1、 骨髓增生異常綜合征（MDS）的發病涉及紊亂的干細胞及其造血微環境間的交互作用所致無效分化。此種異常發育必然導致三種主要骨髓結構與形態的變異1，即：（1）細胞發育與增生的異常；（2）骨髓組織正常結構破壞所致局部解剖學異常；（3）骨髓基質的變異。可見，1976年和1982年法、美、英三國（FAB）協作組提出的單純以骨髓涂片結合外周血液檢查為依據的純細胞形態學分類標準無疑是十分不全面的。 第1頁/共80頁 世界衛生組織（WHO）委托歐洲病理學工作者協會和血液病理學會，著手致力于制定一個新的WHO血液惡性腫瘤分類方案的準備工作。隨后，WHO于1997年11月，在弗吉尼亞（Virginia）召開了造血

2、和淋巴組織惡性疾病分類和血液病理學討論會，會上對有關MDS的FAB分類進行了較大修正 第2頁/共80頁 自1999年公開發表，隨后又經數次修訂以來，實際仍然屬于一種有待不斷補充、修正與完善的“開放式”分型體系。臨床顧問委員會（CAC）和血液病理學家一致認同MDS的診斷必須經由規范染色的外周血與骨髓涂片，以及骨髓活檢切片三者間的有機結合2。 第3頁/共80頁第4頁/共80頁 一、關于原始細胞 1、計數原始細胞的條件要求2：需采用Romanowsky型染色中的Wright-Giemsa或MGG二種染色法處理標本。盡可能做到血涂片需作200個白細胞分類計數，骨髓涂片要進行500個有核細胞的分類計數。

3、 第5頁/共80頁 2、骨髓涂片原始細胞百分率需與活檢切片中的原始細胞計數相聯系對照2。第6頁/共80頁 3、列入原始細胞及其“等價細胞”的范圍2,4：在MDS和AML的診斷中，除原粒細胞外，AML-M4、M5和CMML中的原單和幼單，AML-M7時的原巨，以及AML-M3時的異常早幼粒均應當作原始細胞的等價細胞（blast equivalents）列入總原始細胞計數中。 第7頁/共80頁 4、不列入原始細胞計數的“非等價細胞范圍2”：罕見型“純紅細胞白血病”（pure erythroid leukemia）時的紅系前體細胞、病態發育的微巨核細胞、CD34+細胞（雖CD34+細胞一般是原始細胞

4、，但并非所有原始細胞均表達CD34抗原）。第8頁/共80頁 5、原始細胞的類型：血細胞的發育是一個連續而非跳躍式過程，在兩個發育階段間必然存在移行型，必須協商制定一個“約定俗成”的規矩，以利于同行間的交流。WHO同意既往FAB組將原始細胞（blast）分為型與型的做法。第9頁/共80頁 原始細胞型：即指過去胞漿內既無非特異性顆粒，又無Golgi淡染區的原始粒細胞（myeloblast）。 原始細胞型：即指胞漿內有少數（620顆）非特異性顆粒，但核周也無Golgi淡染區的早期早幼粒細胞。第10頁/共80頁 6、避免以原粒細胞+早幼粒細胞之和去替代原始細胞+型之和，否則，按FAB和WHO標準原本應

5、屬RA的病人，可提升12級，從低危RA誤斷為高危RAEB甚或AML。 第11頁/共80頁第12頁/共80頁 病態造血是克隆性MDS診斷的另一核心問題，是指紅系、粒系和巨核系細胞數量與形態的異常，以及三系造血細胞的形態與內在結構統一性的喪失。當此種發育紊亂的細胞占各系血細胞的0.2(10%20%)以上，即提示該系病態造血的存在。第13頁/共80頁 實踐中一個重要問題是繼發于非克隆性疾病的病態造血易致誤斷為低危MDS中RA和RCMD的可能性。有關識別紅系病態造血的下限在不同觀察者之間十分多變。WHO分類中也并未完全解決這一問題。 第14頁/共80頁 在當前情況下，RA這一亞型似乎將包括某些非克隆性

