1、.第一節 概念第二節 化學致癌物及其分類 第三節 致癌作用的機理第四節 致癌作用的影響因素 第五節 食品中化學物的化學致癌作用第六節 外來化合物致癌作用及其評價.第一節 致癌物的致癌物的概念及其分類一一、致癌物的致癌物的概念1、化學致癌物指能引起動物和人類腫瘤、增加其發病率或死亡率的化合物。2、化學致癌作用、化學致癌作用指化學致癌物在體內引起腫瘤的過程。.3、直接致癌物直接致癌物有些致癌物可以不經過代謝活化就具有活性，稱為直接致癌物。4、前致癌物前致癌物 大多數致癌物必須經過代謝活化才具有致癌活性，這些致癌物稱為前致癌物。5、近致癌物近致癌物在活化過程中接近終致癌物的中間產物稱為近致癌物。6、

2、終致癌物終致癌物經過代謝轉化最后產生的活性代謝產物稱為終致癌物。.第二節 化學致癌物的分類一、化學致癌物一、化學致癌物 是指具有誘發腫瘤形成能力的化學物。.二、化學致癌物分類二、化學致癌物分類 化學致癌物的種類繁多,分類方法不盡相同.先介紹常用的分類方法. 一、根據致癌作用分類、根據致癌作用分類 1 、組、組1 對人類是致癌物。 即對人類致癌性充分的。 2 、組、組2 對人類是很可能或可能致癌物。 3 、組、組2A 對人類很可能是致癌物，但對人類致癌性證據有限，對實驗動物致癌性證據充分。 4、組組2B 對人類可能是致癌物，但對人類致癌性證據有限，對實驗動物致癌性證據也并不充分。 5、組、組3

3、現有的證據不能對人類致癌性進行分類 6、組、組4 對人類可能是非致癌物.二、根據化學致癌物作用機制分類、根據化學致癌物作用機制分類 （一）遺傳毒性致癌物（一）遺傳毒性致癌物1直接致癌物 這類物質絕大多數是合成的有機物。包括有內酯類如-丙烯內酯等；烯化環氧化物如1，2，3，4-丁二烯環氧化物；亞胺類；硫酸酯類；芥子氣和氮芥；活性鹵代烴類等等。.2前致癌物前致癌物 前致癌物分為天然和人工合成兩大類。 人工合成的主要有：人工合成的主要有：多環或雜環芳烴類如苯并（a）芘、3-甲基膽蒽等；單環芳香胺類如鄰甲苯胺等；雙環或多環芳香胺類如聯苯胺等；喹啉類；硝基呋喃類；硝基雜環類；烷基肼類等等。 天然物質主要

4、有：天然物質主要有：黃曲霉毒素、環孢素A、煙草和煙氣、檳榔及酒精性飲料。.3無機致癌物無機致癌物鈾、鐳、氡等可能由于其放射性致癌。鎳、鉻、鈦、錳等金屬及其鹽類可在一定條件下致癌。在無機致癌物中，有些能損傷DNA，但有些可能通過改變DNA聚合酶而致癌。.（二）非遺傳毒性致癌物（二）非遺傳毒性致癌物這一類致癌物經過致突變試驗證明，不能與DNA發生反應。.1促癌劑促癌劑 如佛波酯(TPA) 是小鼠皮膚癌誘發試驗的促癌劑；苯巴比妥對大鼠肝癌有促癌作用；色氨酸和糖精對膀胱癌有促癌作用。.2細胞毒物細胞毒物 能導致細胞死亡的物質可引起代償性增生，代償性增生，以至發生腫瘤。如氮芥三乙酸使鋅進入腎臟，由于鋅的

5、毒性，造成細胞死亡，結果引起增生和腎腫瘤。.3激素激素雌性激素和干擾內分泌器官功能的物質可引起動物腫瘤或使這些器官的腫瘤形成增多。如孕婦使用雌性激素（已烯雌酚）保胎可能使其女兒在青春期發生陰道透明細胞癌。有些物質不是激素，但干擾內分泌系統而致癌，如3-氨基三唑誘發大鼠甲狀腺腫瘤與干擾甲狀腺素合成有關。.4免疫抑制劑免疫抑制劑如硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤等免疫抑制劑或免疫血清均能使動物和人發生白血病或淋巴瘤，但很少發生實體腫瘤。.5固態物質固態物質動物皮下包埋塑料后，經過較長的潛伏期，可導致肉瘤形成導致肉瘤形成。石棉在人和動物的胸膜表面可引起胸膜間皮瘤。石棉和其他礦物粉塵，如鈾礦或赤鐵礦粉塵，可增強

6、吸煙致肺癌的作用。.6過氧化物酶體增生劑過氧化物酶體增生劑能使嚙齒動物肝臟中的過氧化物酶體增生的各種物質都可誘發肝腫瘤。可誘發肝腫瘤。如降血脂藥安妥明、降脂異丙酯、增塑劑鄰苯二甲酸酯和有機溶劑1，1，2-三氯乙烯。.（三）暫未確定遺傳毒性的致癌物（三）暫未確定遺傳毒性的致癌物有不少致癌物未能證明損傷DNA，但又對其作用所知有限，不足以歸入非遺傳毒性致癌物一類。如四氯化碳、氯仿、某些多氯烷烴和烯烴等。另外，硫脲、硫乙酰胺、硫脲嘧啶和噻吡二胺等都有致癌性。.2011-10-20-12#第三節第三節 致癌作用的機理致癌作用的機理化學致癌機制可分為兩類：化學致癌機制可分為兩類： 一是造成DNA損傷而引

