1、.1第三講第三講固相有機合成固相有機合成.2選題選題1有機硅連接體在固相有機合成中的應用有機硅連接體在固相有機合成中的應用選題選題2組合化學的高通量合成策略組合化學的高通量合成策略選題選題3高分子載體上的固相合成高分子載體上的固相合成.3固相有機合成經歷了幾個重要的發展時期固相有機合成經歷了幾個重要的發展時期：1、20世紀世紀50年代年代離子交換樹脂的發展與應用；離子交換樹脂的發展與應用；2、20世紀世紀60年代年代固相肽合成的提出與發展；固相肽合成的提出與發展；3、20世紀世紀70年代年代固相過渡金屬催化劑的應用；固相過渡金屬催化劑的應用；3、20世紀世紀80年代年代各類寡聚型化合物的固相合

2、成，各類寡聚型化合物的固相合成，固相多重合成，固相自動合成儀的應用，分固相多重合成，固相自動合成儀的應用，分-混法合混法合成成OBOP型肽庫；型肽庫；5、20世紀世紀90年代年代組合化學的全面發展，有機小組合化學的全面發展，有機小分子的固相合成，固相有機試劑以及固相清除劑的分子的固相合成，固相有機試劑以及固相清除劑的應用，天然產物的固相合成，新型固相載體以及應用，天然產物的固相合成，新型固相載體以及Linker多樣性的發展，多通道固相自動合成儀的應多樣性的發展，多通道固相自動合成儀的應用。用。.4 1963 年年Merrifield 發表了肽的固相合成研究，發表了肽的固相合成研究，打破了傳統的

3、均相溶液中反應的方法，以固相高打破了傳統的均相溶液中反應的方法，以固相高分子支持體作為合成平臺，在合成中使用大大過分子支持體作為合成平臺，在合成中使用大大過量的試劑，反應結束后通過洗滌除去多余的試劑，量的試劑，反應結束后通過洗滌除去多余的試劑，實現了肽的快速合成，他本人因為此項杰出的工實現了肽的快速合成，他本人因為此項杰出的工作獲得了作獲得了1984 年的諾貝爾化學獎。固相有機合成年的諾貝爾化學獎。固相有機合成反應產物分離、提純方法簡單，環境污染小，是反應產物分離、提純方法簡單，環境污染小，是一種較理想的合成方法。一種較理想的合成方法。.5固相有機合成（固相有機合成（solid-phase o

4、rganic synthesis，簡，簡稱稱SPOS），就是把），就是把反應物或催化劑鍵合在固相高反應物或催化劑鍵合在固相高分子載體上分子載體上，生成的，生成的中間產物再與其它試劑進行中間產物再與其它試劑進行單步或多步反應單步或多步反應，生成的化合物連同載體過濾、，生成的化合物連同載體過濾、淋洗，與試劑及副產物分離，這個過程能夠多次淋洗，與試劑及副產物分離，這個過程能夠多次重復，可以連接多個重復單元或不同單元，重復，可以連接多個重復單元或不同單元，最終最終將目標產物通過解脫試劑從載體上解脫出來將目標產物通過解脫試劑從載體上解脫出來（產（產物脫除反應）。其基本原理如下圖所示：物脫除反應）。其基本

5、原理如下圖所示：一、固相有機合成基本原理和特點一、固相有機合成基本原理和特點.6固相有機合成反應總體上可以分為固相有機合成反應總體上可以分為3類類:(1) 反應底物反應底物以共價鍵和高分子支持體相連以共價鍵和高分子支持體相連，溶液中溶液中的反應試劑和底物反應的反應試劑和底物反應。反應后反應后產物產物保留在支持體保留在支持體上上，通過過濾、洗滌與反應體系中的其它組分分離，通過過濾、洗滌與反應體系中的其它組分分離，最后將產物從支持體上解離下來得到最終產物最后將產物從支持體上解離下來得到最終產物;(2) 反應試劑反應試劑與支持體連接形成固相合成試劑與支持體連接形成固相合成試劑，反應反應底物溶解在溶液

6、相中底物溶解在溶液相中，反應后反應后副產物副產物連接在樹脂上，連接在樹脂上，而產物留在溶液中而產物留在溶液中，通過過濾、洗滌、濃縮得，通過過濾、洗滌、濃縮得到最終產物到最終產物;（一）固相有機合成反應的分類（一）固相有機合成反應的分類:.7(3) 將將催化劑催化劑連接在支持體上，得到固相高分子催連接在支持體上，得到固相高分子催化劑化劑。使用這種催化劑可以在反應的任何階段把催。使用這種催化劑可以在反應的任何階段把催化劑分離出來，從而控制反應進程，而且這種催化劑分離出來，從而控制反應進程，而且這種催化劑通常還具有更好的穩定性和可循環使用性，因化劑通常還具有更好的穩定性和可循環使用性，因而降低了成本

7、。而降低了成本。（二）固相合成方法的優越性（二）固相合成方法的優越性:(2) 易于實現自動化易于實現自動化：固相樹脂對于重復性反應步：固相樹脂對于重復性反應步驟可以實現自動化，具有工業應用前景驟可以實現自動化，具有工業應用前景;(1) 后處理簡單后處理簡單：通過過濾、洗滌就可以將每一步：通過過濾、洗滌就可以將每一步反應的產物和其它組分分離反應的產物和其它組分分離;.8(3) 高轉化率高轉化率：可以通過增大液相或固相試劑的量來：可以通過增大液相或固相試劑的量來促進反應完成或加快反應速率，而不會帶來分離操促進反應完成或加快反應速率，而不會帶來分離操作的困難；作的困難；(4) 催化劑可回收和重復利用

8、催化劑可回收和重復利用：稀有貴重材料：稀有貴重材料(如稀如稀有金屬催化劑有金屬催化劑) 可以連接到固相高分子上來達到回可以連接到固相高分子上來達到回收和重復利用的目的；收和重復利用的目的；(5) 控制反應的選擇性控制反應的選擇性：某些情況下，高分子骨架的：某些情況下，高分子骨架的化學和空間結構可以為連接在高分子上的活性基團化學和空間結構可以為連接在高分子上的活性基團提供特殊的微環境，例如，利用高分子本身的側鏈提供特殊的微環境，例如，利用高分子本身的側鏈作為取代基團，或利用高分子孔徑的結構和大小等，作為取代基團，或利用高分子孔徑的結構和大小等，控制反應的立體和空間選擇性?？刂品磻牧Ⅲw和空間選擇