6、紅系疾病的病例在內。此外，少數患者在檢出2個細胞系減少的同時，伴2個細胞系顯示病態造血，但未達到診斷RCMD所需的10水平，骨髓原始細胞5顆，此種線列體鐵沉積并圍繞核周1/3圈，即謂環形鐵粒幼細胞。疑及MDS的病例，如不常規作鐵染色，勢必遺漏RARS,RCMD-RS兩個亞型的診斷。 第20頁/共80頁 2、必須常規行外周血單核細胞絕對值的測定：在MDS的診斷過程中，發現有一定比例的患者伴外周血單核細胞增多，有二種情況：一是單核細胞絕對值1109/L，這在現有FAB或WHO分類中定位明確（CMML）；另一些病例單核細胞也增多，但到不了1109/L的比例，即定位不明確，屬非-CMML型MDS，后者

7、病情進展快，易向AML-M4或M5轉形，預期不久將會列入WHO的新分型中。可疑MDS的病例常規作單核細胞計數就會避免遺漏CMML和非CMML型MDS的診斷。第21頁/共80頁 3、必須常規作細胞遺傳學的檢測：這樣做才不至于遺漏伴5q-異常RA的診斷。第22頁/共80頁第23頁/共80頁 幾十年來，造血和淋巴組織惡性腫瘤的分類方案非常混亂，血液和病理工作者無所適從，難以溝通。WHO制定血液腫瘤分型的目的在于建立國際間統一的分類體系，便于進行廣泛的協作與交流。本文在FAB組原分型方案的基礎上，結合WHO的修正分型，總結成現階段適合我國采用的MDS分型方案。第24頁/共80頁第25頁/共80頁 1、

8、難治性貧血（RA）：見表1。在WHO分類中，規定RA僅示單一紅系病態造血，而粒系和巨核系幾乎均屬正常。但在實踐中卻常發現RA亦由異質性群體組成。既可示單一紅系病態，亦可在粒系和（或）巨核系亦顯示嚴重病態。已證明，伴多系病態的RA，預后差，細胞遺傳學異常發生率高，且易向AML轉形。第26頁/共80頁 2、環形鐵粒幼細胞增多的難治性貧血（RARS）：見表1。凡示單一紅系病態造血的RARS，其癥狀、體征和并發癥主要與貧血相關，預后較好；反之，伴多系病態造血的RARS病例，臨床常表現與粒細胞或血小板異常相關的并發癥，且生存期短，向AML的轉形率高。第27頁/共80頁 3、伴多系病態造血的難治性血細胞減

9、少癥（RCMD）：見表1。在WHO分型中，RA和RARS二個低危亞型僅示貧血和單一紅系病態造血。如果患者在顯示二系或全血細胞減少的同時，伴以2個髓系細胞（包括骨髓衍生性細胞中的粒系、單核系、紅系和巨核系在內）的多系病態細胞10，結合骨髓原始細胞5，無Auer小體，無單核細胞增多，環形鐵粒幼細胞15，即可診斷為RCMD。 第28頁/共80頁 4、伴多系病態造血和環形鐵粒幼細胞增多的難治性血細胞減少癥（RCMD-RS）：見表1。如果RCMD患者骨髓鐵染色示環形鐵粒幼細胞15，即符合RCMD-RS的診斷。究竟RCMD和RCMD-RS二個亞型間有無臨床和生物學差異至今未明。Germing等6報道284

10、例RCMD和RCMD-RS患者之間，證明在生存期和向AML轉形方面兩者無明顯不同。第29頁/共80頁 5、原始細胞過多的難治性貧血（RAEB）：按血和骨髓中原始細胞數以及Auer小體的有無分成RAEB-1和-2兩亞型（表1）。這里，WHO采取了來自MDS預后因素國際工作組所發表的事實7，即骨髓中原始細胞10的患者，較之原始細胞10的病例，前者不僅中位生存期短，且向急性白血病的轉形率也高的事實，故將RAEB分成RAEB-1（骨髓原始細胞59）和RAEB-2(原始細胞1019)二個亞型。第30頁/共80頁 6、5q-綜合征：表1。5q缺失可在廣譜的原發性和治療-相關性AML和MDS患者的病程中檢出

11、。但狹義的5q-綜合征僅指原發性MDS中累及第5號染色體q21和q32帶間缺失的一種孤立性細胞遺傳學異常。第5號染色體這一區域基因定位試驗所提供的證據表明，本綜合征所累及的基因與del(5q)相關MDS和AML其它亞組所累及的基因是不同的8。在5q-綜合征時，患者常以難治性大細胞貧血、血小板數正常或增多，以及巨核細胞數增加（主要為低分葉核型）為主要表現。血與骨髓中的原始細胞1109/L無無ph染色體或染色體或BCR/ABL融合基因融合基因血或骨髓中的原始細胞（包括原粒、原單和幼單）血或骨髓中的原始細胞（包括原粒、原單和幼單）201個髓系細胞病態造血，如果缺乏骨髓增生異常征（病態造血）個髓系細胞