7、發腫瘤的遺傳毒性機制；另一是對DNA以外的靶分子作用的非遺傳毒性機制。.一、一、DNA加合物（加合物（ DNA adducts）造成DNA損傷而引發腫瘤的遺傳毒性機制，主要與DNA發生作用，其結果是DNA加合物的形成。 .二、二、DNA修復與化學致癌修復與化學致癌 機體對DNA損傷相應發展了多種形式的修復機制，即有多種酶持續地監視著基因組的完整性，并十分有效和精確地修復各類損傷。修復的目的是將受損的部分去掉，再補上被除去部分的空缺。 .DNA修復有兩種后果：修復有兩種后果：正確修復：正確修復： 使機體內受損的DNA完全回復原有的結構和功能。錯誤修復：錯誤修復： 指經修復的DNA部分仍可能在結構

8、和功能上有缺陷。通常，經錯誤修復的細胞，盡管能夠生存并保持了部分功能，但其代價是出現突變。.三、癌癥相關基因三、癌癥相關基因 1癌基因癌基因 癌基因癌基因(oncogene)指一類在自然或實驗條件下具有誘發惡性轉化的潛在基因，它們是化學致癌物作用的主要靶分子，在細胞癌變過程中起著關鍵作用。癌基因實質上是一類被激活的基因，所指導合成的蛋白質能夠促成細胞惡性表型的形成。.（1）生長因子：）生長因子：EGF、TGF、gp30、p75、NAF、NDF、heregulin，sis（PDGF）、hst (KS-3)、FGF-5、FGF-6、IGF-、eck（2）生長因子受體或受體同源物：）生長因子受體或受

9、體同源物：erbB-1、erbB-2、HER-2neu、erbB-fms、ret、mas、trk、met、dbl、kit、eek、elk、eck、Ha-ras、Ki-ras、N-ras、gsp、gip C蛋白（3）膜結合或細胞漿酪氨酸蛋白激酶：）膜結合或細胞漿酪氨酸蛋白激酶：obl、BCR-abl、src、fps/fes、fgr、yes、syn、lck、sea（4）絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶：）絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶：raf/mil、pim-1、cot、mos（5）轉錄因子：）轉錄因子：c-myc、L-myc、N-myc、lyl-1、tal、scl、fos、jun、RARa/myl、erbA、evi-

10、1、vav、gli-1、myb、rel、ski、ets.ras基因家族有基因家族有5個成員：個成員：即即H-ras-1、ras-2、K-ras-1、K-ras-2和和N-ras。其中，H-ras和K-ras最初從大鼠肉瘤病毒中鑒定出，N-ras是從人的神經母細胞瘤鑒定出的。ras基因家族的特征是：基因的核苷酸序列(一級結構)相差很大，幾乎完全不同，但所編碼的蛋白質分子量大致相同，均為p2lras蛋白，且其氨基酸序列有85的同源性。H-c-ras和K-c-ras各自定位于兩條不同的染色體上，但其中均有一個基因座位是假基因(pseudogene)。所謂假基因是指缺失了內含子而不能轉錄的變異基因，因

11、此也沒有蛋白質翻譯產物。ras基因轉錄與翻譯后，先在胞漿中形成分子量為22kD的蛋白質，它是P21的前體蛋白，這種前體蛋白一旦合成就被轉運至細胞膜，與細胞膜結合并修飾成為成熟的p2l ras蛋白。大約24h后，p21ras被磷酸化而錨泊于細胞膜上。p2lras沒有蛋白激酶活性，但與鳥嘌呤核苷酸(GTP、GDP)有高度親和力，并具有GTP酶活性，能促使蘇氨酸磷酸化。故p2lras參與細胞內的信息轉導。p21ras的N端第12位、59位和61位氨基酸是熱點突變位置。.ras基因家族的表達有相對的組織特異性。基因家族的表達有相對的組織特異性。H-ras主要在泌尿道腫瘤如膀胱癌、腎盂癌等中表達，K-r

12、as主要在肺癌和結腸癌中表達較高，而N-ras則主要在造血系統的惡性腫瘤表達。但最近的研究指出，表達的這種組織特異性是相當有限的，如H-ras和K-ras在膽囊癌、胰腺癌、腎母細胞瘤、慢性淋巴細胞性白血病及黑色素瘤的表達也較高。而N-ras在神經母細胞瘤、纖維肉瘤及橫紋肌肉瘤中的表達也有一定程度增加。.2. 腫瘤抑制基因腫瘤抑制基因 抑癌基因抑癌基因 (anti-oncogene) 抑癌基因是正常細胞分裂生長的負性調節因子，其編碼的蛋白質能夠降低或抑制細胞分裂活性，或稱為腫瘤抑制基因(tumor suppressor gene)、腫瘤易感基因(tumor susceptibility gene

13、)。這類基因對細胞的生長、增殖和分化起負調節作用，即抑癌作用。其發現是腫瘤分子生物學及癌變機制的又一重大進展。其發現是腫瘤分子生物學及癌變機制的又一重大進展。細胞周期調控：Rb、p53 腫瘤抑制基因，又稱抗癌基因，是癌細胞中另一類的常見的異常基因。腫瘤抑制基因要獲得轉化活性，兩個等位基因編碼區內都需發生滅活性損傷。這些滅活性損傷包括等位基因丟失和編碼區滅活性突變。 .p53是人類腫瘤中分布最廣泛的一種突變的腫瘤抑制基因。對p53基因的認識經歷了幾個階段，即腫瘤抗原、癌基因和腫瘤抑制基因。直到直到1989年才知道其癌基因的年才知道其癌基因的作用實際上是突變型作用實際上是突變型p53基因的作基因的

14、作用，而野生型用，而野生型p53是一種腫瘤抑制是一種腫瘤抑制基因。基因。.人p53定位于17號染色體短臂(17p13，1)，長約20kb，有11個外顯子和10個內含子，轉錄成2.5kb mRNA，編碼393個氨基酸的蛋白，分子量為53kD，有5個高度保守區，即第13-19，117142，171-192，236-258，270-286。野生型野生型p53蛋白（腫瘤抑制基因）蛋白（腫瘤抑制基因）主要參與細胞周期的G1S交界處的檢查點的檢查機制，負責檢查細胞基因組的完整性，如DNA有損傷，則p53使細胞阻滯于G1期，以使其修復，如修復失敗，則p53蛋白可啟動細胞發生凋亡。突變型突變型p53蛋白蛋白不

