1、第六篇 血液系統疾病 第十章第十章淋巴瘤淋巴瘤1講授目的和要求1.掌握霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤的典型淋巴結病理學特征，組織學分型，臨床表現，診斷依據，臨床分期。2.熟悉淋巴瘤的治療原則。2講授主要內容概述病因和發病機制病理臨床表現實驗室檢查診斷標準鑒別診斷治療3+一種起源于淋巴結或其他淋巴組織的惡性腫瘤。+以實體瘤的形式生長于淋巴組織豐富的組織器官中，最易受累及的部位有淋巴結、扁桃體、脾及骨髓。+主要表現為無痛性的淋巴結腫大，可伴發熱、消瘦、盜汗及瘙癢等全身癥狀。+淋巴瘤是一組高度異質性的疾病, 不同亞型的淋巴瘤其臨床表現，病理類型, 對治療的反應和預后有很大的差異。概 述4 淋巴瘤的病因

2、與發病機制至今尚未清楚,與下列因素有密切關系。+感染因素：病毒感染如EBV、HTLV、HIV; 細菌感染如幽門螺旋桿菌+免疫因素: 宿主的免疫功能與淋巴瘤的發病也有 較高程度的相關性+理化因素 +環境污染 病因和發病機制5+淋巴瘤從組織病理學上主要分為霍奇金淋巴瘤 (Hodgkin lymphoma, HL)和非霍奇金淋巴瘤 (non- Hodgkin lymphoma, NHL)兩大類。+比較兩類淋巴瘤的細胞學來源，病變部位，臨床表現，染色體易位和治愈的可能性等，提示HL和NHL是兩類不同的腫瘤。 6Hodgkin Lymphoma Non Hodgkin Lymphoma (NHL) HD

3、NHL7+ 基本病理特征是在多形性炎癥浸潤性背景中 找到里-斯細胞(Reed-Sternberg)。+ HL是一種獨特的淋巴瘤類型，其瘤細胞的成 分復雜，多呈肉芽腫改變，目前采用Rye會 議方法分型。8霍奇金淋巴瘤分型（霍奇金淋巴瘤分型（NCCNNCCN，20062006年）年）經典型霍奇金淋巴瘤 淋巴細胞為主型 結節硬化型 混合細胞型 淋巴細胞消減型結節狀淋巴細胞為主型霍奇金淋巴瘤9經典型霍奇金淋巴瘤10 NHL的命名和分類極不一致。目前認為，淋巴細胞和組織細胞在組織發生，細胞形態以及功能上均有不同，淋巴細胞中的B和T細胞也是兩類不同功能的細胞，加上NHL的明顯異質性，使分類復雜多變。目前以

4、免疫學和形態學為基礎，將免疫組化、細胞遺傳和基因檢測等新技術應用于分型中，對NHL的分型進行了深入廣泛地研究。 非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤11RapportKielIWFREALWHO形態學+表型+臨床+細胞遺傳學+基因組學12 WHO的2001年新分類B細胞淋巴瘤 前B細胞腫瘤 前B淋巴母細胞性白血病淋巴瘤（B-ALL）成熟（外周）B細胞淋巴瘤 慢性淋巴細胞性白血病小淋巴細胞性淋巴瘤（B-CLL/SLL） 前淋巴細胞性白血病（B-PLL） 淋巴漿細胞性淋巴瘤（LPL） 脾邊緣區B細胞淋巴瘤，絨毛狀淋巴細胞（SMZL） 毛細胞白血病（HCL） 漿細胞骨髓瘤漿細胞瘤（PCM/PCL） MALT

5、型結外邊緣區B細胞淋巴瘤（MALT-MZL） 淋巴結邊緣區B細胞淋巴瘤，單核樣B細胞淋巴瘤（MZL） 濾泡性淋巴瘤（FL）(分級I、II、III) 套細胞淋巴瘤 (MCL) 彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBLC） 變型：中心母細胞性、免疫母細胞、富于T細胞和組織型、 淋巴瘤樣肉芽腫型、間變性大B細胞型、漿母細胞型 亞型：縱隔(胸腺)、血管內、原發性滲出性淋巴瘤， 伯基特淋巴瘤（BL）13 T細胞淋巴瘤前T細胞腫瘤 前T淋巴母細胞淋巴瘤白血病（T-LBL/ALL）成熟T細胞和NK細胞腫瘤 慢性前淋巴細胞性白血病（T-PLL） 顆粒淋巴細胞性白血病（T-LGL） 侵襲性NK細胞白血病（ANKCL） 成