12、病態造血，如果缺乏骨髓增生異常征（病態造血） 表現或程度很輕，但有下列指標存在，表現或程度很輕，但有下列指標存在，CMML的診斷仍可成的診斷仍可成 立，即：骨髓細胞中有一種獲得性、克隆性細胞遺傳學異立，即：骨髓細胞中有一種獲得性、克隆性細胞遺傳學異 常，或單核細胞增多持續常，或單核細胞增多持續3個月（要排除所有其它引起單核個月（要排除所有其它引起單核 細胞增多的原因）細胞增多的原因）CMML-1的診斷：血液中原始細胞的診斷：血液中原始細胞5，和骨髓中原始細胞，和骨髓中原始細胞10CMML-2的診斷：血液中原始細胞的診斷：血液中原始細胞519；或骨髓中原始細胞；或骨髓中原始細胞 1019；或可檢

13、出；或可檢出Auer小體而血或骨髓中的原始細胞小體而血或骨髓中的原始細胞1.5109/L，診斷即可成立。，診斷即可成立。 表2 CMML的診斷標準第35頁/共80頁 2、aCML：此術語表明屬于CML的一種不典型變異型，其時缺乏ph染色體和BCR/ABL融合基因，患者常伴以顯著的粒系細胞病態造血，甚或多系病態，這在典型CML慢性期患者中是看不到的。aCML較之CML病情進展快，中位生存期僅1118個月。 3、JMML：屬少見的嬰幼兒期（常70歲，為本型。以RA為常見（占66.7%）。第41頁/共80頁 h-MDS與AA鑒別：（1）AA切片無微小巨核，無巨核系多形性和異味；（2）AA無ALIP，

14、Gomori(-)；（3）血與骨髓涂片h-MDS有巨大邦有圓形，大小不均，異形、點彩（核凋亡碎片），AA則否；（4）2/3 h-MDS血片與標黃層涂片易檢出幼紅、微巨；（5）h-MDS骨髓涂片PAS染色，可見幼紅PAS陽性，AA則否；（6）免疫組化示h-MDS呈CD34陽性表達為特征，AA則否。第42頁/共80頁 2、纖維增生型MDS（MDS-f）：估計約占原發性MDS病例的1015%，治療相關MDS50%；以全血細胞減少，輕度肝、脾腫大，伴明顯纖維增生，三系病態、低分葉和（或）微巨核占優勢為特征。第43頁/共80頁 MDS-f組以RAEB為常見，RA-f較少，使用CD34標記，陽性細胞數較非

15、MDS-f型明顯為高。MDS-f的鑒別診斷，主要與“伴骨髓纖維化的急性全骨髓增生癥（APMF）”，即所謂“急性（惡性）骨骭”。第44頁/共80頁 APMF起病急、發熱、骨痛、骨髓切片Gomori3+，檢出大量微、小巨核，三系病態，原始細胞增高（涂片常血、干抽）。第45頁/共80頁 RAEB-2-f病例，與APMF有時難以鑒別Orazi等（2005）認為代表同一疾病不同階段。第46頁/共80頁 MDS-f又分兩型：（1）侏儒巨核優勢型-切片以散性或簇狀分布微、小巨占優勢，9周網狀纖維增生，不破壞主質結構，Gomori（2+3+），M（一）。第47頁/共80頁（2）營養不良巨核優勢型-以散性、簇狀

16、分布、胞體拉長多形性營養不良巨核占優勢，四周廣泛纖細（網樣蛋白）和粗膠原局限增生為特征，Masson染色（+）。第48頁/共80頁 3、治療相關型MDS（t-MDS） 也即繼發MDS，常因淋巴瘤、肺癌、乳癌等原發腫瘤接受化療或放療18年起病。分二型：（1）烷化劑治療相關型，屬經典遲發型，常于烷化劑后7年，伴克隆性染色體異常（-7/del 7q和/或-5/del 5q），多數屬RAEB。（2）拓樸異構酶II抑制劑（足葉乙苷，替尼泊苷，多柔比星）治療后23年，故發病相對早。第49頁/共80頁四、MDS的特殊型第50頁/共80頁 1、嗜酸粒細胞增多型MDS（MDS-Eos） 約占原先MDS病例的10