15、僅不能抑制腫瘤發生，反而促進細胞惡性轉化，抑制細胞凋亡。此外，突變型p53蛋白的半衰期遠比野生型長，野生型p53蛋白的半衰期為20min，而突變型p53蛋白的半衰期為1.4-7h。p53基因突變有三種類型，即完全丟失、顯性負突變(dominant negative mutation)和顯性正突變(dominant positive mutation)。完全丟失是指細胞內兩個等位基因均丟失或失活。有時細胞內野生型與突變型p53基因共存，但由于后者的表達產物的半衰期較長，使其濃度遠高于野生型p53蛋白。突變型p53蛋白與野生型p53蛋白結合并使后者失去抑癌作用，這稱為顯性負突變。顯性正突變是指野生

16、型p53基因變為突變型p53而獲得致癌活性。臨床上，Li-Fmurneni綜合征是一種家族性p53基因原發缺陷癥，顯性遺傳，細胞染色體缺失17p，患者受照射后，p53蛋白不能被誘導高表達，故患者對照射易感，易并發乳腺癌、肉瘤、腦瘤及結腸癌等多種腫瘤。.3原癌基因原癌基因(proto-oncogene) 指機體內正常細胞所具有的能致癌的遺傳信息。正常情況下它呈靜止狀態，對細胞無害且具有重要生物學功能。 原癌基因在進化過程中高度保守，它們在細胞中行使正常的生物學功能，對細胞增殖、分化和信息傳遞的調控起重要作用。當發生突變、缺失、病毒整合、染色體易位、基因擴增或促長劑插入和分化功能，使細胞發生惡性轉

17、化。發生惡性轉發生惡性轉化的原癌基因即是癌基因。化的原癌基因即是癌基因。只有化學、物理或生物等致癌因素作用于細胞后，引起原癌基因突變使之激活，轉變成癌基因后才會導致細胞癌變。.四、癌癥的發生四、癌癥的發生 激活激活原癌基因原癌基因 癌基因癌基因 癌癥癌癥 抑癌基因失活抑癌基因失活即：癌癥的發生至少涉及即：癌癥的發生至少涉及癌基因和抑癌基癌基因和抑癌基因因 兩類基因的遺傳學改變兩類基因的遺傳學改變.癌基因和腫瘤抑制基因比較見下表，近年的研究表明，正常細胞必須通過腫瘤相關基因遺傳改變的積累才能形成癌細胞，遺傳改變的多樣性和復雜性導致癌細胞的各種表型如自主性增殖、脫離細胞周期控制點、細胞和結構的非典

18、型性、侵襲和轉移等。 表9-2 致癌過程中涉及的兩組基因比較原 癌 基 因腫瘤抑制基因1. 涉及細胞生長和分化1. 功能不清楚，但可能涉及生長和分化(負調節?)2. 存在基因家族2. 存在基因家族3. 在癌中被活化或擴增3. 在痛中被滅活或丟失4. 因點突變、染色體易位或基因擴增而活化4. 因染色體丟失、染色體缺失、點突變、轉換、體細胞重而滅活5. 幾乎沒有證據與遺傳性癌有關5. 有明顯證據涉及遺傳癌和非遺傳癌.Vogelstein等(1988)描述的人結腸癌多階段模型，在引發和促長階段后還有多種遺傳學改變，因而，致癌的進展階段也是相當復雜的，在進展階段中外源化學物也可能影響腫瘤的演變。近年來

19、的研究還發現，癌的侵襲和轉移也是個復雜 的過程，由相應的基因控制，如轉移基因及轉移抑制基因。癌基因和腫瘤抑制基因的研究為鑒定化學致癌物作用靶基因提供了基礎。體內存在的癌癥相關基因是癌癥發生的內因，而環境致癌因素是癌癥發生的外因。已經證明化學致癌物引起實驗動物的癌癥涉及這些癌基因的活化和腫瘤抑制基因的滅活。 染色體：5q 12p 18q 17p改變：突變/丟失 突變 突變/丟失 突變/丟失基因：APC/MCC DNA K-ras DCC p53 低甲基化 其他改變正常上皮 上皮過度增殖 早期腺瘤 中期腺瘤 晚期腺瘤 癌癥 轉移 引發 促長 進展結腸致癌作用的多階段模型(Vogelstein等，1

20、988).腫瘤發病機制學說中有兩大學派：腫瘤發病機制學說中有兩大學派：基因學說：基因學說：即癌變是由于基因的改變；基因外學說：基因外學說：即基因表達調控失常，基因本身不一定有改變。隨著研究的廣泛和深入，兩大學派已在癌基因發病的理論中走向了統一：癌的發生是在多層次上異常所致，僅從單一方面去認識與解釋都將是局限。.五、遺傳毒性致癌的過程五、遺傳毒性致癌的過程 目前較公認的學說是化學致癌作用至少包括3個階段：引發階段引發階段(initiation)(initiation)、促長階段促長階段(pro-motion)(pro-motion)、進展階段進展階段(progression)(progressi

21、on)。該學說已在動物實驗模型中得到證實，而在人體只能進行間接研究。.1引發階段引發階段 或稱啟動階段或稱啟動階段(initiation)為化學致癌作用的第一步驟。它通常是一相對迅速的過程，化學致癌物對靶細胞DNA產生損傷作用，經細胞分裂增殖固定下來，造成單個或少量細胞發生永久性、不可逆的遺傳性改變，即成為突變細胞突變細胞，或稱為“啟動細胞啟動細胞，(initiated cells)。這就是引發階段，即化學致癌物不 可逆地將正常細胞轉變為腫瘤細胞的起始步驟。具有引發作用的化學物質，稱為引發劑引發劑(initiator)或啟動劑。. 2促長階段促長階段 (pro-motion) （1）引發物作用