9、性。.9二、固相載體二、固相載體固相合成中的組成要素為固相合成中的組成要素為固相載體固相載體、目標化合物目標化合物和和連接體連接體。固相有機合成的研究包括四個方面：固相有機合成的研究包括四個方面： 載體載體(support)的選擇和應用的選擇和應用； (2) 載體的載體的功能基化功能基化及其與反應底物結合的及其與反應底物結合的連接基連接基(linker)； (3) 固相載體上的固相載體上的化學反應及條件優化化學反應及條件優化；(1)(4) 產物從固相載體上解離的方法產物從固相載體上解離的方法。.10在進行固相有機合成之前，要選擇和尋找適宜在進行固相有機合成之前，要選擇和尋找適宜的固相載體。通常

10、對載體的要求有以下幾點的固相載體。通常對載體的要求有以下幾點（一）固相載體的要求（一）固相載體的要求(1) 不溶于普通的有機溶劑；不溶于普通的有機溶劑；(2) 有一定的剛性和柔性；有一定的剛性和柔性；(3) 要能比較容易功能基化，有較高的功能基化要能比較容易功能基化，有較高的功能基化度，功能基的分布較均勻；度，功能基的分布較均勻；(4) 聚合物功能基應容易被試劑分子所接近聚合物功能基應容易被試劑分子所接近；(5) 在固相反應中不發生副反應；在固相反應中不發生副反應；(6) 機械穩定性好，不易破損；機械穩定性好，不易破損；(7) 能通過簡單、經濟和轉化率高的反應進行再能通過簡單、經濟和轉化率高的

11、反應進行再生，重復使用。生，重復使用。.11（二）載體材料的類型（二）載體材料的類型根據骨架的主要成分可分為：根據骨架的主要成分可分為：有機載體：有機載體：苯乙烯苯乙烯-二乙烯基苯交聯樹脂：二乙烯基苯交聯樹脂：PS-DVB，簡稱聚苯，簡稱聚苯乙烯樹脂；乙烯樹脂；TentaGel 樹脂樹脂：在交聯聚苯乙烯：在交聯聚苯乙烯PS樹脂上接枝聚乙樹脂上接枝聚乙二醇二醇PEG，得到的這種樹脂稱為，得到的這種樹脂稱為TentaGel樹脂，樹脂，TentaGel樹脂可在末端羥基位上引入帶有各種功能樹脂可在末端羥基位上引入帶有各種功能基的連接橋，形成一個系列載體基的連接橋，形成一個系列載體 ；PolyHIPE

12、樹脂樹脂：高度支化、被聚二甲基丙烯酰胺接：高度支化、被聚二甲基丙烯酰胺接枝的多孔枝的多孔PSDVB樹脂；樹脂；聚丙烯酰胺樹脂聚丙烯酰胺樹脂；PEGA 樹脂樹脂：丙烯酰胺丙基：丙烯酰胺丙基-PEG-N，N-二甲基丙烯二甲基丙烯酰胺；酰胺；.12 在有機類載體中，由于聚苯乙烯樹脂具有價廉在有機類載體中，由于聚苯乙烯樹脂具有價廉易得、易于功能基化、穩定性好等諸多優勢而成為易得、易于功能基化、穩定性好等諸多優勢而成為目前應用最多的高分子載體。目前應用最多的高分子載體。無機載體：無機載體：包括包括硅膠、氧化鋁硅膠、氧化鋁等。等。根據載體的物理形態，又可分為：根據載體的物理形態，又可分為：線型、交聯凝膠型

13、、大孔大網型線型、交聯凝膠型、大孔大網型等。等。.13.141、 聚苯乙烯（聚苯乙烯（PS）類載體）類載體Merrifield 樹脂就屬于此類。它是一種低交聯樹脂就屬于此類。它是一種低交聯的凝膠型珠體。凝膠型聚苯乙烯樹脂通常用的凝膠型珠體。凝膠型聚苯乙烯樹脂通常用1%或或2%二乙烯苯交聯。一般說來，二乙烯苯交聯。一般說來，凝膠型聚苯乙凝膠型聚苯乙烯樹脂烯樹脂在在有機溶劑中有機溶劑中有較好的溶脹性并具有較有較好的溶脹性并具有較高的負載量高的負載量，但是，但是機械性能和熱穩定性較差機械性能和熱穩定性較差，所以它們不適合連續裝柱方式操作，反應溫度所以它們不適合連續裝柱方式操作，反應溫度不能超過不能超

14、過100。另外還有另外還有大孔型樹脂大孔型樹脂，它具有，它具有較高的交聯度，較高的交聯度，機械穩定性好機械穩定性好，在溶劑中溶脹度低，但是負載在溶劑中溶脹度低，但是負載量較小。量較小。.15.16 為了使固液非均相反應能順利進行，為了使固液非均相反應能順利進行，載體樹載體樹脂需要在溶劑中具有足夠的溶脹性脂需要在溶劑中具有足夠的溶脹性，交聯度過高，交聯度過高的的PS-DVB 樹脂顯然不能滿足固液反應對樹脂溶脹樹脂顯然不能滿足固液反應對樹脂溶脹性的要求，所以性的要求，所以低交聯度的聚苯乙烯低交聯度的聚苯乙烯(1 %2 %二二乙烯苯交聯乙烯苯交聯) 最適宜作固相合成載體最適宜作固相合成載體。此交聯度

15、的。此交聯度的聚苯乙烯樹脂在很多溶劑聚苯乙烯樹脂在很多溶劑(如甲苯、二氯甲烷、如甲苯、二氯甲烷、DMF 等等) 中的溶脹性都很好。中的溶脹性都很好。 交聯聚苯乙烯樹脂一般采用懸浮聚合法合成，交聯聚苯乙烯樹脂一般采用懸浮聚合法合成，通過控制工藝參數如反應器的幾何尺寸、攪拌方通過控制工藝參數如反應器的幾何尺寸、攪拌方式和攪拌速率等，可以得到合適粒徑的珠狀顆粒，式和攪拌速率等，可以得到合適粒徑的珠狀顆粒，無需任何后續形狀加工，即可直接用作固相合成無需任何后續形狀加工，即可直接用作固相合成載體樹脂。載體樹脂。.17在固相合成過程中，要將目標化合物連接到固相在固相合成過程中，要將目標化合物連接到固相載體