6、人T細胞淋巴瘤白血病（ATCL/L） （SMZL） 結外NKT細胞淋巴瘤，鼻型（NK/TCL） 腸病型T細胞淋巴瘤（ITCL） 肝脾T細胞淋巴瘤 皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤 覃樣肉芽腫Sezary綜合征 間變性大細胞淋巴瘤（ALCL），T和裸細胞，原發性皮膚型 外周T細胞淋巴瘤，無其他特征（PTCL） 血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤（AITCL） 間變性大細胞性淋巴瘤（ALCL），T和裸細胞，原發性全身型14 WHO的2000年分類 結合侵襲程度，能更好地理解分類 B細胞腫瘤 T和NK細胞腫瘤惰性淋巴瘤 B-CLL/小淋巴細胞淋巴瘤 覃樣霉菌病SS 淋巴漿細胞性淋巴瘤 成人T細胞白血病(慢性) 濾泡

7、性淋巴瘤(I，II級) T細胞顆粒淋巴細胞白血病 MALT型結外邊緣區細胞淋巴瘤 毛細胞白血病 侵襲性淋巴瘤 B細胞前淋巴細胞白血病 外周T細胞淋巴瘤，非特殊型 濾泡性淋巴瘤(III級) 血管免疫母細胞性淋巴瘤 套細胞淋巴瘤 腸道T細胞淋巴瘤 彌漫性大B細胞型淋巴瘤 結外NK/T細胞淋巴瘤，鼻型 漿細胞瘤骨髓瘤 間變性大細胞淋巴瘤 (T，裸細胞) 腸病型T細胞淋巴瘤 皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤 成人T細胞白血病(急性)高度侵襲性淋巴瘤 前B淋巴母細胞性 前T淋巴母細胞性 伯基特淋巴瘤15國際淋巴瘤分類研究組：對1403例分類研究+DLBCL 31%+濾泡性 22%+小淋巴細胞（CLL型） 6%+

8、套細胞型 6%+周圍T細胞 6%+邊緣區B細胞MALT型 5%+余下各亞型均 2%16NHL生存率分組Chan JKC, Hematological Oncol, 2001;19:129-150邊緣帶邊緣帶B細胞淋巴瘤細胞淋巴瘤濾泡淋巴瘤濾泡淋巴瘤大細胞間變性淋巴瘤大細胞間變性淋巴瘤總生存率約總生存率約75%淋巴漿細胞淋巴瘤淋巴漿細胞淋巴瘤B-CLL/SLL結內邊緣帶淋巴瘤結內邊緣帶淋巴瘤總生存率約總生存率約55%彌漫性大彌漫性大B細胞淋巴瘤細胞淋巴瘤Burkitt淋巴瘤淋巴瘤Burkitt樣淋巴瘤樣淋巴瘤總生存率約總生存率約45%套細胞淋巴瘤套細胞淋巴瘤T淋巴母細胞淋巴母細胞淋巴瘤淋巴瘤外周

9、外周T細胞淋巴瘤細胞淋巴瘤總生存率總生存率30%17+濾泡型淋巴瘤 （ FL ） +小細胞淋巴瘤（ SLL ） +淋巴結邊緣帶淋巴瘤（ MZL ）+結外邊緣帶淋巴瘤 （ MALT ）+脾邊緣帶淋巴瘤 (SMZL)+淋巴漿細胞樣淋巴瘤 （ LPL） 18+套細胞淋巴瘤 ：中年人多見，診斷時已處于晚期，可出現結外病變包括多灶性腸黏膜下結節。+邊緣帶淋巴瘤：中年人多見，不少患者有自身免疫性疾病，如橋本氏甲狀腺炎，Sjogren綜合征，幽門螺桿菌性胃炎累及黏膜相關淋巴組織者稱MALT淋巴瘤，可轉化為彌漫性大B細胞淋巴瘤。 其他淋巴瘤19 盡管近年來，對淋巴瘤的分類（型）進行了不斷探索，提出了一些新的分

10、型，但是這些分類仍然很繁雜。目前較普遍的作法：仍以工作分型為基礎，參考上述分類，再通過系列單抗的免疫組化染色及染色體檢查了解免疫表型與細胞遺傳特性等。以便深入了解本病的本質特征，為以后選擇治療方案，判斷預后提供依據。 20圖: 淋巴結活檢組織學表現為中等大小和大的淋巴瘤細胞 的彌漫侵犯,正常的淋巴結結構消失( H.E.染色, 100倍; 右下角插圖為高倍鏡視野400倍)21淋巴結腫大 無痛性頸部和鎖骨上淋巴結腫大常為首發癥狀。其中頸淋巴結腫大占大多數，左側多于右側，其次為腋下淋巴結腫大。鄰近器官壓迫 如縱隔淋巴結腫大壓迫上腔靜脈時，引起上腔靜脈壓迫綜合征，壓迫食管和氣管可引起吞咽困難和呼吸困難

