1、生產工藝驗證對生產工藝過程進行驗證是十分重要的, 為保證產品質量的均一性和有效性，在產品開發階段要篩選合理的處方和工藝，然后進行工藝驗證，并通過穩定性試驗獲得必要的技術數據，以確認工藝處方的可靠性和重現性。眾所周知，小試和中試成功后，在投入常規生產時出現各種問題，甚至無法生產的事例屢見不鮮，起原因即是在開發階段沒有進行必要的工藝驗證。當處方和工藝經批準注冊后，在批準的工藝投入某一生產線進行常規生產前，也需要進行工藝驗證。此外，任何影響產品質量因素的變化，如供應商的變更、設備型號變更以及工藝條件的變更都應進行再驗證。驗證方案的編、審批、實施，驗證結果的匯總、報告、評價是十分重要的，驗證文件應由各

2、相關主管審核、批準。一、產品確定處方和工藝前的預試驗（一） 、試驗方案的設計在新的制劑產品開發過程中，首先要設計試驗方案，對制劑的處方進行篩選并同時對生產采取的工藝進行探索，通常需考慮下述因素：主藥（活性成分）的理化性狀；根據常用量擬選擇的含量規格達到片劑、膠囊劑項下各項質量要求擬設計的片重（膠囊重）；選擇的片劑形狀、素片或包衣片包衣材料及溶劑、直徑或膠囊型號、色澤和透明與否等等；擬選擇輔料的組成、比例，尤其是崩解劑和黏合劑的選擇；采用工藝路線以及工藝路線對生產質量和穩定性的可能影響等。（二） 、試驗小結在完成預試驗后應寫出試驗小結供申報批次確認。二、新產品處方、工藝的確認和關鍵工序的驗證根據

3、預試驗小結，在初步完成處方篩選和確認工藝路線后進行35個試制批次供臨床申報，連續成功批次不少于3 批。使用的質量標準分析方法需要經驗證確定。在試制過程中對關鍵工序進行必要的驗證，如對混合均勻度進行考察以便確定混合時間和轉速、小丸裝囊工序的磨損情況等等。作為申報生產中試批次的依據。按照中國藥典規定，通過不少于3各月加速穩定性試驗和室溫條件下的留樣考察試驗寫出總結報告作為生產處方、工藝條件合理與否的技術支持數據。申報生產的中試批次按中國藥典規定數量應在1000020000片（粒）間,并盡可能使用和大生產設備相同或近似的中試設備。此階段需根據臨床試制用MO MD對工藝參數進行確認和調整，連續成功批次

4、應不少于3批。生產申報的批次是對臨床申報批次工藝處方的進一步確認和考察，并為大生產工藝驗證提供基礎資料和數據，包括供工藝驗證用的MO MD供應商名稱、質量標準等等。小試或中試用設備的確認應參照設備驗證項下進行。三、產品工藝驗證新產品的工藝驗證通常可和產品從中試向大生產移交相結合，如果設備為新，亦可根據產品的具體情況將設備的 PQ與本工序的工藝驗證結合在一起進行，以減少人力資源和物力資源的耗費（ 一 ） 驗證草案的擬定和批準本草案應由熟悉、主管本品種的工藝人員起草，經相關部門主管審核、批準后即可成為產品工藝驗證方案，進行具體實施。為便于管理，可分類、編號以便于存檔待查。（二）產品工藝驗證方案的主

5、要內容以下結合X X X包衣片對產品工藝驗證方案的主要內容進行介紹。1、目的詳細描述產品工藝驗證步驟和要求，確保設定工藝在現有設備條件下能夠生產出質量穩定、符合質量標準的產品。2、范圍此次驗證包括3個批次XXX包衣片， 每批315kg,折合100X 104片，片劑外觀為白色橢圓形片，片面帶有公司縮寫標志和含量規格，采用主要設備請詳見設備/系統描述，按照規范要求提供驗證用的MO MD1續生產3個批次，并按取樣計劃進行取樣、監測，按經驗證的質量標準、分析方法進行測定。驗證完畢，根據實際情況對 MD相關參數進行確認和必要的調整。3、縮寫和定義MO生產卡MD生產操作規程（批記錄）PKD包裝操作規程LO

