨訪。2、ALKeXalt3 研究結(jié)果顯示，在 ITT 人群中，恩沙替尼的中位無進(jìn)展生存期(mPFS)為25.8個(gè)月，克唑替尼的中位無進(jìn)

13、展生存期( mPFS )為12.7 個(gè)月；HR 為 0.51 (95%CI 為 0.35-0.72 ； P0.001 )；在改良的 ITT 人群 (中心確診的 ALK+NSCLC 患者)中，恩沙替尼組 PFS 中位數(shù)未達(dá)到， 而克唑替尼組為 12.7 個(gè)月；HR 為 0.45(95% CI 為 0.30-0.66 ;P0.001 )。 其結(jié)果說明，恩沙對比克唑一線用藥治療腦轉(zhuǎn)的效果好。3、ROS1一項(xiàng)對東亞 ROS1+ 晚期NSCLC患者的U期研究(NCT01945021 )研 究結(jié)果顯示，總?cè)巳旱闹形?OS 為 44.2 個(gè)月( 95% CI 32.0-NR )， 3 年 OS 率為 54.

14、1% (95% CI 44.7-62.6 )， 4 年 OS 率為 46.7% (95% CI 37.3-55.4 )。長期隨訪的安全性數(shù)據(jù)與克唑替尼已知的安全性數(shù)據(jù)一致， 支持克唑替尼繼續(xù)用于 ROS1+ 晚期 NSCLC 患者的治療Talectrectinib 是一款ROS1/NTRK 抑制劑，在一項(xiàng) TRUST U期研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用其作為一線治療時(shí)，患者ORR為90.5%，疾病控制率（DCR） 為 90.5% ；而對于一線克唑替尼耐藥后的患者， ORR 為 43.8% ； DCR 仍 可達(dá)到75% o對于難治的腦轉(zhuǎn)移，6例腦轉(zhuǎn)移患者中有5例病灶縮小達(dá)到 客觀緩解（PR），ORR達(dá)到83

15、.3%，DCR高達(dá)100%。周彩存教授表示， talectrectinib 值得關(guān)注。4、RETLIBRETTO-321 研究探索了 selpercatinib 在中國晚期 RET 融合陽性NSCLC 肺癌患者中的療效和安全性。 其研究結(jié)果顯示， 中位隨訪 9.7 個(gè)月，26 例患者的 ORR 為 69.2% （95%CI 48.2-85.7 ）， 94.4% 的患者能持續(xù)緩 解。入組時(shí)有可測量腦轉(zhuǎn)移的患者， 中位隨訪 9.3 個(gè)月，顱內(nèi)緩解率為 4/5（80% ）o這表明對于 RET融合陽性NSCLC中國患者，selpercatinib 是 一種有前景的治療選擇。ARROW 研究（ NCT0

16、3037385 ）旨在評估普拉替尼在包括 NSCLC 在內(nèi)的各種晚期 RET 變異實(shí)體瘤中的安全性和抗腫瘤活性。其研究結(jié)果顯示，普拉替尼在初治的中國 RET融合陽性NSCLC患者（n=30 ）中ORR達(dá)到80.0%，DCR達(dá)到86.7%，從服藥到首次評估為 PR/完全緩解（CR）的 時(shí)間為 1.89 個(gè)月，藥物快速起效； 隨著隨訪時(shí)間延長， 在經(jīng)治的中國 RET 融合陽性 NSCLC 患者( n=33 )中 ORR 為 66.7% ， DCR 達(dá) 93.9% ，從 服藥到首次評估為 PR/CR 的時(shí)間為 1.87 個(gè)月，同樣快速起效。該研究顯 示，無論是初治還是經(jīng)治患者， 普拉替尼均顯示出快速

17、、 深度、持久緩解， 與既往治療方案和融合伴侶無關(guān)， 且未發(fā)現(xiàn)新的安全信號， 整體安全可控， 是一種極具前景的靶向治療藥物。5、HER2DESTINY-Lung01 是一項(xiàng)正在進(jìn)行的多中心 II 期研究，旨在探究不可切 除/或晚期非鱗 NSCLC 患者的 2 個(gè)隊(duì)列 HER2 過表達(dá)(免疫組化 2+ 或 3+) 和 HER2 突變 NSCLC 隊(duì)列中 Trastuzumab Deruxtecan ( T-DXd ， DS8201 )后線治療的療效。其研究結(jié)果顯示，在 HER2 突變 NSCLC 患 者( n=91 )中， ICR 確認(rèn)的 ORR 為 54.9% (95%CI 44.2-65.4