11、。腹腔淋巴結腫大擠壓胃腸道可引起腸梗阻，壓迫輸尿管可引起腎盂積水，甚至產生尿毒癥。臨床表現臨床表現22圖: 紅圈示頸部淋巴結腫大23圖: 胸部CT掃描顯示為縱膈淋巴結腫大24+全身癥狀 有些病例以不明原因持續或周期性發熱為主要起病癥狀。 盜汗、體重減輕、皮膚瘙癢和乏力多見于HD患者。 25About 27% of cases of lymphoma present fever at diagnosis. The fever pattern may be irregular and could be both low and high grade. Rarely, a cyclic patter

12、n of high fever for 1 or 2 weeks alternating with afebrile periods of similar duration is seen and called pel-Ebstein fever. 26+結外病變 肝脾腫大，胃腸道病變，胸腔內病變， 皮膚損害。圖:箭頭所示為皮膚T淋巴細胞性淋巴瘤,表現為皮脂膜炎樣皮損27+其他 骨骼、神經系統、泌尿生殖系統病變以及 骨髓浸潤、胸腺、乳腺和甲狀腺等。28 血液和骨髓象： 大多無特異性，如骨髓象中發現R-S細胞對診斷有幫助。其他化驗： ESR NAP LDH實驗室檢查實驗室檢查霍奇金淋巴瘤29 血

13、液和骨髓象： 白細胞多正常，伴有淋巴細胞絕對和相對增多，約20%NHL患者在晚期并發急性淋巴細胞白血病。 細胞遺傳學及分子生物學檢查: 染色體異常: 染色體研究發現惡性淋巴瘤存在各種細胞遺傳學的異常，如t(8;14),t(14;8)等。分子生物學檢查bcl-2或T細胞受體的基因重排等。 非霍奇金淋巴瘤30對慢性、無痛性淋巴結腫大者要考慮淋巴瘤的可能。主要依靠臨床表現、影像檢查及病理學檢查作出。詳細的病史及細致的體格檢查為診斷提供線索和病情發展情況；X線和B超檢查可了解肺部、縱膈及腹部等深部淋巴結病變；病理學檢查證實或明確診斷。 病理學診斷：淋巴結穿刺與活檢 診斷標準31n僅僅確診HL及類型是不

14、全面的，還必須確定病變累及的部位及范圍，以便制定合理的治療方案。HL的分期能很好的反映病變的程度及范圍。nNHL的臨床分期一直參考HL國際分期原則，但由于NHL惡性程度很不均一，臨床差別很大，所以治療方案和判斷預后多依耐病理分型和免疫分型等生物學特性。32分期標準采用Ann Arbor分期33+淋巴結炎 +頸部淋巴結結核 +轉移性淋巴結腫大 +發熱為主的淋巴瘤：應與結核、肺霉菌病、敗血癥、感染性心內膜炎,風濕熱及結締組織病等鑒別。+NHL的臨床分期一直參考HL國際分期原則，但由于NHL惡性程度很不均一，臨床差別很大，所以治療方案和判斷預后多依耐病理分型和免疫分型等生物學特性。+分期標準采用An

15、n Arbor分期鑒別診斷34 近年已有近70%霍奇金病患者獲得長期生 存。其治療成功主要歸功于準確的分期，以及 掌握了本病的播散方式和放、化療選擇。通常 來說，霍奇金病早期推薦局部放療，而晚期應 當與化療聯用或單用化療。治 療霍奇金淋巴瘤35 HD的治療原則： A期或IIA期：首選放療(作次全淋巴結照射) IB期、IIB期：首選全淋巴結照射 IIIA1期： 全淋巴結照射(TNI) IIIA2期： MOPP 2+TNI+MOP 2， 以后酌情進行放射治療。 IIIB期： MOPP 3+TNI+MOP 3 IVA、B期： MOPP6+局部照射+MOP(24) 36+直線加速器 +劑量：根治劑量