22、之后，促癌物的作用是長期、慢性，才能引起腫瘤；（2）引發物單獨作用一般不會引起腫瘤，即僅有引發物是不夠的；（3）只有促癌物的慢性作用而沒有引發物的作用也不會引起腫瘤；（4）引發物與促長物的作用先后次序十分重要，引發必須發生在促長之前；（5）引發產生的作用是不可逆改變，促長在早引發產生的作用是不可逆改變，促長在早期階段的改變是可逆的。期階段的改變是可逆的。具有促長作用的化學物質，稱為促長劑促長劑(promotor)。. 3進展階段進展階段 (progression) 為化學致癌作用的第三階段，指在腫瘤形成過程中，在促進之中或之后，細胞表現出不可逆的遺傳學改變，其標志為遺傳不穩定性增加和惡性變化，

23、在形態上或功能代謝和行為方面逐漸表現出腫瘤的特征，如生長速度、侵襲性、轉移能力及生化、免疫性能改變。 關于進展機制，與引發和促長相比，了解甚少，仍有待今后研究。 .引發、促長和進展三個階段是對化學致癌過程的基本劃分。通常難以清楚地界定三個階段，為了講述或研究的方便分為三個階段。實際上腫瘤的發生、發展非常復雜，有許多方面還需進一步闡明。 .Vogelstein等(1988)描述的人結腸癌多階段模型，在引發和促長階段后還有多種遺傳學改變，因而，致癌的進展階段也是相當復雜的，在進展階段中外源化學物也可能影響腫瘤的演變。近年來的研究還發現，癌的侵襲和轉移也是個復雜近年來的研究還發現，癌的侵襲和轉移也是

24、個復雜 的過程，由相應的基的過程，由相應的基因控制，如轉移基因及轉移抑制基因。癌基因和腫瘤抑制基因的研究為鑒定化因控制，如轉移基因及轉移抑制基因。癌基因和腫瘤抑制基因的研究為鑒定化學致癌物作用靶基因提供了基礎。體內存在的癌癥相關基因是癌癥發生的內因，學致癌物作用靶基因提供了基礎。體內存在的癌癥相關基因是癌癥發生的內因，而環境致癌因素是癌癥發生的外因。已經證明化學致癌物引起實驗動物的癌癥而環境致癌因素是癌癥發生的外因。已經證明化學致癌物引起實驗動物的癌癥涉及這些癌基因的活化和腫瘤抑制基因的滅活。涉及這些癌基因的活化和腫瘤抑制基因的滅活。 染色體：5q 12p 18q 17p改變：突變/丟失 突變

25、 突變/丟失 突變/丟失基因：APC/MCC DNA K-ras DCC p53 低甲基化 其他改變正常上皮 上皮過度增殖 早期腺瘤 中期腺瘤 晚期腺瘤 癌癥 轉移 引發 促長 進展結腸致癌作用的多階段模型(Vogelstein等，1988).六、非遺傳毒性致癌的過程六、非遺傳毒性致癌的過程 傳統上將致癌過程中致癌因素對于DNA所引起的一系列啟動作用列為遺傳機制，而對于DNA外靶子所起的作用稱為非遺傳毒性機制，或稱非突變學說非突變學說，文獻中亦稱為漸成學說(epigenetic theory)。非遺傳毒性致癌機制的證據是一部分致癌物用目前已有的常用致突變試驗不能檢出其致突變性，常見的非遺傳毒性

26、致癌物有石棉、激素、免疫抑制劑、多氯聯苯及二惡英類TCDD等。.非遺傳毒性致癌機制涉及的因素非遺傳毒性致癌機制涉及的因素:關于非遺傳毒性致癌機制涉及的因素很多，目前研究得比較充分的主要有：細胞間隙連接通訊(gap junction-intracellular communication，GJIC)，信號傳導系統，紡錘絲系統，DNA修復系統以及基因表達調控系統等。它們在不同方面不同程度上參與了多階段的致癌過程。雖然，對于非遺傳毒性致癌機制的了解遠不如對遺傳毒性致癌機制，但是，對于某些致癌因素，這些非遺傳毒性致癌機制對于它們所誘導的致癌過程起著關鍵作用，是不容忽視的方面。. 2011-10-25-

27、13#第四節 致癌作用的影響因素一、聯合作用一、聯合作用 （）致癌性的增強）致癌性的增強除促癌劑可增強致癌作用外，還有助癌劑也有這種作用。助癌劑助癌劑是在接觸致癌物之前或同時接觸的情況下增強整個致癌過程。機理可能有：. 1增強致癌物的吸收；2增強遺傳毒性致癌物的代謝活化或使其解毒減弱；3抑制DNA修復；4選擇性增強DNA受損細胞的增殖。 同時接觸或先后接觸兩種或多種致癌物，致癌作用有時可增強，表現為相加或協同作用，被稱為共致癌作用或協同致癌作用共致癌作用或協同致癌作用。如二乙亞硝胺和偶氮染料都可分別誘發肝癌，同時接觸則肝癌發生率相對增高。.（二）致癌性的抑制（二）致癌性的抑制 在許多動物試驗中