16、上，高聚物骨架上必須帶有活性化學官能團。載體上，高聚物骨架上必須帶有活性化學官能團。在聚苯乙烯骨架上引入活性化學官能團的方法主在聚苯乙烯骨架上引入活性化學官能團的方法主要有兩種要有兩種: 對高聚物骨架進行化學修飾對高聚物骨架進行化學修飾；(1) 用帶有化學活性基團的單體與苯乙烯、二乙烯用帶有化學活性基團的單體與苯乙烯、二乙烯苯共聚苯共聚。.18通常所用的通常所用的Merrifield 樹脂是將樹脂是將PS-DVB 樹脂中苯樹脂中苯環進行環進行氯甲基化氯甲基化后得到的樹脂，其制備方法是在后得到的樹脂，其制備方法是在四氯化錫或二氯化鋅的催化下，用氯甲醚處理四氯化錫或二氯化鋅的催化下，用氯甲醚處理P

17、S-DVB 樹脂即可實現氯甲基化樹脂即可實現氯甲基化 (見圖見圖2) 。但是，氯甲基化試劑氯甲醚有致癌作用，且氯甲基但是，氯甲基化試劑氯甲醚有致癌作用，且氯甲基化過程難于控制氯含量，是一種潛在的麻煩?；^程難于控制氯含量，是一種潛在的麻煩。.19改進的氯甲基化方法是：改進的氯甲基化方法是：采用適量的采用適量的p-氯甲基苯乙氯甲基苯乙烯作為官能團衍生單體，用過氧化苯甲酰作為引發烯作為官能團衍生單體，用過氧化苯甲酰作為引發劑，與苯乙烯、二乙烯苯于劑，與苯乙烯、二乙烯苯于80 左右懸浮共聚左右懸浮共聚(見見圖圖3) 。該方法克服了用氯甲醚氯甲基化的缺點。該方法克服了用氯甲醚氯甲基化的缺點,同時可以有

18、效地控制芐基氯的含量。同時可以有效地控制芐基氯的含量。其它比較常用的其它比較常用的PS-DVB 類樹脂還有氨甲基樹脂和類樹脂還有氨甲基樹脂和羥甲基樹脂等，兩者皆從羥甲基樹脂等，兩者皆從Merrifield 樹脂衍生得到樹脂衍生得到.20聚苯乙烯載體由于骨架結構完全疏水，在合成水溶聚苯乙烯載體由于骨架結構完全疏水，在合成水溶性多肽時，隨肽鏈長度的增長，兼容性越來越差，性多肽時，隨肽鏈長度的增長，兼容性越來越差，肽鏈間容易形成氫鍵使肽鏈折迭，造成缺序和截序。肽鏈間容易形成氫鍵使肽鏈折迭，造成缺序和截序。因此一般因此一般只適用于合成五個氨基酸殘基以下的肽只適用于合成五個氨基酸殘基以下的肽。.21Te

19、ntaGel 樹脂是德國聚合物公司樹脂是德國聚合物公司Rapp Polymer Gmbh 的一類固相合成樹脂產品的商標。事實上，的一類固相合成樹脂產品的商標。事實上，TentaGel 樹脂是聚乙二醇樹脂是聚乙二醇(PEG) 接枝改性的接枝改性的PS-DVB 樹脂，結構見圖樹脂，結構見圖8 ，其，其PEG鏈末端包含具有反應活性鏈末端包含具有反應活性的 基 團 ， 可 以 作 為 固 相 載 體 的 衍 生 官 能 團的 基 團 ， 可 以 作 為 固 相 載 體 的 衍 生 官 能 團2、TentaGel 樹脂樹脂.22POEPOE是乙烯是乙烯- -辛烯共聚體，最常用的增韌劑。辛烯共聚體，最常用

20、的增韌劑。.23聚乙二醇（聚乙二醇（PEG）樹脂很早就被用作載體來合成多）樹脂很早就被用作載體來合成多肽，聚乙二醇在許多溶劑中可溶，從而形成均相反肽，聚乙二醇在許多溶劑中可溶，從而形成均相反應體系，但產物不易分離提純。應體系，但產物不易分離提純。它在水、甲醇、乙腈、二氯甲烷和它在水、甲醇、乙腈、二氯甲烷和DMF 中有相當高中有相當高的溶脹體積（的溶脹體積（46ml/g）。）。烷烴和醚烷烴和醚可以破壞它的凝可以破壞它的凝膠相。在固相有機合成多肽庫中使用較多。這種樹脂膠相。在固相有機合成多肽庫中使用較多。這種樹脂增加了極性試劑的可接近性（增加了極性試劑的可接近性（accessibility）。）。

21、反應反應大多數在無水介質中進行。大多數在無水介質中進行。該樹脂在高壓下穩定，該樹脂在高壓下穩定，適適于裝柱進行流動反應于裝柱進行流動反應，但其，但其在強酸和強親核試劑中及在強酸和強親核試劑中及高溫下側鏈易裂解高溫下側鏈易裂解。另外，此樹脂與普通。另外，此樹脂與普通PS 樹脂相樹脂相比，比，負載量低、價格貴、機械強度低負載量低、價格貴、機械強度低。.24 由于由于PS-DVB 樹脂在極性溶劑中的溶脹性不好，樹脂在極性溶劑中的溶脹性不好，限制了其在固相有機合成中的應用范圍。為此，限制了其在固相有機合成中的應用范圍。為此，基于基于PEG有較寬的溶解度分布，通過引入有較寬的溶解度分布，通過引入PEG鏈

22、鏈接枝改性后得到的接枝改性后得到的TentaGel 樹脂在大多數溶劑樹脂在大多數溶劑(如如二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙腈、DMF、甲醇、甲醇、水等水等) 中的溶脹性都很好。中的溶脹性都很好。 在在PS-DVB 樹脂上接枝樹脂上接枝PEG鏈可以起到以下鏈可以起到以下三方面的作用：三方面的作用： 改善改善PS-DVB 樹脂在極性溶劑中的溶脹性樹脂在極性溶劑中的溶脹性; 作為隔離單元作為隔離單元(Spacer) ，使一系列的固相合成，使一系列的固相合成反應遠離聚苯乙烯骨架，減小固相載體對化學反應遠離聚苯乙烯骨架，減小固相載體對化學反應的影響反應的影響; 改變聚苯乙烯骨