18、 )， DCR 為 92.3% (95%CI 84.8%-96.9% )，中位 DoR 為 9.3 個(gè)月( 95% CI: 5.7-14.7 )。中位隨訪 13.1 個(gè)月時(shí)，中位 PFS為 8.2 個(gè)月(95%CI 6.0-11.9 )， 中位 OS 為 17.8 個(gè)月( 95%CI 13.8-22.1 )。結(jié)果表明， DS-8021 對于既 往接受過治療的 HER2 突變的 NSCLC 患者有強(qiáng)大而持久的抗腫瘤活性。ZENITH20 是一項(xiàng)多隊(duì)列、 多中心、開放標(biāo)簽試驗(yàn)， 評估 Poziotinib 的療 效、安全性和耐受性。其研究結(jié)果顯示， 中位隨訪 13.5 個(gè)月， ORR 為 43.8

19、%(95%CI 29.5%-58.8%)，中位 DoR 為 5.4 個(gè)月，中位 PFS 為 5.6 個(gè)月 研究結(jié)果表明， Poziotinib 在新診斷的 HER2 外顯子 20 突變的 NSCLC 患者中顯示出具有臨床意義的療效。6、KRASII 期 CodeBreaK100 研究結(jié)果顯示， 基于 123 例患者相關(guān)數(shù)據(jù)分析， ORR 為 37.1% (其中 CR1.6%，PR35.8% )，DCR80.5%，中位 PFS 為 6.7 個(gè) 月，中位 OS 為 12.5 個(gè)月，顯示了 sotorasib (AMG 510)治療的長期 生存獲益優(yōu)勢。亞組分析顯示，存在共突變的KRAS p.G12

20、C突變NSCLC 患者均能從索托拉西布中獲益。KRYSTAL-1研究(NCT03785249 )是一項(xiàng)多隊(duì)列I/II期臨床試驗(yàn)，在KRASG12C突變晚期實(shí)體瘤患者中評估 adagrasib 的臨床療效。晚期 NSCLC 患者的數(shù)據(jù)分析顯示，51例可評估療效患者的 ORR為45% ,DCR為96%， 中位DOR為8.2個(gè)月。對于STK11/KRAS 共突變患者，ORR達(dá)到64%。 該藥治療 KRAS G12C 突變 NSCLC 展現(xiàn)出令人滿意的初步療效，未來更 多研究值得期待。驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期 NSCLC 治療進(jìn)展1 、POSEIDON 研究POSEIDON 研究( NCT03164616 )

21、是一項(xiàng)全球多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽的 III 期臨床試驗(yàn)，旨在評估 PD-L1 度伐利尤單抗( D) CTLA4 抑制劑Tremelimumab(T) +化療(CT)在晚期NSCLC的一線治療療效。其研究結(jié)果顯示， D+CT 組對比 CT 組， PFS 延長， OS 無獲益： D+CT 組及 CT組的中位PFS分別為5.5個(gè)月(95%CI 4.7-6.5 )和4.8個(gè)月(95%CI 4.6-5.8 )， 聯(lián)合方 案顯著 降低 26% 的 疾病 進(jìn)展風(fēng) 險(xiǎn)( HR=0.74 ， P=0.00093 )，取得了主要終點(diǎn)的陽性結(jié)果。但是 D+CT 對比 CT 并未取 得 OS 的獲益，分別為 13.3

22、 個(gè)月 vs 11.7 個(gè)月( HR=0.86 ， P=0.07581 )。D+T+CT 組對比CT組，PFS及OS顯著獲益：D+T+CT 組的PFS延長至6.2 個(gè)月，相較 CT 組存在顯著性差異，降低了 27% 的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)( HR=0.72 ， P=0.00031 )；中位 OS 分別為 14.0 個(gè)月和 11.7 個(gè)月( HR=0.77 ， P=0.00304 )。 D+CT 組、 D+T+CT 組及 CT 組的 ORR 分 別為 41.5% 、38.8% 和 24.4% 。 D+CT 組、 D+T+CT 組及 CT 組的 DoR 分別為 7.0 個(gè)月(95%CI 5.7-9.9 )