28、發現非致癌物與致癌物同時存在，可出現拮抗現象。多發生于非致癌物的化學結構與致癌物相似的情況下，特別是前者的劑量遠較后者為高時尤易發生。如多環芳烴經部分羥化后失去致癌活性，再與原先完整的芳烴結構物質同時存在時，將抑制后者的致癌性。拮抗作用的可能機理如下：拮抗作用的可能機理如下：.拮抗作用的機理可能是：拮抗作用的機理可能是： 1在靶器官中發生競爭性的取代； 2活化作用酶系統酶活性發生改變； 3全身作用使解毒效果和受體比例發生改變。 . 三、宿主因素三、宿主因素 1、 物種、品系和器官特異性物種、品系和器官特異性 在人和動物，腫瘤發生常存在物種差異。此種差異與生物轉化生物轉化的差異有關。如豚鼠對芳香

29、胺2-AAF有抗性，其原因是該致癌物僅能小量轉化為近致癌物N-羥化衍生物，而大量轉化為不致癌的7-羥化衍生物。再如2-萘胺可誘導人、犬、猴和倉鼠膀胱癌，但對小鼠僅誘發肝癌和肺癌，在大鼠和兔幾乎對各器官均不能誘發腫瘤。. 2、 年齡年齡 新生動物幼仔對某些致癌物比年齡較大者易感。如多環芳烴類在新生大鼠或小鼠能很快誘發肝臟腫瘤，但在初成年者則不易誘發。同樣，黃曲霉毒素B1可對新生小鼠誘發肝臟腫瘤，對斷奶小鼠則不能誘發。. 3性別和內分泌平衡性別和內分泌平衡 流行病學調查發現某些腫瘤在某一性別發生較多,試驗研究也同樣證實這一現象。如2-AAF主要在雄性大鼠誘發肝癌；鄰氨基偶氮甲苯對雌性小鼠比雄性更易

30、誘發肝癌。 內分泌平衡的保持極為復雜，一種激素含量的改變往往引起全面重新調節，直至達到新的平衡。對于胚胎、新生兒和性成熟前期，無論動物或人，外來化合物都可對內分泌器官的分化造成永久影響，以后由于內分泌平衡失調或組織受體反應的改變而致癌。如孕婦服用大量的二乙基已烯雌酚可使如孕婦服用大量的二乙基已烯雌酚可使其女兒青春期前的陰道癌危險性增高。其女兒青春期前的陰道癌危險性增高。 .第五節第五節 食品中化學物的化學致癌作用食品中化學物的化學致癌作用 癌癥是嚴重威脅人類健康和生命的疾病。在癌癥是嚴重威脅人類健康和生命的疾病。在很多國家，癌癥死亡率占死因順位的第二位，很多國家，癌癥死亡率占死因順位的第二位，

31、甚至第一位。降低癌癥的發生率和死亡率是整甚至第一位。降低癌癥的發生率和死亡率是整個醫學面臨的重大挑戰。癌癥的病因很復雜，個醫學面臨的重大挑戰。癌癥的病因很復雜，有遺傳因素和環境因素（化學性、物理性及生有遺傳因素和環境因素（化學性、物理性及生物性因素）等。癌癥的病因學和發病學研究將物性因素）等。癌癥的病因學和發病學研究將有助于闡明癌癥的本質，并且將有助于采取適有助于闡明癌癥的本質，并且將有助于采取適當的措施進行有效的預防和阻斷癌癥的發生。當的措施進行有效的預防和阻斷癌癥的發生。.化學物致癌作用的研究已有多年的歷史。近幾十年來，化學致癌問題引化學物致癌作用的研究已有多年的歷史。近幾十年來，化學致癌

32、問題引起了廣泛的關注。國際癌癥研究所在起了廣泛的關注。國際癌癥研究所在1970年左右指出，年左右指出，8090的的人類癌癥和環境因素有關，人類癌癥和環境因素有關，其中主要是化學因素，約占其中主要是化學因素，約占90以上。以上。Doll和和Peto于于1981年報告了歸因于環境因素的癌癥死亡的百分率年報告了歸因于環境因素的癌癥死亡的百分率(范圍范圍):煙草煙草30(2540)，酒精酒精3(24)，飲食飲食35(1070)，食品添加劑食品添加劑1，生殖和性行為生殖和性行為7(113)，職業職業4，污染，污染2，工業產品，工業產品1，藥品和醫學處置藥品和醫學處置1，地球物理因素地球物理因素(包括紫外

33、線等包括紫外線等)3，感染，感染10?，未知，未知7。其中，化學因素約占其中，化學因素約占77。 .化學致癌化學致癌(chemical carcinogenesis)：是指化學物質引起正常細胞發生惡性轉化并發是指化學物質引起正常細胞發生惡性轉化并發展成腫瘤的過程，具有這種作用的化學物質稱展成腫瘤的過程，具有這種作用的化學物質稱為化學致癌物為化學致癌物(chemical carcinogen)。在此，。在此，“癌癌”的含義已作了推廣，包括上皮的惡性變的含義已作了推廣，包括上皮的惡性變(癌癌)，也包括間質的惡性變，也包括間質的惡性變(肉瘤肉瘤)及良性腫瘤。及良性腫瘤。 .1 蛋白質蛋白質(1)蛋白

34、質在大部分情況下能預防癌癥的發生。蛋白質在大部分情況下能預防癌癥的發生。如胃癌高發地 日本和智利，近年來隨著牛奶飲用量的增加，胃癌的發病率也隨之下降。而我國食管癌高發區，蛋白質人均攝入量遠低于正常水平，每天飲用1杯牛奶補充蛋白質后，發病率明顯降低。另有數據表明，經常食用適量大豆制品的人，癌癥發病率會降低一半以上，經常飲用豆漿的人發病率降低70%。這是因為大豆中不僅蛋白質含量豐富，而且含有蛋白酶抑制劑，能有效抑制癌細胞的生長。此外，蛋白質能制造多種抗體，增加人體的免疫力。所以補充足量的蛋白質，可以提高身體自身的診病能力和防御能力。(2)但攝入過量蛋白質，如攝入蛋白質增加到正常需要量的但攝入過量蛋