6、D干燥失重N:牛頓RSD相對標準偏差ChP中華人民共和國藥典rpm：每分鐘轉速4、驗證小組職責分工（表 4-79）表4-79職責分工所在部門姓名職責范圍制造部XXX起草驗證草案和驗證報告，負責小組協調產品試制部XXX工藝驗證的技術支持維修部XXX儀器、儀表的預先校準，保證設備正常運轉QAXXX制定取樣計劃，安排開批及取樣ACXXX樣品的分析和數據統計驗證部XXX起草驗證方案草案，對驗證各步審核指導5、產品處方按處方列出每片、每千片所用主藥（活性成分） 、輔料、包衣材料的用量或 百分比（衿。素片或包衣片應標明每片的理論重量。6、工藝簡介主料及輔料按M傻求進行粉碎或過篩后進行備料，使用混合制粒機濕

7、法制粒，濕制粒在流化干燥機中干燥，干顆粒整理后加入干摻崩解劑和潤滑劑在專用混合桶中總混合，用告訴旋轉式壓片機壓片， 在薄膜包衣鍋中包衣，在Uhlman 包裝線上進行鋁塑包裝。7、設備/系統描述備料工序：粉碎/過篩/備料（表4-80）表4-80備料工序設備名稱型號設備編號IQ/OQ狀態（文件號）粉碎機過篩機顆粒工序：制粒/干燥/整粒/總混合（表4-81）表4-81顆粒工序設備名稱型號設備編號IQ/OQ狀態（文件號）混合制粒機沸騰干燥機整粒機/篩網混合桶/架壓片工序（表4-82 ）表4-82壓片工序設備名稱型號設備編號IQ/OQ狀態（文件號）高速壓片機金屬檢測器除塵器如為膠囊劑，裝囊工序舉例如表4

8、-83表4-83裝囊工序設備名稱型號設備編號IQ/OQ狀態（文件號）MG2g 囊機囊重檢測器金屬檢測器包衣工序如表4-84 。表4-84包衣工序設備名稱型號設備編號IQ/OQ狀態（文件號）薄膜包衣鍋噴射系統溶解罐包裝工序如表4-85表4-85包裝工序設備名稱型號設備編號IQ/OQ狀態（文件號）包裝線放單機裝箱機部分包裝線包括疊放單和裝箱，但大多數工廠是單機。8、工藝流程圖請參考片劑、膠囊劑生產工藝流程圖4-80及圖4-81 ,具體品種，具體制定流程圖。有條件時，可標上主要設備圖及主要參數則會更加直觀，便于各相關人員配合工作。9、工藝考察計劃和驗證合格標準（1）對原輔料進行備料前監控質量管理部門

9、需對原輔料逐一進行檢（化）驗，合格后方可放行，驗證小組相關人員須復核化驗報告單（表 4-86）,包括供應商、包裝情況、有效期表4-86化驗報告單原輔料名稱質量標準化驗結果（附QU艮告單）其他檢查人/日期ABCD原輔料名稱質量標準化驗結果（附QU艮告單）其他檢查人/日期EF(2)備料 主要對粉碎機粉碎效果的考察。試驗條件的設計：速度、篩目大小及型號、刀的方向，每次至少取5個樣品。評估項目：粒度及粒度分布、松密度。按MDW定條件粉碎，質量應符合要求。(3)制粒試驗條件的設計：攪拌條件及時間、干燥溫度及時間、結合劑濃度及用量每次至少取5個樣品。評估項目：水分、篩目分析、松密度。按MDW定參數制粒，質

