1、胃腸激素與功能性胃腸病自1902年發現第一個人類胃腸激素-促胰液素(PZ)后，人們就開始了對胃腸激素的研究。但從上世紀60年代以來，胃腸激素研究才迅速發展，成為既是胃腸病學的分支學科、邊緣學科，也是涉及生理學、神經科學、內分泌學的交叉學科。其研究手段也與免疫學、生物化學以及細胞分子生物學有緊密聯系。1 胃腸激素的基礎研究1.1 胃腸激素涉及范圍 由于現代生物化學技術的有效應用，迄今已知胃腸道除了分泌經典的胃腸激素外，還分泌以調節肽方式起作用的胃腸神經肽和生長因子，共有10個族、60余種，其中大部分是近年發現的。現在的胃腸激素研究包括各個方面. 如從細胞和分子水平研究其基因結構、生物合成；受體與

2、受體后信息傳遞系統；胃腸激素與胃腸生理；胃腸激素與生長調節；胃腸激素與免疫系統；胃腸激素與癌、內分泌腫瘤、消化性潰瘍、幽門螺桿菌(Hp)感染以及胃腸激素與胃腸運動的關系等。目前，胃腸激素研究的規范已進入一個新的時期，即由根據功能尋找物質，轉變為根據物質尋找功能。1.2 受體與受體亞型分子生物學技術在受體研究上的廣泛應用，使得近年來胃腸激素受體的基因克隆進展十分迅速。大部分受體已成功地進行了基因克隆或DNA克隆，其中一部分已進入了分子克隆。受體是一種大分子蛋白質，基因技術可迅速有效地研究大分子蛋白的結構，從而闡明受體的結構，有效地促進受體結構與功能關系的研究。如對促胃液素(GAS)受體的研究發現

3、，胃的嗜鉻樣細胞(ECL)上存在高親和性的GAS受體，微量的GAS即可使ECL細胞釋放組胺，因此，ECL細胞可能是GAS刺激胃酸分泌的主要靶細胞。GAS受體在促使胰腺泡細胞向癌組織轉化上可能起作用。目前用克隆和反轉錄PCR(RT-PCR)等方法，研究受體亞型，發現不少胃腸激素有多種受體亞型。如生長抑素(SS)已被發現有5種受體亞型。GAS、縮膽囊素(CCK)、促胰液素、血管活性腸肽(VIP)、促胃液素釋放肽(GRP)或稱蛙皮素(BOM)和阿片肽等均被發現不同的受體亞型。各受體亞型在正常組織與腫瘤組織的基因表達與分布不同，其所介導的生物學作用也不一樣。例如不同亞型的SS-R對細胞生長均有抑制作用

4、，但其機制不同。對抑制腫瘤生長的介導作用，對胃腸平滑肌的松弛或收縮，對胃酸分泌抑制或刺激，對激素釋放的調節等各亞型也不相同。 SS-R還受許多因素調節，有失敏感的特征，可能與受體未能與G蛋白偶聯，受體內化和隔離，降解等情況有關。1.3 受體拮抗劑當前對胃腸肽類激素的藥理學了解頗多，而對其生理作用卻知之甚少。受體拮抗劑的獲得可幫助肽類激素生理作用的研究。雖然目前大多數已知的肽類尚無很好的受體拮抗劑，但隨著近年克隆受體的獲得，通過對化合物的隨機篩選，所發現的胃腸激素非肽類受體拮抗劑數目迅速增加。已鑒定出CCK，GAS，神經降壓素(NT)、內皮素(ET)、速激肽等非肽類受體拮抗劑。還有一些正在研究的