23、架復雜的電子效應，從而改變改變聚苯乙烯骨架復雜的電子效應，從而改變切割步驟的反應條件切割步驟的反應條件.25.26雖然雖然TentaGel 樹脂作為固相載體具有諸多優點，但研究發樹脂作為固相載體具有諸多優點，但研究發現產物很現產物很容易受到容易受到PEG碎片的污染碎片的污染。為此，人們尋求結構。為此，人們尋求結構更具穩定剛性的接枝更具穩定剛性的接枝PEG鏈的聚苯乙烯樹脂，鏈的聚苯乙烯樹脂，ArgoGel 樹樹脂脂(見圖見圖9a) 和和NovaGel 樹脂樹脂(見圖見圖9b) 就是這樣的例子。它就是這樣的例子。它們的結構與們的結構與TentaGel 樹脂略有不同，樹脂略有不同，ArgoGel 樹

24、脂樹脂的的PEG鏈鏈通過穩定的叔碳原子與聚苯乙烯鏈連接通過穩定的叔碳原子與聚苯乙烯鏈連接，而，而NovaGel 樹樹脂脂PEG接枝率接枝率較低。較低。.273、PolyHIPE 樹脂樹脂PolyHIPE 樹脂是高度支化、被聚二甲基丙烯酰胺接枝的多樹脂是高度支化、被聚二甲基丙烯酰胺接枝的多孔孔PS-DVB 樹脂，其結構是樹脂，其結構是PS-DVB 與聚丙烯酰胺材料鍵合，與聚丙烯酰胺材料鍵合，得到負載量達得到負載量達5mmol/g 的雙骨架樹脂。它的骨架多孔率達的雙骨架樹脂。它的骨架多孔率達90%，目的是為了滿足連續流動合成的需要。，目的是為了滿足連續流動合成的需要。4、聚丙烯酰胺樹脂、聚丙烯酰胺

25、樹脂以以N，N-二甲基丙烯酰胺為骨架，以二甲基丙烯酰胺為骨架，以N，N-雙烯丙?；叶冯p烯丙酰基乙二胺為交聯劑，并進行官能團化得到一種帶伯胺功能基的樹脂。這為交聯劑，并進行官能團化得到一種帶伯胺功能基的樹脂。這種樹脂種樹脂可在極性溶劑中溶脹，而在極性較小的溶劑如二氯甲烷可在極性溶劑中溶脹，而在極性較小的溶劑如二氯甲烷中則溶脹很小中則溶脹很小。用更加親脂性的。用更加親脂性的N-丙烯酰基吡咯烷酮取代丙烯酰基吡咯烷酮取代N，N-二甲基丙烯酰胺制備的聚合物，可在甲醇，乙醇，二甲基丙烯酰胺制備的聚合物，可在甲醇，乙醇，2,2,2-三三氟乙醇，異丙醇，乙酸和水中溶脹，在氟乙醇，異丙醇，乙酸和水中溶脹，在

26、CH2Cl2 中也溶脹得很中也溶脹得很好好.285、 PEGA 樹脂（丙烯酰胺丙基樹脂（丙烯酰胺丙基-PEG-N,N-二甲基丙二甲基丙烯酰胺）烯酰胺）這是這是PEG 樹脂的衍生物，它有一個高度支化的高分子骨架，樹脂的衍生物，它有一個高度支化的高分子骨架，對于連續合成具有較高的穩定性。它在極性溶劑中溶脹，使對于連續合成具有較高的穩定性。它在極性溶劑中溶脹，使得長鏈肽的合成成為可能。這類樹脂在得長鏈肽的合成成為可能。這類樹脂在CH2Cl2、醇和水中溶、醇和水中溶脹體積大約是脹體積大約是6ml/g，在，在DMF 中達中達8ml/g。6、 磁性樹脂珠磁性樹脂珠將交聯聚苯乙烯硝化后再用六水合硫酸亞鐵還原

27、硝基，這種將交聯聚苯乙烯硝化后再用六水合硫酸亞鐵還原硝基，這種還原反應在樹脂珠內產生的亞鐵和鐵離子可以通過加入濃氨還原反應在樹脂珠內產生的亞鐵和鐵離子可以通過加入濃氨水溶液，然后溫和加熱轉變成為磁鐵晶體。樹脂珠中包含有水溶液，然后溫和加熱轉變成為磁鐵晶體。樹脂珠中包含有重量占重量占24%32%的鐵，易用條形電磁鐵控制，已被用于合的鐵，易用條形電磁鐵控制，已被用于合成保護二肽。但被認為吸引力不大，由于高度交聯而難以功成保護二肽。但被認為吸引力不大，由于高度交聯而難以功能基化，而且鐵在一些合成反應條件下會參與反應。能基化，而且鐵在一些合成反應條件下會參與反應。.29（三）載體的穩定性（三）載體的穩

28、定性無機載體無機載體只能只能在特定很窄的酸堿范圍在特定很窄的酸堿范圍 (pH=67)內使用內使用，它們的，它們的耐氧化性、耐還原性較好耐氧化性、耐還原性較好。有。有機載體對一般的酸堿液比較穩定，尤其是對不機載體對一般的酸堿液比較穩定，尤其是對不帶氧化性的酸更穩定。但帶氧化性的酸更穩定。但有機樹脂有機樹脂不能在強酸、不能在強酸、強堿強堿 (濃度大于濃度大于2mol/L)中長期浸泡和使用中長期浸泡和使用。一。一般情況下，交聯度越高耐氧化性越好。有機樹般情況下，交聯度越高耐氧化性越好。有機樹脂一般對還原劑比較穩定。脂一般對還原劑比較穩定。1、化學穩定性、化學穩定性.30物理穩定性包括物理穩定性包括機

29、械強度、耐磨損、耐壓力負荷及機械強度、耐磨損、耐壓力負荷及滲透壓變化滲透壓變化等。在應用上，尤其在自動化操作上等。在應用上，尤其在自動化操作上更為重要。更為重要。無機載體耐輻射性能比較好，而有機載無機載體耐輻射性能比較好，而有機載體均易降解體均易降解。有機載體在一般情況下，交聯度越高，。有機載體在一般情況下，交聯度越高，物理穩定性越強。一般對有機溶劑，包括醇、醛及物理穩定性越強。一般對有機溶劑，包括醇、醛及酮類都比較穩定。酮類都比較穩定。有機載體熱穩定性一般不如無機有機載體熱穩定性一般不如無機載體好載體好，常見的凝膠型樹脂使用的上限溫度為，常見的凝膠型樹脂使用的上限溫度為120，大孔樹脂有的可