23、、9.5 個(gè)月(95%CI 7.2 -NE )和 5.1 個(gè)月( 95%CI 4.4-6.0 )。各組人群在治療 1 年時(shí)分別有 38.9% 、 49.7% 和 21.4% 的患者持續(xù)應(yīng)答。對比 POSEIDON 研究、 CheckMate-227 和 CheckMate-9LA 研究，三 個(gè)研究的對照組都不是應(yīng)用免疫治療 +化療方案，其研究結(jié)果提示，免疫 治療+免疫治療方案與化療相比，中位OS、PFS未顯示出明顯優(yōu)勢，但長生存數(shù)據(jù)顯著，仍值得關(guān)注。2、 GEMSTONE-302 研究2022年1月15日，周彩存教授牽頭的多中心、隨機(jī)、雙盲的川期GEMSTONE-302 研究在全球頂尖臨床腫瘤

24、學(xué)期刊 Lancet Oncology (IF：41.316 )上重磅發(fā)表。 GEMSTONE-302 是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲臨床III 期研究，評估舒格利單抗聯(lián)合化療(非鱗癌：卡鉑 + 培美曲塞；鱗癌： 卡鉑+ 紫杉醇)，對比安慰劑聯(lián)合化療，在未經(jīng)一線治療的IV 期 NSCLC患者中的有效性和安全性。研究結(jié)果顯示在所有患者中，舒格利單抗聯(lián)合化療組經(jīng)研究者評估的中位PFS 為 9.0 個(gè)月，顯著優(yōu)于安慰劑聯(lián)合化療組的 4.9 個(gè)月( HR=0.48 ，PV0.0001 )，12個(gè)月PFS率為36.4% vs. 14.8% ; OS數(shù)據(jù)尚未成熟，但 目前兩組中位 OS 為 22.8 個(gè)月 vs

25、. 17.7 個(gè)月(HR=0.67, 95%CI 0.50-0.90 未經(jīng)正式統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)) ， 24 個(gè)月 OS 率為 47.1% vs. 38.1% ，舒格利單抗 已體現(xiàn)獲益趨勢；兩組ORR為63.4% vs. 40.3%，中位DoR為9.8個(gè)月vs. 4.4個(gè)月。2021 年 12 月 21 日，基于 GEMSTONE-302 研究結(jié)果， PD-L1 抑制劑舒 格利單抗獲中國國家藥品監(jiān)督管理局( NMPA )批準(zhǔn)，聯(lián)合培美曲塞和卡 鉑用于 EGFR、 ALK 陰性的轉(zhuǎn)移性非鱗狀 NSCLC 的一線治療；聯(lián)合紫杉 醇和卡鉑用于轉(zhuǎn)移性鱗狀 NSCLC患者的一線治療。舒格利單抗為全球首 個(gè)同時(shí)獲

26、批鱗狀和非鱗狀 IV 期 NSCLC 一線治療的 PD-L1 抑制劑，實(shí)現(xiàn) 了廣覆蓋，為NSCLC患者帶來一線治療新選擇。3、CHOICE-01 研究CHOICE-01 研究是一項(xiàng)隨機(jī)、 雙盲、安慰劑對照的多中心 III 期臨床研究， 旨在評估一線標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合/不聯(lián)合特瑞普利單抗治療晚期 NSCLC的療效。 根據(jù)中期分析，聯(lián)合治療組與安慰劑組的中位PFS分別為8.3個(gè)月vs 5.6個(gè)月(P=0.0001 )。無論在鱗癌亞組還是非鱗癌亞組，也無論P(yáng)D-L1表達(dá)水平，聯(lián)合治療組 PFS 均顯著獲益，且安全可控，數(shù)據(jù)截止時(shí)OS 數(shù)據(jù)尚未成熟。研究結(jié)果表明，特瑞普利單抗聯(lián)合化療一線治療晚期NSCLC 患者全人群均獲益， 且無論 PD-L1 表達(dá)。特瑞普利單抗聯(lián)合含鉑雙藥有望成 為晚期 NSCLC 一線治療的新選擇。4、DUBLIN-3 研究DUBLIN-3 研究是一項(xiàng)國際多中心、 III 期隨機(jī)對照單盲臨床試驗(yàn)，旨在評 估普那布林聯(lián)合多西他賽對比單藥多西他賽在EGFR野生型NSCLC二/三線治療中的安全性和有效性。其研究結(jié)果顯示，相較于單用多西他賽組， 普那布林聯(lián)合多西他賽組的平均 OS 為 15.08 個(gè)月 vs 12.77 個(gè)月，中位OS 為 10.5 個(gè)月 vs 9.4 個(gè)月， 24 個(gè)月 OS 率(22.1% vs 12.5% )、 36 個(gè) 月 OS 率(11.7