5、受體拮抗劑或激動劑。這些在確定肽類生理功能及在疾病的診斷、治療中均有重要作用。2 胃腸激素對胃腸的生理調節功能研究2.1 胃腸激素對胃酸分泌的調節 胃腸激素對胃酸分泌的調節起重要作用。有中樞和外周水平的調節；有刺激作用、抑制作用和雙重作用。刺激胃酸分泌的有GAS、促甲狀腺釋放激素(TRH)、酪神經肽(NPY)、胰抑素(PCT)、內源性鴉片樣物(DLS)和促胃液素釋放肽(GRP)。GAS激活胃壁細胞上的GAS受體而增加胃酸分泌；NPY對胃酸調節是通過NPY受體介導；PCT可能通過抑制SS而增加胃酸分泌；GRP是直接作用于G細胞上的受體而釋放GAS。抑制胃酸分泌的胃腸激素有生長抑素(SS)，神經降

6、壓素(NT)，表皮生長因子(EGF)、甘丙肽(GAL)、酪酪肽(PYY)、降鈣素基因相關肽(CGRP)和抑胃肽(GIP)。SS系胃酸分泌很強的抑制劑，它對壁細胞內的cAMP生成有抑制作用，不僅抑制G細胞分泌顆粒中GAS的釋放，還直接抑制GAS的基因表達；EGF是通過減少壁細胞內cAMP含量致胃酸分泌減少；GAL有抑制GAS的作用；PYY可能通過收縮胃血管，減少胃粘膜血流，抑制膽堿能神經的途徑以完成抑制胃酸分泌的作用；GIP對胃酸分泌的抑制作用乃是通過釋放SS中介實現的。對胃酸分泌有雙向作用的胃腸激素有CCK和VIP。CCK有二個受體，CCK-A和CCK-B，前者通過內源性SS抑制胃酸分泌，后者

7、即GAS受體，刺激胃酸分泌；血管活性腸肽(VIP)既能增加胃粘膜cAMP，直接刺激胃酸分泌，又能使SS分泌增加，故呈雙向作用。各胃腸激素對胃酸的調節是相互制約，保持穩定的。如GAS增加可反饋性促進SS釋放，限制GAS進一步釋放。GRP是胃粘膜內非膽堿能神經元分泌的遞質，既直接作用于G細胞釋放GAS，也刺激D細胞釋放SS，但G細胞對GRP的刺激反應更強，二者之間處于調節平衡狀態，構成分泌的又一調節機制。2.2 胃腸激素對胃腸運動的調控 胃腸激素是胃腸運動調控的重要因素，其作用主要通過二個途徑：通過血循環以內分泌形式作用于胃腸平滑肌細胞相應的受體；經胃腸肽能神經釋放遞質，對胃腸運動起調控作用。如C

8、CK對胃腸道平滑肌的生理作用有：通過神經介導或直接刺激膽囊收縮；通過神經介導致Oddi括約肌松弛；通過神經介導使胃松弛及排空延緩；可引起劑量依賴性的下段食管括約肌(LES)松弛。3 功能性消化不良胃腸激素改變 功能性消化不良（functional dyspepsia, FD）是一常見的癥侯群，占消化疾病患者的2040%，對患者的生活質量有明顯影響，因此一直是人們研究的熱點問題。根據羅馬分類體系標準，FD的診斷標準為在過去的12mo里，有頑固的反復發作的上腹部正中疼痛不適，這些癥狀至少持續12wk，但不一定連續（例如1wk內僅1d）；通過內鏡證實沒有明顯的器質性疾病可以解釋癥狀；也沒有明顯的跡象

9、表明，消化不良可以通過排便緩解或同大便的頻度或形狀的變化有關。該標準將FD存在的主要癥狀分為3種亞型：潰瘍樣消化不良型：以集中在上腹部的疼痛為主要癥狀；動力障礙樣消化不良型：以集中在上腹部的非疼痛性不適為主要癥狀，包括上腹部飽脹感、早飽、惡心；非特異性消化不良型，癥狀不典型，不完全符合潰瘍樣或動力障礙樣的標準。FD發病機制目前尚未明確，可能涉及多種因素，但認為與以下因素有關：胃酸分泌增多；內臟神經感覺敏感性增加；上胃腸動力障礙；幽門螺桿菌（Helicobacter pylori, Hp）；胃、十二指腸慢性炎癥；胃腸激素分泌異常；植物神經功能紊亂；精神心理障礙。3.1 FD與胃動力異常 估計FD