10、量應符合要求，如需調整，需作好記錄。(4)總混合試驗條件的設計：如某產品規定混合時間為 10min,驗證時間可設為5min、 10min、15min,必要時再設20min。每次根據設備情況設置 510個點。評估項目：含量、均勻度、水分。檢查粒度分析、松密度，不同顏色組分的產品須檢查色澤均勻度。驗證10min混合時間是合理的。如需調整，需提出數據作為變更的依據。(5)壓片試驗條件的設計：確定適當的轉速、壓力后，根據壓片時間設定每15min取樣一次，直至300min。如批量較大，亦可減少中途取樣頻率，直至本批結束， 但結束前的15min須取樣一次，以便對照。評估項目：外觀、片重差異、硬度、溶出度、

11、含量。檢查厚度、脆碎度 按M蓋數壓片適應包衣要求并符合中控質量標準。（ 6）包衣試驗條件的設計：鍋速、進風/排風溫度、噴射速度、噴霧粒度、直徑、包衣液濃度、用量，每次取 510個樣品。評估項目：外觀、片重、片重差異、溶出度（崩解度）。按MD規定參數包衣，應符合質量標準要求。（ 7）裝囊試驗條件的設計：確定適當的轉速后，根據裝囊時間設定每15min取樣一次，直至300min。如批量較大，亦可減少中途取樣頻率，宜至本批結束，但結束前的15min,須取樣一次，以便對照。評估項目：外觀、囊重、囊重差異、溶出度（或釋放速度）、含量。按MDW定參數裝囊，應符合中控質量標準要求。注： “（ 7） ”供膠囊劑

12、參考。（ 8）熱和包裝試驗條件的設計：運行速度、熱封溫度參數、熱材壓力（或熱合軸間隙）設定每 15min 取樣一次，直至300min。評估項目：外觀、滲漏試驗。按包裝操作規程（Packaging Direction , PKDD操作，質量應符合相關SOPS求。具體接收標準應根據產品質量標準、中控標準判斷。樣品中允許的相對標準偏差（即變異系數）根據品種和項目而定，如含量的相對標準偏差（即RSD值）一般為2%但含量大小不同亦可酌情變動。目的是保證產品質量的安全可靠。10、取樣計劃和記錄(1)取樣計劃取樣時間；取樣點；取樣量；取樣容器；取樣編號。(2)設計取樣記錄表格 舉例如表4-87，供參考。表4

13、-87 X X X制藥廠工藝驗證取樣記錄X X X包衣片生驗證編號：V002總XX頁第X規格：30mg產工藝驗證版本號：第一版樣品編號：數據S4/1- S 4/10 (總混合工序)批號樣品編號取樣量取樣人/日期備注S/1S72S/3S/4S75S76S77S78S/9S4/10總計S/1SJ2S/3S74S/5S4/6S/7S4/8S4/9S/10總計11、相關文件(1)生產操作規程(草案)及附表(2)包裝操作規程(草案)(3)產品質量標準及分析方法(4)產品中控質量標準及分析方法(5)相關的SOP如片劑外觀檢查接受標準(6)中國藥典2000年版12、驗證報告根據本方案進行驗證，在驗證活動完成

14、后整理收集有關數據，提出總結報 告。表示驗證活動符合驗證方案中各項要求。13、結論及批準根據驗證報告和數據由相關人員進行認真審閱，作出結論，報相關部門主管批準，至此，驗證活動即告完成，驗證報告、結論和建議均獲批準14、附錄（1）數據、漏項及偏差項一欄表（2）個階段化驗報告（3）穩定性試驗數據（三）考察內容及結果1、設備本次驗證所用設備以及設備的驗證情況（參考本節一、（二）7.加以填寫）2、測試監控和取樣記錄參考本節一、（二）10.填寫后附上。3、驗證報告（1）原輔料（表4-88）表4-88原輔料來源及批號記錄名稱QC批號供應商批號生廣J商1017A00100001X X X X X-01GSK