30、達，大孔樹脂有的可達150。2、物理穩定性、物理穩定性.31（四）載體的環境效應（四）載體的環境效應載體上的功能基團處于聚合物鏈的包圍之中，因載體上的功能基團處于聚合物鏈的包圍之中，因而功能基團的反應活性會受到聚合物鏈的影響。而功能基團的反應活性會受到聚合物鏈的影響。這些影響這些影響包括局部濃度效應、擴散效應、分子篩包括局部濃度效應、擴散效應、分子篩效應、活性部位的隔離效應效應、活性部位的隔離效應等。等。聚合物載體對非均相反應中小分子反應物的富集聚合物載體對非均相反應中小分子反應物的富集或排斥，使得反應速度比相應的均相反應大或小?；蚺懦?，使得反應速度比相應的均相反應大或小。1、局部濃度效應、局

31、部濃度效應如果一個反應體系的反應速度與載體的顆粒半徑成如果一個反應體系的反應速度與載體的顆粒半徑成反比，則說明此體系中存在擴散限制作用。反比，則說明此體系中存在擴散限制作用。2、擴散效應、擴散效應.32由于聚合物載體孔徑不同對不同大小的底物分子由于聚合物載體孔徑不同對不同大小的底物分子具有篩分作用，因而不同大小的分子具有不同的具有篩分作用，因而不同大小的分子具有不同的反應活性。反應活性。3、分子篩效應、分子篩效應擴散作用的存在一般對反應是不利的，但分子篩擴散作用的存在一般對反應是不利的，但分子篩效應的存在有時可以提高固相反應的選擇性，而效應的存在有時可以提高固相反應的選擇性，而低分子體系無此特

32、性低分子體系無此特性。.33減小擴散限制作用對反應的影響的方法：減小擴散限制作用對反應的影響的方法： 降低載體顆粒粒徑降低載體顆粒粒徑； 制備載體時制備載體時加入稀釋劑以增大載體的孔體積加入稀釋劑以增大載體的孔體積； 選擇選擇合適的溶劑體系合適的溶劑體系； 提高攪拌速度提高攪拌速度； 采用薄殼型載體采用薄殼型載體幾乎可完全避免擴散限制作用。幾乎可完全避免擴散限制作用。 采用較小顆粒的聚合物載體制得的試劑和催采用較小顆粒的聚合物載體制得的試劑和催化劑可以減小反應物到達這些物種活性部位的擴化劑可以減小反應物到達這些物種活性部位的擴散限制作用，但粒徑過小的載體應用起來常常會散限制作用，但粒徑過小的載

33、體應用起來常常會引起處理上的麻煩。因此研究工作引起處理上的麻煩。因此研究工作多采用粒徑為多采用粒徑為50-200m的珠體作載體。的珠體作載體。.34指載體將能自身反應的物種固定分離開，以避免指載體將能自身反應的物種固定分離開，以避免同一物種多分子之間的副反應發生，同一物種多分子之間的副反應發生，類似于均相類似于均相反應中的反應中的“稀釋作用稀釋作用”。 采用以下措施可增大活性部位的隔離效應：采用以下措施可增大活性部位的隔離效應： 增大聚合物的交聯度；增大聚合物的交聯度； 降低載體的功能基化程度；降低載體的功能基化程度； 降低反應的溫度降低反應的溫度。4、活性部位的隔離效應、活性部位的隔離效應.

34、35在固相合成的過程中，連接基團是不可或缺的部分，在固相合成的過程中，連接基團是不可或缺的部分，它決定了它決定了目標化合物能否在固相載體上進行活性測目標化合物能否在固相載體上進行活性測定定，也決定了，也決定了是否具有適合的反應條件是否具有適合的反應條件，以及，以及是否是否可以采用溫和的或選擇性的切割條件將產物從固相可以采用溫和的或選擇性的切割條件將產物從固相載體上解離出來載體上解離出來，因此直接關系到合成策略的成功，因此直接關系到合成策略的成功與否。與否。三、連接體三、連接體很多固相合成中的連接基團是很多固相合成中的連接基團是從傳統液相合成中的從傳統液相合成中的保護基團發展而來保護基團發展而來

35、的，執行與保護基團相似的作用。的，執行與保護基團相似的作用。事實上，組合固相合成技術中的事實上，組合固相合成技術中的“樹脂樹脂-連接基團連接基團”單元可以考慮為單元可以考慮為一類不溶的、固定化的保護基團一類不溶的、固定化的保護基團。然而，然而，連接基團與保護基團又有很多不同之處連接基團與保護基團又有很多不同之處。.36（一）連接體的性能（一）連接體的性能1、連接基團是一種雙功能保護基、連接基團是一種雙功能保護基。它一方面通過一種容易切割的不穩定的鍵它一方面通過一種容易切割的不穩定的鍵(如酯鍵、如酯鍵、酰胺鍵等酰胺鍵等)與目標分子相連，另一方面又通過一種與目標分子相連，另一方面又通過一種相對穩定

36、的鍵相對穩定的鍵(如如C C 鍵、醚鍵等鍵、醚鍵等) 把目標分子固把目標分子固定在固相載體上。定在固相載體上。2、在組合固相合成技術中，把目標化合物從固相、在組合固相合成技術中，把目標化合物從固相載體上解離出來的切割條件載體上解離出來的切割條件不僅取決于連接基團不僅取決于連接基團的類型、與連接基團相連的目標分子，而且樹脂的類型、與連接基團相連的目標分子，而且樹脂類型及其上載量和粒度類型及其上載量和粒度對此也有重要的影響。對此也有重要的影響。.37.38 在合成過程中采用保護基團策略至少要考慮在合成過程中采用保護基團策略至少要考慮兩兩方面的問題方面的問題：（1）必須保證受保護基團在合成過程中不受

37、損害必須保證受保護基團在合成過程中不受損害；（2）不能引入很難除去的雜質不能引入很難除去的雜質。 而連接基團不僅要考慮以上兩方面的問題，而且而連接基團不僅要考慮以上兩方面的問題，而且理想的連接基團還需具有一些新的特點理想的連接基團還需具有一些新的特點:(1) 由于由于需引入上載步驟需引入上載步驟和和切割步驟切割步驟，理想的連接，理想的連接基團基團應該保證在這兩個步驟中的化學反應都是定應該保證在這兩個步驟中的化學反應都是定量進行的量進行的; (2) 對目標分子進行化學反應時，連接基團應不受對目標分子進行化學反應時，連接基團應不受到影響到影響.39（二）連接基團的分類（二）連接基團的分類根據切割步