10、患者中20%50%有胃腸運動功能障礙，近年來多數學者認為胃腸運動功能障礙是FD的主要發病機制，主要包括以下幾個方面：胃排空延緩；消化間期和消化期的動力異常；胃內食物分布異常；十二指腸胃反流；胃電異常。3.2 胃腸動力與胃腸激素 胃腸激素是胃腸運動功能的重要調節因素，盡管許多胃腸激素生理作用已經明確，但胃腸激素與動力障礙性疾病的關系尚未完全闡明。3.2.1 胃腸激素對胃腸運動的調節近年來的研究顯示，促胃液素（gastrin, GAS），胃動素（motilin, MTL），蛙皮素（bombesin, BOM），P物質（substance P, SP）能促進胃收縮和加快胃排空；縮膽囊素（cholec

11、ystokinin, CCK），促胰液素（secretin, SEC），血管活性腸肽（vasoactive intestinal polypeptide ,VIP），酪酪肽（peptide YY, PYY），神經降壓素（neurotensin, NT）和生長抑素（somatostain, SS）則明顯抑制胃運動，延長胃排空時間，有人將后一組激素稱為腸抑胃素。這些研究結果提示，促進與抑制胃腸運動的兩類激素分泌失調可能是FD的重要原因。但是胃腸激素對胃腸運動的調節比較復雜，餐后許多激素同時釋放且與神經一起協調作用，有時很難解釋單一激素的作用。不同的胃腸激素對胃腸動力有不同的作用，且同一激素對胃腸道

12、不同部位所起的作用不同，有些激素在中樞和外周所起的作用則相反。3.2.2 胃腸激素與腸神經系統 胃腸運動功能的神經調節主要是依賴三個系統，即中樞神經、自主神經和腸神經系統（enteric nervous system, ENS）。ENS存在于腸壁內，含有大量的感覺、整合和運動神經，胃腸運動的整合很大部分是ENS進行的。正因為如此，ENS也被稱為“腸道的微型大腦”，其神經網絡中具有大量含腦腸肽的神經元，對胃腸運動的興奮、調節和抑制起重要作用。ENS中主要的興奮性遞質有乙酰膽堿、速激肽、阿片肽和5羥色胺等，主要的抑制性遞質為VIP和一氧化氮（nitric oxide, NO）。對ENS的研究表明，

13、肽能神經纖維構成迷走、交感、腸神經系統和中間神經元的非膽堿能、非腎上腺素能纖維的主要部分，并與迷走、交感神經一起，對胃腸生理功能起著重要的調節作用。進一步研究表明，胃腸道環行肌和縱行肌間的肌間神經叢有二類主要神經元，均受胃腸激素支配。一是含垂體腺苷酸環化酶激活肽（PACA）/VIP，同時含NO合成酶；另一類含Ach，同時含速激肽、SP和神經肽A（ANK），二類之間無交叉，前者功能為抑制性，后者功能為興奮性。中間神經元含SS或五羥色胺（5-HT），與肌間神經叢相聯系，并通過其他神經元作用于平滑肌細胞，降鈣素基因相關肽（CGRP）幾乎全部是感覺神經元，阿片肽神經元具有調理性作用，胃腸蠕動初期SS釋

14、放，解除了對PACA/VIP/NOS運動神經元的抑制，致環行肌松弛，縱行肌收縮，隨后Ach/速激肽釋放增加，引起環行肌收縮和縱形肌松弛，推進腸內容物。消化道異常時會出現胃腸激素的變化，但動力異常占胃腸激素改變的因果關系有時難以確定。3.3 FD時胃動力異常及胃腸激素的相關性胃動力異常是FD的主要發病機制，研究表明FD患者存在明顯的胃動力低下，表現為MMC 期出現次數減少或缺乏。3.3.1 MMC作用及其與激素的關系 MMC定義為在清醒空腹狀態下，胃腸出現靜息與收縮循環往復的周期性運動。現已證明，MMC的起搏細胞為Cajal間質細胞（intestitial cells of Cajal, ICC