15、-worthing2016B00120011X X X X XXXX Co.,Ltd2014C00120058X X X X XSW-Ltd2003D01040016X X X X XX-CColorcon2010E01020033X X X XMC Co.,Ltd2008F01050003X X X X XX XHAL Co.（2）生產操作規程（以XX薄膜包衣片為例）逐個工序確認工藝操作規程的有效性和重觀性及提出對相關參數的必要的調整。生產驗證結果如下。備料工序：關鍵點是主料采用X x粉碎機快速刀背朝前， 80目篩網粉碎， 平均粒徑應在4455 <m之間，粒度分布為大于 100 g的不

16、得超過10%經考察 符合要求。制粒工序參數對比（表 4-89）表4-89 制粒工序參數對比項目參數A批B批C批純水用量/%13131313排風溫度/c40394040進風溫度/ °C70707171干燥時間/min40± 5424041顆粒水分0.5% 0.15%1.4%1.1%1.2%松密度/g ml-10.5500.5580.5550.5540.555篩目分析篩目分析請參見附圖（略）結果：經考察符合要求總混合參數對比：根據驗證結果選擇10min混合時間（表4-90）表4-90總混合參數對比項目參數A批B批C批混合時間/min10含量/%RSD： 21.51.21.4水分

17、/%0.8 1.8符合規定符合規定符合規定注：總混合取樣點，請參見附表（略）結果：經考察符合要求。壓片工序參數對比參見表 4-91 0表4-91壓片工序參數對比項目參數A批B批C批片重差異315mgi 3%306324mg310320310 318mg308 320mg硬度/N70 13080 9882 10185 105厚度/mm3.34 3.903.58 3.683.60 3.683.57 3.66含量/%RSD： 2.51.82.21.9溶出度/%>80符合規定符合規定符合規定外觀按SOP外觀檢查標準脆碎度/%<0.8初：0.00.10.0中：0.1末：0.10.00.10.

18、00.0片重差異為中控標準。脆碎度測初、中、末 3次。壓片取樣點，請參見附表（略）。結果：經考察符合要求。包衣工序參數對比：按 M愎求裝置噴槍和噴嘴后考察 4-92所列參數表4-92 包衣工序參數對比項目參數A批B批C批鍋速" min-136起始為56起始為56起始為56排風溫度/c50 6052 5851 575359進風溫度/80 90808582 8682 87壓差/Pa-98 -196-98-98-98噴射速度/ml min-1110180150150150片重差異318±4%305331mg符合規定符合規定符合規定溶出度/%>80符合規定符合規定符合規定片重

19、差異的內控標準。包衣片取樣點請參見附表（略）結果：經考察符合要求。包裝工序參數對比（表4-93 ）: XX X薄膜包衣片為 PVC/Al氣泡眼包裝,每板10粒，每盒1板，每箱200盒表4-93 包裝工序參數對比項目參數A批B批C批微生物檢驗/個 g-1雜菌V 1000霉菌V 100符合規定符合規定符合規定外觀按SOPfe準檢查符合規定符合規定符合規定滲漏試驗按SOPfe準檢查符合規定符合規定符合規定表4-93中滲漏試驗方法及判斷方法如下。每次取 6板（6袋），包裝好的產 品放入滲漏檢測中，在0.08Mpa的真空壓力下，30s解除真空壓力，檢查有無滲 漏。6板全部通過為合格。如有 1板（袋）滲漏應查明原因后再檢查6板。12板（袋）中不得超過1板（袋）以上滲漏，即為符合規定。某些產品可在0.05Mpa真空壓力下，60s測定，亦可將6板（盒）浸入有色 液體中，5min后檢查有無滲漏。本方法的制定，可根據具體品種、熱合形式和 穩定性試驗結果來確定。目的是能保證該產品的質量在運輸及貯存有效期內符 合要求。結果：經考察符合要求。附：嚴正3個批次的包衣片化驗結果如膘 -94。表4-94 包衣片化驗結果項目參