38、驟所采用的反應條件，可以把常用的根據切割步驟所采用的反應條件，可以把常用的連接基團簡單地分成以下連接基團簡單地分成以下4 類：類：酸切割連接基團酸切割連接基團、堿切割連接基團堿切割連接基團、光切割連接基團光切割連接基團和和氧化氧化-還原切還原切割連接基團。割連接基團。1、酸切割連接基團、酸切割連接基團強酸強酸是固相合成中最常使用的是固相合成中最常使用的切割試劑之一切割試劑之一。其中揮發性酸如其中揮發性酸如HF 和和TFA(三氟乙酸三氟乙酸)，由于其反，由于其反應后剩余部分很容易除去，因此被廣泛作為切割應后剩余部分很容易除去，因此被廣泛作為切割試劑使用。試劑使用。.40以以酯類酯類和和酰胺類酰胺

39、類連接基團最為常見，如琥珀亞酰胺連接基團最為常見，如琥珀亞酰胺碳酸酯連接基團碳酸酯連接基團 1 、二苯甲基樹脂、二苯甲基樹脂2.41在苯環的對位或鄰位引入給電子基團在苯環的對位或鄰位引入給電子基團(如甲氧基等如甲氧基等)，增加了其在切割過程中生成的碳正離子的穩定性，增加了其在切割過程中生成的碳正離子的穩定性，可以顯著增加連接基團對酸的敏感程度。可以顯著增加連接基團對酸的敏感程度。Wang 連接基團連接基團4 和和SASRIN( superacid sensitiveresin) 連接基團連接基團 (5) 比比Merrifield 羥甲基樹脂類連接羥甲基樹脂類連接基團對酸更敏感；而基團對酸更敏感

40、；而Rink 連接基團連接基團 (6)比相應的二比相應的二苯甲基樹脂對酸更敏感，前者在弱酸性條件下即可苯甲基樹脂對酸更敏感，前者在弱酸性條件下即可實現切割。實現切割。.422、堿切割連接基團、堿切割連接基團如下圖所示的反應中，堿作為親核試劑進攻酰肼連如下圖所示的反應中，堿作為親核試劑進攻酰肼連接基團，使發生分子內環化反應，生成吡唑啉酮類接基團，使發生分子內環化反應，生成吡唑啉酮類產品。而在式產品。而在式3 所示的反應中，堿作為催化劑，所示的反應中，堿作為催化劑， 使使發生季銨鹽的發生季銨鹽的-消除反應消除反應, 得到叔胺產品。得到叔胺產品。.43堿作為切割試劑可通過兩種不同的途徑，使連接堿作為

41、切割試劑可通過兩種不同的途徑，使連接基團與目標分子之間的化學鍵斷離。基團與目標分子之間的化學鍵斷離。（1）作為親核試劑，發生親核加成或親核消除作為親核試劑，發生親核加成或親核消除反應；反應；（2）通過酸堿中和反應，或在堿催化下發生消通過酸堿中和反應，或在堿催化下發生消除反應或成環反應。除反應或成環反應。.44常見的光切割連接基團常見的光切割連接基團帶有鄰位硝基苯單元帶有鄰位硝基苯單元 (7 ,8 , 9) ，其光化學反應切割機理涉及到從鄰位硝基到，其光化學反應切割機理涉及到從鄰位硝基到亞硝基的轉化及芐位亞硝基的轉化及芐位C H 鍵的斷裂。鍵的斷裂。3、光切割連接基團、光切割連接基團.45在光照

42、的條件下，在光照的條件下，發生奪取氫的反發生奪取氫的反應，生成活潑中應，生成活潑中間體間體a ，a 進一進一步重排形成中間步重排形成中間體體b，接著發生，接著發生消去反應而得到消去反應而得到羧酸產品。羧酸產品。.46用氧化用氧化-還原反應來對目標化合物進行解離，是固還原反應來對目標化合物進行解離，是固相有機合成中經常使用的方法，相應的連接基團相有機合成中經常使用的方法，相應的連接基團稱為氧化稱為氧化-還原切割連接基團。氧化還原切割連接基團。氧化-還原方法經常還原方法經常與其它切割方法與其它切割方法(如酸堿、親核、親電和光化學等如酸堿、親核、親電和光化學等方法方法) 同時采用。這類連接基團還可以

43、進一步細分同時采用。這類連接基團還可以進一步細分為還原性切割和氧化性切割連接基團。為還原性切割和氧化性切割連接基團。4、氧化、氧化-還原切割連接基團還原切割連接基團目前廣泛用于固相有機合成的目前廣泛用于固相有機合成的還原方法還原方法主要有主要有4 種：種：催化氫化催化氫化、二硫化物還原二硫化物還原、脫磺酸基作用脫磺酸基作用和和金屬氫化物還原金屬氫化物還原。而。而氧化的方法氧化的方法主要有主要有臭氧氧化臭氧氧化法法和采用其它如和采用其它如CAN（硝酸鈰銨硝酸鈰銨 ）、）、DDQ（2,3-二氯二氯-5,6-二氰基二氰基-1,4-苯醌苯醌 ）、）、m-CPBA（間氯過氧化苯甲酸間氯過氧化苯甲酸 ）

44、等氧化等氧化劑的方法劑的方法。.47可以引入一系列基團可以引入一系列基團(如碳鏈如碳鏈) 在連接基團與固在連接基團與固相載體之間作為隔離單元，其形式為：相載體之間作為隔離單元，其形式為：（三）具有特殊功能的連接基團（三）具有特殊功能的連接基團1、帶隔離單元、帶隔離單元( spacer) 的連接基團的連接基團（1）使反應活性點遠離固相載體，從而在一定程）使反應活性點遠離固相載體，從而在一定程度上度上克服了固液兩相反應速度慢的缺點克服了固液兩相反應速度慢的缺點。（2）可以專門賦予樹脂材料溶解特性，使其）可以專門賦予樹脂材料溶解特性，使其更好更好地與溶劑相溶地與溶劑相溶。（3）還可以）還可以改變連接

45、基團復雜的電子效應和減少改變連接基團復雜的電子效應和減少空間位阻效應空間位阻效應，從而改變連接基團的切割條件。，從而改變連接基團的切割條件。隔離單元的作用：隔離單元的作用：.48在在Merrifield 羥甲基樹脂羥甲基樹脂(14) 上引入親水性的聚乙上引入親水性的聚乙二醇鏈二醇鏈(如如15 ,TentaGel 樹脂樹脂)，可以增加樹脂材料，可以增加樹脂材料的水溶性。的水溶性。與傳統的與傳統的Merrifield 羥甲基樹脂羥甲基樹脂(14) 比較，引入一比較，引入一個亞甲基作為隔離單元個亞甲基作為隔離單元(16) ，明顯增加了對酸的，明顯增加了對酸的穩定程度。穩定程度。.49（4）使樹脂反應