15、），起搏點位于胃體中部，距賁門5cm7cm的區域。根據MMC的特點將其分為3期：期是相對靜止期，期可出現間斷的收縮活動，期由一組連續出現的強烈收縮活動組成，在小腸MMC還有第期，即過渡期。收縮頻率在胃竇約3次/min，在十二指腸和空腸為11次/min，這種規律性的周期收縮活動可達結腸近端。MMC的作用有胃腸“清道夫”的作用；促進胃、幽門、小腸和膽道運動協調性；為消化期準備；防止胃腸道細菌過度增長；發出“饑餓”信號，從現有的資料表明，很可能MMC期出現，激發ENS的神經和肽類（5-HT，MTL，GAS）信號作用于攝食中樞，進而產生有意識的攝食。早期的研究和近期的工作均證明MTL對MMC期的發生起

16、重要作用，研究還表明MTL不僅與MMC期相關，而且與MMC期也密切相關。MTL由Mo細胞分泌，分布于全部小腸，近來研究發現其也存在于神經系統。消化間期MTL呈周期性變化，在消化間期綜合肌電（IMC）的期末出現高峰；用抗MTL血清中和循環MTL后，胃竇和十二指腸IMC期和MMC完全消失。近來研究發現，清醒狗胃腸MMC不同時相血漿MTL和5-HT呈周期性變化，5-HT峰值在MTL峰之前出現，表明5-HT激發了MTL釋放，進而啟動MMC期，證明5-HT和MTL同是MMC的啟動因素，還有一些腦腸肽，如GAS也參與了外周對MMC期的調節。電生理學研究表明，MTL觸發MMC期是在胃竇部ENS中，胃竇ENS

17、對胃MMC影響是直接通過胃肌間神經元的MTL受體起作用。動物實驗研究表明，胃壁和十二指腸壁的肌間神經叢內有MTL神經元和神經纖維存在，局部灌流MTL和5-HT均可引起MMC期收縮，若給予MTL抗血清或5，6雙色羥色胺均可阻斷這一作用。研究還發現ENS中的NO是MMC期靜息期的控制者，與5-HT, MTL共同維持著MMC正常有序的活動。 3.3.2 臨床研究結果 Lin et al利用閃爍掃描術和胃電圖同時觀察發現，FD患者60%胃排空異常，66%胃電圖異常，且多合并存在，表現為胃排空延遲，胃電圖平均慢波百分率進餐前后均降低，餐后主頻不增高，平均餐后胃電功率的增幅低于健康對照組。Leahy et

18、 al報道，FD患者胃電圖異常的特異性接近93%。進一步研究證實，內源性GAS釋放是餐后胃電頻率升高的機制之一。Konturek et al研究發現，內生NO延緩胃排空，調節餐后胃酸分泌，并受GAS和SS的調控。 進一步研究證實，FD患者血中NO水平升高，抑制胃排空。Jonsson et al報道，FD患者的癥狀與血漿SS含量明顯相關，血漿SS和CCK的升高與FD形成的病理生理機制有關。進一步研究證實，FD患者空腹血漿SS水平顯著升高于對照組，且SS升高與胃排空遲緩正相關，而與VIP、SP血漿濃度無關。研究還顯示，FD患者中有胃動力障礙者，胃排空延緩，MMC期減少，缺失，同時各時相血中MTL濃

19、度均低于正常缺乏，缺乏MTL分泌高峰。Kusano et al將18例動力障礙型FD患者與8例健康志愿者對照研究，結果顯示，該組患者可以進一步分為3組：消化間期復合波正常組（7例）；無復合波且期優勢組（5例）；無復合波且期優勢組（6例），只有第3組可以用MLT分泌降低解釋，其他2組不能僅用MLT解釋。然而，這些FD胃動力障礙患者血漿的激素變化是原發還是繼發于胃腸運動功能的降低尚難確定，而且血中濃度不高尚難否認其與FD動力障礙的關系，因為胃運動和胃排空是個非常復雜的生理過程，受體內外諸多因素的影響。胃腸激素的作用主要為：作為肽能神經遞質；直接與相應受體結合發揮效應；調節其他神經遞質釋放和傳遞；通