17、%，此組病例中的50%為RAEB，其余為RA、RCMD和CMML。凡骨髓中嗜酸粒細胞計數5%的MDS病例，MDS-Eos診斷成立。第51頁/共80頁 本型特點為：貧血重、三系病態明顯，嗜酸粒增多同時，形態異常顯著，顆粒大小與分布不均，環形核易見，出現嗜堿性顆粒，空泡變。骨髓切片Gomori（2+）多見。細胞遺傳學異常包括5q-，-7，t（5；12）（q33；p13）和t（10；12）（q24；p13），dic（1；7）等。第52頁/共80頁 2、17P缺失型MDS 伴17P異常的MDS，目前尚未列入WHO分類中，其形態學特點是：假性Pelger-Hut異常細胞增多，胞漿空泡變明顯，常伴P55突

18、變。本型可見于不同MDS亞型中且預后不良。第53頁/共80頁骨髓增生異常綜合征血液病理圖片 張 男，63歲， RA 原始細胞I型 同上， RA，原始細胞I型 同上， RA，原始細胞I型 同上， RA，原始細胞I型第54頁/共80頁王 男，71歲，MDS-RA，原始I型 同上，MDS-RA 原始II型 同上例，MDS-RA 原始I型 同上例，原始I型第55頁/共80頁胡男，78歲，MDS-RCMD半年后轉化 同上例，原始細胞I型 RAEB-II（瑞金會診片）原始I型 同上例，原始細胞I型 同上例，原單（等價細胞）第56頁/共80頁胡，78歲，RCMD轉化RAEB-II原始I型 同上例，原始細胞I

19、型 同上例，原始細胞I型 同上例，原始細胞I型第57頁/共80頁 徐 女，57歲，MDS-RCMD原始II型 同上例，原始III型，多核幼紅細胞 同上例，粒系病態 同上例，原始II型第58頁/共80頁 徐 MDS-RCMD 同上例，RCMD （1）早幼粒細胞 （1）原始細胞II型 （2）Pelger-Het異常 （2）早幼粒細胞 同上例 ，RCMD 同上例，RCMD 早幼粒細胞 早幼粒細胞第59頁/共80頁 同上，MDS-RCMD 類巨幼細胞 同上，MDS-RCMD類巨幼細胞第60頁/共80頁 MDS-RARS 原始細胞II型 同上例，原始細胞I與II型 同上例，環形鐵粒幼細胞 同上例，環形鐵

20、粒幼細胞第61頁/共80頁 MDS-RA，示幼紅類巨幼變和多核幼紅 MDR-RA，幼紅核芽 MDS-RA，示雙核晚幼紅及核間橋（INB） MDS-RA，示幼紅細胞類巨幼變和分葉核幼紅第62頁/共80頁 MDS-RARS，示紅系3核和核間橋（INB） 以上同一例，示紅系核間橋 以上同一例，RARS示環形鐵粒幼細胞 以上同一例，示環形鐵粒幼細胞第63頁/共80頁 RCMD-RS，示巨大紅細胞（多染色性） 以上同一例RCMD-RS，示幼紅細胞類巨幼變 RCMD-RS，示環形鐵粒幼 RCMD-RS, 示環形鐵幼粒第64頁/共80頁一例5q-綜合征骨髓涂片示單個核產板病態巨核 以上同一例5q-綜合征，可

21、見病態侏儒巨核以上同一例5q-綜合征，示微巨核和佩-許異常 以上同一例5q-綜合征，示原始細胞III型和雙核侏儒巨核第65頁/共80頁以上同一例5q-綜合征，切片示病態單個核巨核 以上同一例5q-綜合征，切片示病態單個核巨核 以上同一例5q-綜合征，示小梁旁同期幼紅細胞簇 以上同一例5q-綜合征，示小梁旁同期幼紅細胞簇第66頁/共80頁第67頁/共80頁MDS-RA，示ALIP大簇，粒系前體細胞散在多見，HGF染色 MDS-RA，示ALIP，HGF染色第68頁/共80頁 一例增生減退型MDS-RCMD（男，48歲） 以上同一例，可見巨大ALIP 以上同一例，可見2個ALIP大簇 以上同一例，可見2個ALIP大簇第69頁/共80頁 戴 男，23歲，增生減退型MDS-RCMD 同上例，增生減退MDS-RCMD 同一例增生減退型MDS-RCMD 同一