1、IND （API部分）研發(fā)流程小試工藝研究一.工藝路線的開發(fā)階段（一）：工藝路線的選擇質(zhì)量源于設計，不同的工藝路線導致 API的雜質(zhì)譜會有較大的區(qū)別。故在工藝路線 開發(fā)階段，需要對路線全面的工藝分析（反應條件是否苛刻，是否用到有毒物料）。對不同的工藝路線，分析每個反應步驟的反應機理，后處理方案等，對工藝路線的雜質(zhì)譜 有一個大致的判斷。綜合分析，確定擬開發(fā)的工藝路線。然后，根據(jù)注冊申報指導原則 要求，確定工藝路線的起始原料，并Z合文獻設計關鍵起始原料對API質(zhì)量影響的控制策略。（二）：工藝路線摸索（打通工藝階段）1 :反應設計工欲善其事，必先利其器。在開始工藝摸索之前，我們要比較全面的了解 原料

2、，試劑，溶劑，催化劑及各中間體的物理化學性質(zhì)。例如：化合物的溶解 度，為選擇適宜的反應介提供了參考；根據(jù)化合物的化學性質(zhì)，結合反應的機 理，我們可以在理論上分析反應過程中的物料平衡，副反應。對副產(chǎn)物、副反應產(chǎn)物-雜質(zhì)，做到心中有數(shù)，為后處理設計提供思路和依據(jù)。2:后處理設計后處理的目的：一般原則就是盡可能的得到純度較高的主產(chǎn)物。一個好的后 處理方法，能使主產(chǎn)物和副產(chǎn)物、雜質(zhì)有效的分離。后處理設計的關鍵是利用 主產(chǎn)物與副產(chǎn)物、雜質(zhì)之間的物理化學性質(zhì)差異，分離純化得到較高純度的主 產(chǎn)物。中間體的純度，直接影響 API的質(zhì)量（含量、有關物質(zhì)、溶殘、重金屬以 及熾灼殘渣等）。3:在打通工藝階段，我們還

3、需要完成以下的研究工作。（1） 分析部門開發(fā) 初步的分析方法。（2） 工藝雜質(zhì)研究除了中間體、降解雜質(zhì)，工藝雜質(zhì)往往是雜質(zhì)研究中的重中之重。合成部門在此階段，通過實驗，發(fā)現(xiàn)主要的工藝雜質(zhì)。并結合文獻，實 驗數(shù)據(jù)，分析判斷產(chǎn)生主要工藝雜質(zhì)的關鍵工藝步驟和關鍵工藝參數(shù)。判斷關鍵的工藝雜質(zhì)，經(jīng)驗告訴我們：關注HPLC上主峰之后的雜質(zhì)。HPLC上主峰之前的雜質(zhì)，通過重結晶的方式，都比較容易的有效除去； 而主峰之后的一些雜質(zhì)，很難通過重結晶的方式有效的除去。那些物理 化學性質(zhì)與API相似相近的雜質(zhì)，往往很難通過重結晶方式有效除去， 對于這種情況，我們需要往前追溯其雜質(zhì)， 弄清楚該雜質(zhì)的來源及衍化。 同時

4、，對于關鍵工藝雜質(zhì)，我們需要通過合成或者分離純化手段（制備 HPLQ,拿到樣品，通過結構確證明確其結構， 并推斷其物理化學性質(zhì)， 找出與API之間的性質(zhì)差異，為雜質(zhì)控制提供思路和方案。工藝雜質(zhì)的來源及 API質(zhì)量風險評價雜質(zhì)來源風險雜質(zhì)控制措施a未反應元或殘留的原 料中間體高反應優(yōu)化、后處理優(yōu)化、 重結晶等b反應的副反應高反應優(yōu)化、后處理優(yōu)化、 重結晶等c原料中間體中的 雜質(zhì)與另一原料中間 體反應較局控制原料中間體中的參與 反應的雜質(zhì)d原料中間體中的 雜質(zhì)與另一原料中間 體中的雜質(zhì)反應低重結晶e原料中間體中的 雜質(zhì)未發(fā)生任何化學 反應低重結晶（3） 打通工藝的樣品與小試三批驗證的樣品相比：由于

5、工藝路線一般不存在重大的改變，因此樣品的雜質(zhì)譜應該基本一致，唯一的差別在于雜質(zhì)水 平的高低。故個人認為，打通工藝的樣品還可用于以下的研究。1:鹽型的研究 2:晶型的研究對于me-too創(chuàng)新藥來說，可根據(jù)陽性藥的藥理毒理文獻資料，判斷IND吸收過程的限速步驟。 難溶性藥物的溶出是吸收過程中的決速步驟， 因此API的晶型直接影響著藥物的溶出和在生物體體內(nèi)的吸收。一般來 說，API晶型的溶解度順序是：無定型亞穩(wěn)晶型穩(wěn)定晶型。晶型研究的一般內(nèi)容：晶型的摸索一一晶體的熔點、溶解度、粒 度等；晶型的穩(wěn)定性研究，影響因素條件下，考察晶型的穩(wěn)定性； 擬定晶型的轉晶研究一一擬定動物試驗、臨床試驗用或擬上市API