16、45Gy/46周； 預防劑量40Gy/45周。+放療野：斗蓬野，鋤形野，盆腔野 次全淋巴結照射，全淋巴結照射 韋氏環野 注意事項：斗蓬野時應對喉,肱骨頭,肺和脊髓進行保護兒童 患者處于發育期,為防止放療引起的發育障礙， 放療劑量應適當減低，照射野不宜太大。且要 特別注意保護肺腎等重要器官.HL的放療37+主要適用于IB，IIB，IIIA，IIIB，IV期及縱隔大腫塊的病例。目前MOPP方案已成為治療HL最廣泛應用的方案。+MOPP方案 (28天重復療程) M：氮芥 6 mg/m2 iv d1,d8 O：長春新鹼 1.4 mg/m2 iv d1,d8 P：甲基芐肼 100 mg/m2 po d1

17、d14 P：強的松 40 mg/m2 po d1d14 HL的化療38 約有半數以上病例經適當的治療可達到理 想效果。所以應特別強調首次治療的重要性。 目前仍以聯合化療為主的綜合治療，通常認為 放療為化療的輔助手段，而不是主要治療方法， 僅用于處理局部病灶。 非霍奇金淋巴瘤39 根據病理組織類型選擇不同的化療方案。+低度惡性組：該組I及II期放療后可無復發，存活達10年。III及IV期患者中數生存時間也可達10年。且部分患者有自發性腫瘤消退，故主張盡可能推遲化療，定期密切觀察如病情進展或發生并發癥者，可給COP或CHOP方案治療。NHLNHL治療方案選擇治療方案選擇40+中度惡性組：病理分期I

18、期病人可單用放療；II期以上采用以多柔比星（阿霉素，ADM）為主的化療方案，在全身癥狀控制后，給予腫瘤所在區域的放療。+高度惡性組：應以化療為主，CHOP方案為中、高度惡性NHL的標準治療方案。淋巴母細胞性淋巴瘤，采用白血病樣治療方案。 41+難治性和復發性淋巴瘤：通常是指用CHOP方案或同類化療方案治療經2個以上療程無效者稱難治性復發性淋巴瘤,原則上應聯合化療必要時配以局部放療盡量減少腫瘤負荷，還可加用免疫調節劑以增強免疫功能。 42+CHOP方案 環磷酰胺 750 mgm2，iv，d1 阿霉素 50 mgm2，iv，d1 長春新堿 l.4mgm2，iv，d1 潑尼松 100 mgm2，po

19、 d1d5 （每3周為一周期） NHLNHL治療方案治療方案43+ m-BACOB方案（每3周為一周期） 博來霉素 4 mgm2, iv, d1 阿霉素 45 mgm2，iv，d1 環磷酰胺 600 mgm2，iv, d1 長春新堿 l mgm2，iv，d1 地塞米松 6 mgm2，po，d1d5 甲氨蝶呤 200 mgm2，iv，d8,d15 四氫葉酸 10 mgm2，po，q6h6， 甲氨蝶呤注射后24h開始 44+MACOP-B方案 甲氨蝶呤 400 mgm2，iv，d8 四氫葉酸 15 mg，po，q6h6， 甲氨蝶呤注射后24h開始 阿霉素 50 mgm2，iv，d1,d15 環磷酰

20、胺 350 mgm2，iv，d1,d15 長春新堿 1.4 mgm2，iv，d8,d22 潑尼松 75 mg，po，共4周 博來霉素 10 mgm2，iv, d22 （每4周為一周期，共3個周期，或連續應用12周） 45n干擾素及其他 生物治療在NHL治療中有一定地位，最近資料表明中度惡性NHL在個療程CHOP化療中如再加干擾素(IFN-2a)可明顯提高五年治愈率。近年來，應用人源化單抗（如CD20，美羅華）治療CD20陽性的B細胞淋巴瘤取得了較好療效。46Hiddemann W, et al. Blood 2003;102:104a (Abstract 352)11Excluded13PD1

21、2SD12MR7675PR2117CR9793ORRMabThera+CHOP(%)(n=201)CHOP（）（n=187)47Years after end of inductionMabThera + CHOP (137/147)CHOP (94/124)1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.100123Proportion progression-freeHiddemann W, et al. Blood 2003;102:104a (Abstract 352)p 0.0548 現代化、放療的進展雖可使部分惡性淋巴瘤患者長期存活，但對復發或持續未達緩解的患者長期生存改善不明顯。隨著造血干細胞移植技術的發展，惡性淋巴瘤的治療進入了一個新的階段。一般來說年齡60歲，一般狀況尚可，無重要臟器嚴重功能損害，無嚴重或未控制的感染，無嚴重藥敏