35、白質，如攝入蛋白質增加到正常需要量的23倍時，腫瘤發倍時，腫瘤發病率明顯升高。病率明顯升高。當一個人每日攝取100克以上克以上的蛋白質時，身體中的鈣、磷、鐵、鋅、鎂就開始大量流失，而這些礦物質都與抑制癌細胞生長有關。另外還有一些研究資料表明，過量攝入蛋白質還會使維生素A喪失抗癌的作用，對人體產生巨大危害。即：蛋白質攝入量過低或過高，都不利于癌癥的預防。即：蛋白質攝入量過低或過高，都不利于癌癥的預防。.（3）如蛋白質低于正常，對偶氮染料致癌性的易感程度增高；（4）完全缺乏蛋白質可減少某些致癌物誘發特異器官腫瘤的可能性。.2 脂肪脂肪許多化學致癌物，尤其是當靶器官為大腸或激素敏感器官如乳腺、子宮內

36、膜和前列腺等時，在動物試驗中高脂肪飼料可使致在動物試驗中高脂肪飼料可使致癌作用增強。癌作用增強。.脂肪是膳食中能量密度最高的成分。脂肪是膳食中能量密度最高的成分。它在膳食總能量中所占比例隨工業化和城市化的進展而增大。研究表明，總脂肪水平高的膳食可能增加肺、直腸、乳腺、前列腺等部位癌的危險性；動物性脂肪和或飽和脂肪水平高的膳食可能增加肺、結腸、直腸、乳腺、子宮內膜、前列腺等部位癌的危險性。膽固醇水平高的膳食可能增加肺癌和胰腺癌的危險性。.高脂肪膳食可增加肥胖癥的危險性，而肥胖會增加癌的危險性，因此高脂肪膳食是引起癌的間接危險性因素。肥胖會增加子宮內膜癌的危險性，以及肥胖很可能增加絕經女性乳腺癌和

37、腎癌的危險性。總脂肪攝入量與其他膳食成分的攝入量有相關總脂肪攝入量與其他膳食成分的攝入量有相關性。脂肪的攝入量與蔬菜和水果的攝入量可能性。脂肪的攝入量與蔬菜和水果的攝入量可能呈負相關；而與肉、肉制品和奶制品存在很明呈負相關；而與肉、肉制品和奶制品存在很明顯的正相關。顯的正相關。.大多數研究所涉及人群的脂肪攝入量的差別不夠大，難以對攝入量極高與極低的效應進行對比。因此，如果脂肪攝入量低于總能量攝入的2025才有防癌作用，那么迄今在歐洲和北美洲已做過的研究中幾乎沒有一項研究能夠發現這一效應，因為在其研究對象中脂肪攝入量低到如此程度的人數不夠多。.關于脂肪與經濟發達地區常見的癌（包括與肥胖有關的癌）

38、的關系曾進行過廣泛的研究。美國科學院在1982年報告膳食、營養與健康中的結論是：膳食脂肪與癌（特別是乳腺癌和結膳食脂肪與癌（特別是乳腺癌和結腸癌）存在因果關系。該報告提出的腸癌）存在因果關系。該報告提出的6條膳食指南中有一條便條膳食指南中有一條便是建議將總脂肪攝入量減少到占總能量的是建議將總脂肪攝入量減少到占總能量的30，并附言，并附言“將將總脂肪攝入量精確地定為總脂肪攝入量精確地定為30尚無足夠的科學依據。尚無足夠的科學依據。但實際上，已有的科學數據表明甚至應該更進一步減少總脂肪的攝入量。”一般將總脂肪攝入量的上限定為占總能量攝入的30；而工業化國家中有時從實際出發定為占總能量攝入的35。一

39、般建議飽和脂肪的攝入量不應超過總能量攝入的10；建議膽固醇攝入量的上限為300mg/d。.3 碳水化合物碳水化合物人類結腸癌的發生與低渣易消化食物有關。動物試驗證實麥麩、米糠和果膠能降低某動物試驗證實麥麩、米糠和果膠能降低某些大腸致癌物的致癌性。些大腸致癌物的致癌性。高溶解度的碳水化合物可增加飼料中致癌物的吸收。.碳水化物是世界上大多數國家膳食中能量的主要來源。碳水化物是世界上大多數國家膳食中能量的主要來源。碳水化物包括淀粉、非淀粉多糖（NSP，膳食纖維的主要成分）和糖，這是一些化學上相似但生理效應不同的物質。現有資料一致表明：NSP纖維含量高的膳食可減少胰腺、結腸、直腸和乳腺等部位癌危險性；

40、高淀粉的膳食可減少結腸、直腸癌的危險性；精制淀粉含量高的膳食可能增加胃癌的危險性；膳食中如果食鹽含量較高，蔬菜、水果及其他保護性食物少也可能使胃癌的危險性增加；此外精制糖含量高的膳食可能增加結腸、直腸癌的危險性。.關于碳水化物（淀粉、纖維或糖本身）攝入量的流行病學研究迄今還很少，而主要是研究與其有關的食物。世界衛生組織注意到復雜碳水化物含量高的膳食“似乎有利于降低多種癌的發病率”，因而建議膳食總能量的5070應來自復雜碳水化物；還推薦膳食纖維的攝入量應在1624g/d。有研究報道，蔗糖攝入量與乳腺癌死亡率呈正相關，而復雜的碳水化物則與乳腺癌死亡率呈負相關的趨勢。此外研究發現蔗糖攝入量多而不同時

