1、移栢物抗宿主反應在口腔的表現及英治療l摘要骨髓移植（bmt）是許多白血病，淋巴瘤，骨髓功能低下綜合癥和免疫缺陷紊 亂癥的一種有效治療手段，也是許多實性惡性腫瘤的首選治療手段z。但是，移卅i物抗宿 主病（gvhd）仍然是骨髓移植的主要并發癥。皮膚，粘膜，胃腸道與肝臟均可成為攻擊的 靶器官?？谇槐憩F諸如粘膜炎，潰瘍，口斑，紅斑，口干癥，進行性唾液腺萎縮等等，在移 植物抗豬主病中均可見。其發生率為死亡率z高成為骨髄移植的最大障礙。越來越多的臨床 醫師和學者已經注意到這點并進行了許多方血的研究試圖預防與治療移植物抗宿主病，但是 該病的具體發病機制尚有待討論。本文就移植物抗宿主病的發牛，在口腔的臨床表現

2、，實驗 室檢杏及其治療與預防進行綜述。關鍵詞骨髄移植移植宿主反應口腔表現隨看本世紀60年代人類口細胞抗原（hla）系統的發現，使骨髓移植（bone marrow transplant, bmt）技術在近20年來得以e速發展。這一高科技療法為一系列惡性、非惡性 疾病的患者提供了新的希望，包括：急慢性白血病、惡性實體瘤、骨髓瘤、淋巴瘤、再生性 障礙性貧血以及先天性代謝異常與免疫缺陷病等等。然而，骨髓移植往往伴隨嚴重的并發癥, 尤其是移植物抗宿主反應（graft-versus-host disease, gvhd）,其發生率與死廣率之高成為 其最大的障礙。移植物抗宿主反應（以下簡稱gvhd）是指在機

3、體的免疫功能嚴重缺損時，植入的異 體組織器官又具有大量的免疫活性細胞（如骨髄、胸腺等）的情況下，宿主物理排斥植入的 組織器官，而植入的器官中的免疫活性細胞（主要是t細胞）可被宿主的組織和容性抗原 所活化，而產生對宿主組織細胞的免疫應答，導致宿主全身性的組織損傷。一、gvhd的發生（一）gvhd發生的條件：1、供者與受者之間存在組織配型差異2、輸入受者體內的移植物含具有免疫活性的淋巴細胞3、移植物獲得長期或?時性的植活1（二）臨床上gvhd的發生：1、骨髓移植或外周造血干細胞移植后2、富含淋巴細胞的實體器官移植后3、輸入未照射的血液制品后gvhd主要發牛在bmt或外周造血干細胞移植后，但實體器官

4、移植如肝、腎、脾、小 腸、心、肺或心-肺聯介移植后亦均可發生gvhd,從而破壞宿主器官的免疫系統，造成炎 癥反應或宿主器官衰渴。而與輸血相關的gvhd （transfusion-associated gvhd ta-gvhd） 是輸注含有過多免疫活性細胞的血液有形成分制品的一種罕見并發癥，患者多處于免疫抑制 狀態或患者與獻血者擁有相同的hla單體型，使獻血者的t淋巴細胞在患者多器官中定居 并增殖而引起gvhd,重度gvhd-*旦發生，往往是致命的。二、gvhd的臨床表現臨床上gvhd分為三種類型:超急性gvhd、急性gvhd與慢性gvhd。超急性gvhd 指骨髓移植后10天內發生的gvhd,通

5、常見于人類白細胞抗原配型不合或異基因骨髓移植 后未預防性應用免疫抑制劑的患者2。急ft gvhd可于移植后幾天或兩個力內發生，發病 率可達40%-70%,慢性gvhd的發病率為20%-50%,常在移植后100天后發生，慢性gvhd 可由急性gvhd緩解發展而來，但人部分不經急性階段而直接發牛。移植手術后15%-40% 的死亡與gvhd有關1。（一）gvhd在口腔的主要臨床表現：1、口腔潰瘍與粘膜炎口腔潰瘍是接受bmt后的病人并發gvhd的常見表現3,4,可發生于口腔內多個不同 部位，多發生于頰粘膜且伴有劇烈的疼痛5,6,這類疼痛劇烈的粘膜炎大約有75%的接 受bmt后的病人均可發生7。2、白斑

6、、紅斑口腔白斑、紅斑在急慢性gvhd中均可出現9,10,周圍粘膜可有苔鋒樣改變9,常見 于唇、頰、舌粘膜上53、涎腺萎縮、唾液減少、口腔干燥主要唾液腺的功能障礙少嚴重口腔干燥是gvhd的主要表現z10,病人可出現口 干、進行性地唾液腺萎縮、唾液減少，重者甚至導致干燥綜合癥（sioca syndrome, ss）的 發生4, 904、惡心、嘔吐、厭食bmt后的持續性地惡心、嘔吐、慶食，急性gvhd是其最主要原因，臨床上許多病例 均可驗證，且己被鏡卜-活檢證明11。5、牙齒狀況的影響uderzo等研究了 27個白血病患兒（19男,8女）bmt后的牙齒狀況,發現62.9%的病 人有牙面異常或發育不全