46、活性位點彼此遠離，從而可以）使樹脂反應活性位點彼此遠離，從而可以抑制交聯和多偶合等副反應抑制交聯和多偶合等副反應。下面一個例子綜合說明了引入隔離單元給固相合成下面一個例子綜合說明了引入隔離單元給固相合成帶來的好處帶來的好處Kobayshi 研究小組比較研究了研究小組比較研究了Merrifield 氯甲基樹脂氯甲基樹脂(17) 、Wang 型樹脂型樹脂(4) 以及他們自制的以及他們自制的CMPP (5-(4- Chloromethylphenyl ) pentyl-polystyrene ) 樹脂樹脂(18) 。實。實驗表明，驗表明，CMPP 樹脂不僅切割條件溫和，而且在上載率、樹脂不僅切割條件

47、溫和，而且在上載率、收率等方面都有所改進。收率等方面都有所改進。.50大多數連接基團在切割完畢之后留下一個殘基大多數連接基團在切割完畢之后留下一個殘基官能團在目標化合物上，如官能團在目標化合物上，如羥基、酰胺基、羧基羥基、酰胺基、羧基等。但是，對一些化合物庫的合成，殘基的存在等。但是，對一些化合物庫的合成，殘基的存在并不是所希望的。為了解決這個問題，固相合成并不是所希望的。為了解決這個問題，固相合成化學家們專門設計了一類無痕跡連接基團?；瘜W家們專門設計了一類無痕跡連接基團。2、無痕跡連接基團、無痕跡連接基團(traceless linker)無痕跡連接基團，顧名思義，即是無痕跡連接基團，顧名思

48、義，即是在合成結束以在合成結束以后，目標化合物沒有留下任何固相合成的痕跡后，目標化合物沒有留下任何固相合成的痕跡。1995 年年,Pluntett和和Chenera 首次設計出了兩種無首次設計出了兩種無痕跡連接基團。較早的時候，無痕跡連接基團指痕跡連接基團。較早的時候，無痕跡連接基團指的是在切割部位形成新的的是在切割部位形成新的C H或或C C 鍵的那鍵的那一類連接基團。一類連接基團。.51現在，無痕跡連接基團的定義有所擴大，現在，無痕跡連接基團的定義有所擴大，只要在只要在切割點沒有引入雜原子切割點沒有引入雜原子(如氧、氮、硫等如氧、氮、硫等) ，包括，包括生成芳基、烷基等，都可以稱為無痕跡切

49、割生成芳基、烷基等，都可以稱為無痕跡切割。因。因此，在切割過程中發生諸如環加成這樣的反應的此，在切割過程中發生諸如環加成這樣的反應的連接基團也該歸入無痕跡連接基團的范疇。連接基團也該歸入無痕跡連接基團的范疇。有些文獻把在切割過程中有些文獻把在切割過程中通過芳環與胺類的親通過芳環與胺類的親核取代反應核取代反應，或，或通過通過Hafmann 消去反應消去反應來切割叔來切割叔胺類化合物產品的連接功能基也稱為無痕跡連胺類化合物產品的連接功能基也稱為無痕跡連接基團。接基團。.52（1）最常見的無痕跡連接基團）最常見的無痕跡連接基團：有機硅烷類連接有機硅烷類連接功能基功能基，如芳基三烷基硅烷，如芳基三烷基

50、硅烷 (19 , 20 , 21) 、芳基二、芳基二烷基硅醚烷基硅醚 (22) 和烯丙基硅烷和烯丙基硅烷 (23) 等。這類連接基等。這類連接基團是從目前廣泛使用的有機硅保護基發展而來的，團是從目前廣泛使用的有機硅保護基發展而來的，其切割方法與有機硅保護基的脫保護方法有所類其切割方法與有機硅保護基的脫保護方法有所類似。似。.53（2）另一類）另一類較為常見的無痕跡連接基團較為常見的無痕跡連接基團是通過是通過脫脫羧基反應來切割目標化合物的連接基團羧基反應來切割目標化合物的連接基團。在酸性。在酸性條件下，與羧基相連的亞甲基可以被活化，從而條件下，與羧基相連的亞甲基可以被活化，從而發生脫羧基化作用。

51、發生脫羧基化作用。 如式如式5 、式、式6 所示的反應即是屬于用脫羧基化所示的反應即是屬于用脫羧基化作用來實現無痕跡切割的兩種分別制備芳基胺基作用來實現無痕跡切割的兩種分別制備芳基胺基酮和氰基乙脒的固相合成方法。酮和氰基乙脒的固相合成方法。.54 早在早在1971 年，年，Kenner首次提出了首次提出了“安全拉手安全拉手”的概念，之后因為其顯著的優點得到廣泛的應用。的概念，之后因為其顯著的優點得到廣泛的應用。 所謂所謂“安全拉手安全拉手”的原理是的原理是連接基團的最初化連接基團的最初化學結構對化合物庫的合成條件是穩定的，不發生反學結構對化合物庫的合成條件是穩定的，不發生反應，但它可以通過一個

52、簡單的化學轉化而活化應，但它可以通過一個簡單的化學轉化而活化，隨，隨后可以發生切割反應將目標化合物從固相載體上切后可以發生切割反應將目標化合物從固相載體上切割下來。這類連接功能基的切割過程涉及到兩個步割下來。這類連接功能基的切割過程涉及到兩個步驟：驟： 先活化連接基團；然后再實施真正意義上的先活化連接基團；然后再實施真正意義上的切割。切割。3、安全拉手型連接基團、安全拉手型連接基團(safety-catch linker)安全拉手型連接基團的安全拉手型連接基團的主要優點主要優點：可以保證連接基團不受到合成過程中的后續反應影響可以保證連接基團不受到合成過程中的后續反應影響.55在一系列的固相反應