41、攝入相應量的膳食纖維可增加結腸直腸癌的危險性。在用二甲基苯蒽誘發大鼠乳腺癌實驗中，用簡單糖飼養大鼠的乳腺癌發生率顯著高于用淀粉飼養的大鼠。.4 礦物質與維生素礦物質與維生素許多礦物質與維生素是體內一些酶的輔酶或輔因子，缺乏可對機體的產生影響，使之對致癌物反應異常。 如：核黃素核黃素對偶氮染料誘發大鼠肝癌有影響，還與口腔的腫瘤誘發過程有關。 維生素維生素A攝入不足使人類易患宮頸癌或膀胱癌。維生素維生素E和其它合成抗氧化劑可減輕某些致癌物對一些靶器官誘發腫瘤。硒硒也有抗氧化作用，似乎也能降低腫瘤發生率。維生素維生素C和和E能防止亞硝胺和亞硝酰胺形成，可降低肝、呼吸道和上消化道的腫瘤形成。.（一）類

42、胡蘿卜素（一）類胡蘿卜素關于胡蘿卜素可降低癌危險性的假說是近年才提出來的。較早年的一些研究的注意力集中于視黃醇。這是因為視黃醇在細胞分化中有作用，還因為動物實驗顯示大劑量視黃醇可抑制人工誘發的癌。很多證據顯示類胡蘿卜素可改變一些部位癌的危險性。.（二）維生素（二）維生素C有相當多的證據顯示維生素C可影響一些部位癌的危險性。一項預先收集血樣的前瞻性研究的結果顯示，死于胃癌者的血清中維生素C的基礎水平低于未患胃癌者。一項地區性相關研究曾報告，血清維生素C水平與胃癌有較弱的保護性相關。動物實驗顯示維生素C可抑制腫瘤的形成。胃癌的危險性降低與維生素C的攝入量較高有關，慢性萎縮性胃炎者的胃液中維生素C濃

43、度較低。維生素C含量高的膳食很可能降低胃癌的危險性。.（三）葉酸（三）葉酸有少量證據提示葉酸可能影響癌危險性。研究發現結腸癌危險性的下降與葉酸攝入量較高有關；研究還發現葉酸攝入量與直腸癌有也一定相關，結腸、直腸腺瘤的危險性與葉酸和蛋氨酸的攝入量少有關。葉酸和蛋氨酸攝入量低使結腸、直腸癌危險性的增加可以因攝入大量酒精而加重。有證據提示葉酸和蛋氨酸含量高的膳食可能有降低結腸、直腸癌危險性的作用，但證據不足。（四）視黃醇（四）視黃醇由于視黃醇在細胞分化中的作用使許多研究者對它在人類癌癥中的作用產生興趣。有大量流行病學研究分析了視黃醇攝入量與癌危險性間的相關性。關于視黃醇與一些部位癌危險性間的相關性有

44、相當不少的證據，其中以視黃醇攝入量與皮膚黑色素瘤的危險性負相關的證據最為有力。（五）維生素（五）維生素E有少量證據提示，維生素E有可能影響癌的危險性。維生素E含量高的膳食有可能降低肺癌和子宮頸癌的危險性。關于膳食維生素E可降低結腸、直腸癌危險性的證據不足，但提示攝入量高者的危險性較低。.礦物質與腫瘤礦物質與腫瘤與癌危險性關系比較密切的礦物質和微量元素，如鈣、硒、碘和鐵，其他礦物質和微量元素與癌危險性關系的證據均不多。研究發現甲狀腺癌危險性增加與大量攝入富含碘的食物（如海產品）有關。碘含量過高的膳食有可能增加甲狀腺癌的危險性。鈣攝入量過高可能使結腸癌和直腸癌危險性輕微地下降。高硒膳食可能預防肺癌

45、。關于對其他部位癌影響的數據很少。高鐵膳食可能增加肝癌和結腸、直腸癌的危險性。.五、其他生物活性化合物與腫瘤五、其他生物活性化合物與腫瘤谷物、蔬菜、水果、豆類及其他植物性食物除含維谷物、蔬菜、水果、豆類及其他植物性食物除含維生素和礦物質之外，還含有多種具有生物活性的微生素和礦物質之外，還含有多種具有生物活性的微量成分。量成分。這些生物活性化合物包括：蔥屬化合物、二硫醇硫酮、異硫氰酸鹽、類萜烯化合物、異黃酮類、蛋白酶抑制物、植酸、多酚類、葡萄異硫氰酸鹽和吲哚、類黃酮類、植物固醇、皂苷類和香豆素類。.蔥屬化合物存在于蔥屬蔬菜中，包括洋蔥、大蒜、大蔥和韭菜。攝入大量蔥屬化合物有可能降低胃癌的危險性。

46、.二硫醇硫酮和異硫氰酸鹽、苯甲基異硫氰酸鹽、苯乙基異硫二硫醇硫酮和異硫氰酸鹽、苯甲基異硫氰酸鹽、苯乙基異硫氰酸鹽及蘿卜硫素等均存在于十字花科蔬菜中。氰酸鹽及蘿卜硫素等均存在于十字花科蔬菜中。異硫氰酸鹽也存在于其他一些蔬菜及調料中，也可人工合成。D-檸檬烯檸檬烯是研究得最多的一種類萜烯化合物，它是柑桔類水果果皮油的重要成分，常被添加到非酒精性軟料、冰激凌、甜食、烘烤食品、果凍、布丁及口香糖中作為調味劑。一般認為D-檸檬烯是一種安全的食品香料。植物雌激素植物雌激素類物質（包括黃酮類及木脂素類）存在于植物性食物中。谷物和豆類（包括高梁、小米，特別是大豆）均含異黃酮類化合物；其含量因收獲的時間和生長地