20、過迷走神經介導，在中樞和外周水平上對胃運動和胃排空進行精細的調節。4 腸易激綜合征胃腸激素改變 腸易激綜合征（IBS）是消化系統最常見的功能紊亂性疾病之一，其癥狀主要包括腹痛、腹脹及排便習慣改變等。目前對該病的病理生理變化認識尚不完全清楚。一般認為，中樞神經系統對腸神經系統的調整失常，胃腸道激素的變化以及局部神經、肌肉各種受體改變，可引起腸道運動功能紊亂或粘膜感受器閾值下降，從而引發腸易激綜合征的諸多癥狀。4.1 縮膽囊素 縮膽囊素（CCK）可以加強腸道的收縮活動。Harvey等給20例患者（各型均有）靜脈注射外源性縮膽囊素，結果空腹時所有患者結腸運動均增強，平日有餐后腹痛現象的8例患者增強更

21、為明顯，其中4例產生了與平時相似的典型腹痛癥狀。Kellow等進行類似實驗，大多數患者小腸和結腸具有推進性作用的高壓收縮波數目明顯增加，同時產生了相應癥狀。楊云生等檢測腸易激綜合征患者空腹時血縮膽囊素濃度明顯高于正常對照組，但局部結腸組織含量沒有增高。他們認為血縮膽囊素含量改變并不是來自結腸組織。Sjolund等檢測結果卻顯示空腹時腸易激綜合征患者血縮膽囊素濃度同正常對照組間無明顯區別，餐后增幅則顯著高于對照組，這部分解釋了某些患者餐后腹痛現象。不過，Niederau等用Loglumide拮抗縮膽囊素-A受體后，正常人和腸易激綜合征患者餐后及消化間期增強的結腸運動并未受抑制。基于縮膽囊素可以增

22、加結腸粘膜機械感受器的敏感性，Thomson認為，縮膽囊素可能降低了腸易激綜合征患者內臟痛覺感受器的閾值或拮抗內源性鴉片樣物質的鎮痛作用，使患者出現腹痛；而胃腸道運動增加可能是通過加重胃腸過敏和改變中樞神經的調節而引起的。4.2 胃動素 胃動素（MTL）能促進胃腸電活動和機械運動。腸易激綜合征患者血中胃動素含量變化各家報道不一。有些報道腸易激綜合征患者血中胃動素含量無論餐前還是餐后均與正常無差異，而大多數結果相反。如楊云生等報道腸易激綜合征患者空腹時血胃動素水平明顯高于正常對照組，而乙狀結腸粘膜組織中含量幾乎為零；Sjolund等檢測18例非腹瀉型腸易激綜合征患者和20例正常人血胃動素含量，空

23、腹時兩組間無差異，餐后正常組胃動素水平明顯升高，而患者組卻與餐前基本持平。由于影響胃動素分泌的因素較多，且空腹時血胃動素含量呈周期性波動，確切結論尚待進一步研究。4.3 生長抑素 生長抑素(SS)對胃腸道活動呈抑制效應。有研究表明在腸易激綜合征患者中，餐后90、120、180min生長抑素血漿含量分別為168±25、187±18、147±13pg/ml，明顯高于正常對照組113±12、119±11、102±11pg/ml，此種升高趨勢可能與副交感神經活動亢進有關。楊云生等同時檢測了24例腸易激綜合征患者空腹時血及乙狀結腸粘膜中生長抑素含量，均明顯高于正常對照組；且乙狀結腸粘膜中含量便秘型高于腹瀉型，提示生長抑素在腸易激綜合征發病過程中起一定作用。關于生長抑素異常是引起腸易激綜合征癥狀的始動因素之一，還是一種繼發現象，尚無定論。William等研究發現，生長抑素類似物octreotide可降低正常自愿者直腸粘膜