6、晶型一一擬定晶型的工藝研究： 攪拌方法，靜置、攪拌結晶方式（自然、 冷卻、晶種）干燥工藝（水份標準，結晶水的判斷一TG DSC單晶培養(yǎng)，干燥方式，干燥溫度）制劑工藝模擬（研磨、濕法制粒、壓片 等）一一建立擬定晶型的質(zhì)量標準（熔點、溶解性、粒度； IR、x-ray、 DSC TG）。3:影響因素預試驗-降解雜質(zhì)的研究分析部門可用打通工藝的樣品進行影響因素預試驗。在預試驗的基 礎上，進一步完善分析方法； 合成部開始降解雜質(zhì)研究（降解雜質(zhì)的結構確證、雜質(zhì)標準品的制備）。.工藝路線的優(yōu)化工藝路線優(yōu)化主要內(nèi)容：摸索路線的最佳工藝條件，關鍵工藝參數(shù)，關鍵工藝步驟以及關鍵工藝參數(shù)和關鍵工藝步驟對API的質(zhì)量

7、風險評估。這部分研究包括：1 .在不產(chǎn)生雜質(zhì)的條件下盡量合并反應步驟。2 .在不影響收率和質(zhì)量的條件下盡量減少溶媒和其他輔助原料。3 .盡量避免采用 無水、無氧、易爆炸、易中毒 工藝。4 .盡量避免采用價格昂貴的原輔料 ，避免高污染的工藝。5 .盡量對原輔料回收套用。6 .對溫度，壓力，反應介質(zhì)及其他參數(shù)挑戰(zhàn)性試驗。7 .結晶工藝的優(yōu)化。在工藝優(yōu)化階段后期， 確定各步反應的工藝步驟和工藝條件，并在確定的工藝步驟和工藝參數(shù)下，小試生產(chǎn)一批。分析部門可用改進后的分析方法對小試樣品預 全檢；如有超標項目，分析原因，追溯工藝進一步優(yōu)化，直到合格樣品。合成部門 用合格的樣品制備精制對照品。另外還需完成中

8、間體對照品（結構確證圖譜），雜質(zhì)標準品（工藝雜質(zhì)、降解雜質(zhì)）。合成部門將中間體對照品、雜質(zhì)標準品、API精制對照品提供給分析部門，然后分析部門開始準備 API質(zhì)量研究。三.小試工藝驗證工藝優(yōu)化完成之后，進入小試工藝驗證階段。分析部門對原輔料、中間體及中 間體控制的分析方法進行初步驗證，并起草中間體質(zhì)量控制標準（試行） ；分析部 門對API分析方法進行初步驗證，并起草成品的質(zhì)量標準（試行）；分析部門對三批小試實施全檢，并開具檢驗報告單。制劑部門，開始制劑工藝小試研究。中試工藝研究一.中試工藝研究1 .中試研究準備階段（1） 合成部起草，中試生產(chǎn)工藝規(guī)程（試行）、崗位操作規(guī)程（試行）、批生 產(chǎn)記錄

9、（試行）和中試設備清潔方案（試行） 。 分析部起草批檢驗記錄（試行）。2 .中試研究實施階段中試車間連續(xù)生產(chǎn)1-3批次，分析部驗證并修訂原輔料、中間體及中間 體控制的質(zhì)量標準（試行）；修訂成品質(zhì)量標準（試行）；修訂批檢驗記錄； 初步進行穩(wěn)定性研究，確定包裝材料和包裝規(guī)格。二.中試工藝驗證3 .中試驗證準備階段（1） 合成部起草中試工藝驗證方案，工藝規(guī)程，崗位操作SOP,崗位操作記錄，批生產(chǎn)記錄及批包裝記錄。聯(lián)合設備部起草潔凈區(qū)的空氣凈化系統(tǒng)驗證方案，工藝用水系統(tǒng)驗證方案和生產(chǎn)設備驗證方案。中試車間實施生產(chǎn)設備清潔驗證，制定生產(chǎn)設備清潔操作規(guī)程。 分析部分析部實施生產(chǎn)設備清潔檢測方法學驗證，起草

10、正式穩(wěn)定性試驗、 >:7K O2.中試驗證實施階段中試驗證三批，分析部對成品全檢，開始正式穩(wěn)定性試驗考察，制劑部 門開始制劑中試研究工作。IND （API部分）研發(fā)流程圖X流程研究工作合成分析工藝路線選擇1工藝路線研究（包括 工2雜質(zhì)的研究）起始原料的方法學研究工力藝路工藝路線摸索分析方法的開發(fā)線開發(fā)樣品鹽型研究晶型研究影響因素預試驗-降解 雜質(zhì)的研究小工藝步驟，工藝參數(shù)試小優(yōu)化，完成質(zhì)量風險評工試估藝工工藝優(yōu)化工藝雜質(zhì)的分離制研藝備（工藝雜質(zhì)標準品）究優(yōu)降解雜質(zhì)的分離制階化備（降解雜質(zhì)標準品）段樣品中間體對照品API精制對照品準備開始質(zhì)量研究小分析方法學驗證試工藝驗三批小試驗證實施三批小試驗證證樣品原輔料，中間體，中間 體控制，成品質(zhì)量的初步 驗證起草質(zhì)量標準（試行）三批小試全檢X流程研究工作合成分析起草工藝規(guī)程（試行），崗位操作規(guī)程（試行），批生產(chǎn)記錄（試中行）9起草批檢驗記錄試中試，藝研究準備工11中試生產(chǎn)1 -3批10驗證并修訂原輔料，中藝間體及中間體控制的質(zhì)量研標準（試行）究中試研究實施11驗證修訂成品質(zhì)里標中準試12初步穩(wěn)定性試驗工13確定包材和包裝規(guī)