47、點的不同而異。.類黃酮類物質類黃酮類物質存在于水果、蔬菜、咖啡、茶、可樂及含酒精飲料中。槲皮黃酮、四羥基典酮和楊梅黃酮是廣泛分布在多種蔬菜和水果中的黃酮醇類。漿果、蕃茄、薯類、蠶豆、漿果、蕃茄、薯類、蠶豆、西藍花、意大利南瓜及洋蔥是槲皮黃酮最豐西藍花、意大利南瓜及洋蔥是槲皮黃酮最豐富的來源。富的來源。蘿卜、辣根，甘藍及萵苣菜中四羥基黃酮含量較高。其他一些類黃酮類物質（柑橘黃酮、川皮苷及蕓香苷）存在于柑橘類水果中。.酚類化合物酚類化合物存在于新鮮蔬菜和水果中，茶和果酒中含量也較高。水果和果仁，特別是草莓、樹莓、黑莓、核桃及美洲山核桃中含有高濃度的鞣花酸。蛋白酶抑制物蛋白酶抑制物廣泛分布于多種植物

48、中，谷物和豆類中含量尤其豐富。在谷物（包括大麥、小麥、麥及黑麥）中，蛋白酶抑制物質占水溶性蛋白質的510。大豆、菜豆及鷹嘴豆及其他豆類中均含有蛋白酶抑制物，并在制成罐頭或加工（包括制成豆腐）后仍有殘留。植酸（肌醇六磷酸）植酸（肌醇六磷酸）主要存在于谷物、堅果、種籽及豆類中。谷物和蔬菜中典型的植酸含量按干重計分別為0.12.0及0.010.1。芝麻、花生及大豆中植酸含量很高，按干重計算分別為5.4、2.5、1.0及1.4。.目前一般認為：目前一般認為：蔥屬化合物蔥屬化合物可能通過誘導酶的解毒系統而具有抗癌作用。也有人曾推測蔥屬蔬菜是通過在胃內抑制細菌將硝酸鹽轉化為亞硝酸鹽而起到防癌作用的。蔥屬化

49、合物具有抗菌性，可能有抗幽門螺桿菌的作用。二硫醇酮二硫醇酮是通過抑制一些使致癌物活化的酶或通過誘導一些解毒酶而起防癌作用的。異硫氰酸鹽異硫氰酸鹽在是一種具有阻斷和抑制兩種作用的物質。而且它們可誘導解毒酶，并可抑制細胞內已經向癌發展的腫瘤的表達。某些異硫氰酸鹽有致甲狀腺腫作用。萜類，如萜類，如D-檸檬烯，檸檬烯，被認為可能通過誘導一組谷胱甘肽轉移酶的酶而預防癌的發生。.植物雌激素植物雌激素有多種生物學效應。它們具有抗病毒、抗激素和生長抑制作用。植物雌激素有弱的雌激素作用，能與類固醇激素競爭一些酶和受體，它們也刺激肝臟產生與性激素結合的球蛋白。通過這些途徑可能改變類固醇激素的代謝；還可能通過抑制依

50、賴激素的癌細胞的生長和增殖而降低癌危險性。.第六節 化學致癌物危險評價化學致癌物危險評價 化學致癌物危險評價包括兩方面：一是定性的，即該化學物能否致癌；二是定量的，即進行劑量反應關系分析，以推算可接受的危險度的劑量，或人體實際可能接觸劑量下的危險度。 由于致癌是一種后果嚴重的毒性效應，因此致癌性評定的工作極其復雜。需要嚴密設計的人群流行病調查才能判定對人的致癌性；動物試驗只有長期終生試驗才被公認為確切證據。這些調查和試驗都不容易進行，因此先進行致突變試驗，可對受試物的致癌性進行初步推測。對非遺傳毒性致癌非遺傳毒性致癌物則需要進行體外惡性轉化試驗和短期動物致癌試驗物則需要進行體外惡性轉化試驗和短

51、期動物致癌試驗。 .一、構效關系分析一、構效關系分析 致癌物的化學結構種類繁多，分析從一種同系物著手，找出該系物質化學結構中與致癌性關系最密切的構份，以及其他構份改變時所產生的影響。如對數百種多環芳烴類化合物的小鼠皮膚癌誘發試驗結果做的構效關系分析表明，不僅化學結構的微小變化都關系著致癌性的強弱，而且與其立體結構性的變化也有密切關系。 . 二、短期試驗二、短期試驗（一）通過致突變試驗進行致癌物篩檢（一）通過致突變試驗進行致癌物篩檢 此篩檢又稱為短期致癌物篩檢試驗此篩檢又稱為短期致癌物篩檢試驗。首先應明確，致突變試驗是依據大多數致癌物具有致突變性而大多數非致癌物無致突變性來對受試物進行致突變檢測

52、。篩檢陽性的受試物可能是具有遺傳毒性的致癌物，也可能是具有遺傳毒性的非致癌物；陰性的受試物可能是非遺傳毒性的非致癌物，還有可能是非遺傳毒性的致癌物。 . 1、試驗組合、試驗組合 根據目前對致癌機理的認識，遺傳毒性致癌物可能有多種致癌機理，因此要求試驗組合盡可能反映較多的遺傳學終點。 致突變試驗觀察到的現象所反映的事件稱為遺傳學終點。國際環境致突變物致癌物防護委員會1983年提出把致突變試驗所反映的遺傳學終點分為5類：.2、5類遺傳學終點：類遺傳學終點：1DNA完整性的改變（形成加合物、斷裂、交聯）；2DNA重排或交換；3DNA堿基序列改變；4染色體完整性改變；5染色體分離改變。 一般在試驗組合中，每一遺傳學終點只選一個試驗即可。一般在試驗組合中，每一遺傳學終點只選一個試驗即可。在終點相同的各種試驗中應優先選擇體內試驗。在終點相同的各種試驗中應優先選擇體內試驗。 我國食品安全性毒理學評價程序中的致突變試驗組合有體外試驗和整體試驗。體外試驗中體外試驗中AmesAmes試驗為必做項目試驗為必做項目。在整體在整體試驗中，可在微核試驗和骨髓細胞染色體畸變中任選一項；試驗中，可在微核試驗和骨髓細胞染色體畸變中任選一項；在顯性致死試驗和睪丸生殖細胞染色體畸變分析中任選一項。在顯