53、結束之后，經過活化步驟把對在一系列的固相反應結束之后，經過活化步驟把對切割試劑穩定的切割試劑穩定的linker A 轉化成對切割試劑敏感的轉化成對切割試劑敏感的linker B ，然后再把目標分子從固相載體上釋放出，然后再把目標分子從固相載體上釋放出來。通過這樣一種機制，可巧妙地避免后續反應對來。通過這樣一種機制，可巧妙地避免后續反應對連接基團的影響連接基團的影響其過程示意圖如式其過程示意圖如式7。.56目前，文獻報道的安全拉手型連接基團主要有如下目前，文獻報道的安全拉手型連接基團主要有如下幾種類型：幾種類型：(1) Kenner 型安全拉手連接基團型安全拉手連接基團 以磺酰胺基以磺酰胺基作為

54、連接功能基，把作為連接功能基，把氮上的氫原氮上的氫原子烷基化子烷基化而實現連接基團的活化。在而實現連接基團的活化。在N 烷基化之烷基化之前，磺酰胺鍵對強親核試劑和強堿溶液都是穩定前，磺酰胺鍵對強親核試劑和強堿溶液都是穩定的；烷基化以后，由于鄰近基團的吸電子誘導效的；烷基化以后，由于鄰近基團的吸電子誘導效應，使羰基活化，連接功能基從一種穩定的形式應，使羰基活化，連接功能基從一種穩定的形式轉化為不穩定形式。轉化為不穩定形式。.57上式上式8 所示，以二氮甲烷作為烷基化試劑，用所示，以二氮甲烷作為烷基化試劑，用0.5M 的的NaOH 溶液作為切割試劑制備羧酸，而用溶液作為切割試劑制備羧酸，而用0.5

55、M的的二烷基胺溶液作為切割試劑則可以制備酰胺。二烷基胺溶液作為切割試劑則可以制備酰胺。.58Maclean 報道了酰氨基位于固相載體與磺?；g報道了酰氨基位于固相載體與磺酰基之間的新型的新型Kenner 安全拉手連接基團，可以用于制備安全拉手連接基團，可以用于制備磺胺類化合物庫磺胺類化合物庫 (式式9) 。.59Marshall 型安全拉手連接基團的設計原則是型安全拉手連接基團的設計原則是基于基于醚與砜的轉化反應醚與砜的轉化反應。在活化之前，硫醚基團對切。在活化之前，硫醚基團對切割條件是穩定的。經氧化硫醚生成割條件是穩定的。經氧化硫醚生成砜砜后，砜基的后，砜基的吸電子誘導效應使吸電子誘導效應

56、使碳原子活化，有利于親核試碳原子活化，有利于親核試劑的進攻。用胺、氨基酸等親核試劑實現對目標劑的進攻。用胺、氨基酸等親核試劑實現對目標化合物的切割化合物的切割 (式式10) 。(2) Marshall 型安全拉手連接基團型安全拉手連接基團.60Wieland 型安全拉手連接基團指的是芐位聯胺連型安全拉手連接基團指的是芐位聯胺連接功能基。芐位聯胺經氧化可形成具有更高反應接功能基。芐位聯胺經氧化可形成具有更高反應活性的活性的二氮烯二氮烯，從而實現連接基團的活化，然后，從而實現連接基團的活化，然后與各種親核試劑反應來切割目標化合物與各種親核試劑反應來切割目標化合物(式式11) 。(3) Wielan

57、d 型安全拉手連接基團型安全拉手連接基團.61復合型連接基團指的是固相合成體系中復合型連接基團指的是固相合成體系中存在兩個存在兩個或兩個以上的基團可以作為連接功能基或兩個以上的基團可以作為連接功能基，其形式，其形式圖圖2 所示：所示：4、 復合型連接基團復合型連接基團(multidetachable linker).62復合型連接基團主要應用：復合型連接基團主要應用：（1）可以根據切割條件的不同而制備不同的產物。）可以根據切割條件的不同而制備不同的產物。 如芐胺基如芐胺基Wang 樹脂在強酸性條件下樹脂在強酸性條件下(TMSOTf ：三三氟甲磺酸三甲基硅酯氟甲磺酸三甲基硅酯或或TFA：三氟乙酸

58、三氟乙酸 )切割，得到的產物是切割，得到的產物是酚類；而在氧化性條件下酚類；而在氧化性條件下(DDQ：2,3-二氯二氯-5，6-二氰二氰-1，4-苯苯 )切割，得到的產物是胺類切割，得到的產物是胺類(式式12).63（2）使用這種方法對產品的分析檢測非常方便）使用這種方法對產品的分析檢測非常方便在復合連接基團中引入有利于分析檢測的片斷，使在復合連接基團中引入有利于分析檢測的片斷，使之置于兩連接功能基之置于兩連接功能基(圖圖2 的的linker A 與與linker B) 之之間。這樣，有選擇地少量切割連接基團間。這樣，有選擇地少量切割連接基團A，得到化，得到化合物中就帶有有利于分析檢測的片斷，

59、使分析檢測合物中就帶有有利于分析檢測的片斷，使分析檢測變得方便、準確且不造成產品的大量損失。分析檢變得方便、準確且不造成產品的大量損失。分析檢測結果滿意之后，再選擇性切割連接基團測結果滿意之后，再選擇性切割連接基團B ，即可，即可得到目標化合物。得到目標化合物。.64四、固相法在多肽合成領域的應用四、固相法在多肽合成領域的應用 多肽合成的化學方法是有機合成和藥物合成多肽合成的化學方法是有機合成和藥物合成的一個非常特殊的分支?；瘜W多肽合成，是按照的一個非常特殊的分支?；瘜W多肽合成，是按照設計的氨基酸順序，通過定向形成酰胺鍵方法得設計的氨基酸順序，通過定向形成酰胺鍵方法得到目標分子。從理論上講這并

60、不復雜，但實施起到目標分子。從理論上講這并不復雜，但實施起來卻非常困難。來卻非常困難。簡單的羧酸與胺簡單的羧酸與胺之間形成酰胺鍵之間形成酰胺鍵,一般是一般是先將羧基轉變成一個活潑的羧基衍生物先將羧基轉變成一個活潑的羧基衍生物(如如酰氯或酸酐酰氯或酸酐) 再與胺作用再與胺作用，或者在反應體系中加，或者在反應體系中加入縮合劑。入縮合劑。.65 氨基酸之間形成酰胺鍵情況則復雜得多，每一氨基酸之間形成酰胺鍵情況則復雜得多，每一個氨基酸既含有氨基，同時又含有羧基。如果將一個氨基酸既含有氨基，同時又含有羧基。如果將一種氨基酸的羧基活化，則其可以和同一種或另一種種氨基酸的羧基活化，則其可以和同一種或另一種氨