7、。具'i1 55%的病人有牙面的異常，27人屮有9人（33%）有根發育不全,舗失補指數(dmft)亦有負面影響12。(%1) gvhd在口腔的其他臨床表現：1、口腔結核toren等曾報道了一位霍奇金病患者在接受了口體骨髄移植且接受il-2與干擾素治療 時，口腔出現一處壞死性病損，伴疼痛，且在頰部有屢管出現°活檢證實為壞死性炎性肉芽 組織并可發現耐酸桿菌，經抗結核治療可痊愈，證明是結核，但其病牛理機制尚有待研究13。2、疣狀黃瘤疣狀黃瘤是一種不明病原學的罕見病損。典型地單發且主要發牛與口腔內。mannes等 曾有bmt后岀現疣狀黃瘤且同吋具有鱗癌表現的病例的報道，與bmt引起的

8、gvhd有關14。3、鱗癌bmt后的慢性gvhd可導致繼發性惡性瘤的發生。millen等報道了一病例：一位因范 科尼貧血的女性患者接受bmt后9年發生了慢性gvhd,進而出現了頰粘膜來源的鱗癌 (squamous cell carcinoma, scc) 15。4、口腔膿性肉芽腫口腔膿性肉芽腫的發生是不多見的，多發于慢性gvhd患者，己被視為慢性gvhd的 病人的口腔瘤樣病變，患者多有腐蝕性的苔鉢樣病變，并在此基礎上出現了巨大的膿性肉芽 腫，外科切除后可復發，癥狀同前，具體起源及發生機制不明i6jo5、其它其它諸如粘膜萎縮，口周神經變性17等表現亦有報道。三、gvhd的實驗室檢查表現gvhd的

9、病理變化主要是移植物中所含冇的cd4+輔助性t淋巴細胞(th)識別宿主 所表達的異源性主要和次要組織相容性抗原而激活，進而分泌可溶性細胞因子促進宿主抗原 特界性細胞壽性t淋巴細胞(ctl)和遲發性超敏反應t淋巴細胞(tdth)的活性，從而 產生針對宿主組織細胞的免疫應答，導致宿主全身性的組織損傷。gvhd病人的唾液腺組織在鏡下主要表現為腺體組織淋巴細胞人量浸潤，并可見到腺 體組織實質性地破壞、纖維變性等表現，這些表現可解釋gvhd的口腔干燥、睡液減少的 發生10。mannes等報道了在發生疣狀黃瘤的病人組織學檢查可見冇網狀的、t疇狀隆起的棘層 增厚征象，亦可見有黃瘤細胞，主要處于且被限制于真皮

10、乳頭層中14。四、gvhd的治療與預防1、紫外線放療紫外線a放療(puva theropy)已經被證明對bmt后發生的慢性gvhd的口腔病損有療 效兇，若與口服補骨脂素合用則效果更佳。flad等也報道了紫外線b放療亦是一種治療 口腔慢性gvhd的較好的手段之一19。2、體外光除去法體外光除去法(extracorporeal photopheresis, ecp)在嚴重的急慢性gvhd的治療中均 有良好的效果120,尤具與&甲氧沙林合用，可良好地控制口腔gvhd的病變，而且體外 光除去法停止后，無嚴重的感染出現，因此體外光除去法不失為一種安全、有效的輔助療法, 尤其對那些常規激索、環砲菌

11、素治療無效的患者21o3、就酸胺口服獲酸胺可以減輕口咽部粘膜炎的疼痛，且可減輕病悄，縮短病程，但只對自體移植 的bmt病人冇效，而對異種基因移植的bmt病人無效，具體機制可能與甲氨蝶吟的相互 影響有關6。4、匹魯卡品氫氯化物nagler等通過一項唾液量的研究證明，對慢性gvhd病人使用匹魯卡品氫氯化物后， 可明顯減輕口腔干燥這個嚴重的并發癥，唾液的分泌量亦町上升22。5、fk506przcpiorka等經研究發現fk506(tacrolimus)與小劑屋川氨蝶吟介用，可明顯降低bmt 尤其是異基因bmt后的急性gvhd的發生，從而起到預防的作用23。6、mmf與環抱菌索a合用mycophcnolatc mofctil (mmf)是一種嚓吟核苜酸綜合體的抑制因了，可影響淋巴細胞 的增殖活力，child等研究表明mmf與環砲菌素(csa)在預防異種基因骨漩移植后的急 性gvhd有協同作用，其二者聯合用來預防急性gvhd的發牛是可行且有效的9。7、其它mckonald等報道口服二內酸倍氯米松(bdp)減輕gvhd引起的嘔吐、厭食25。f