1、【適應癥】 Dacogen適用于IPSS評分系統中中危中危-2和高危和高危的 初治，復治骨髓增生異常綜合征（MDS）患者，包括原發性和繼發性的MDS，按照FAB分型所有的亞型分型所有的亞型：難治性貧血，難治性貧血伴環形鐵粒幼細胞增多，難治性貧血伴原始細胞過多，難治性貧血伴有原始細胞增多轉變型，慢性粒難治性貧血伴有原始細胞增多轉變型，慢性粒-單核細胞白血病單核細胞白血病 。中國國家食品藥品監督管理局，2008年9月28日FDA/sFDA對達珂治療推薦對達珂治療推薦【 Indications 】 Dacogen is indicated for treatment of patients with

2、 myelodysplastic syndromes (MDS) including previously treated and untreated, de novo and secondary MDS of all French-American-British subtypes (refractory anemia, refractory anemia with ringed sideroblasts, refractory anemia with excess blasts, refractory anemia with excess blasts in transformation,

3、 and chronic myelomonocytic leukemia) and Intermediate-1, Intermediate-2, and High-Risk International Prognostic Scoring System groups. FDA, May 2006 第1頁/共64頁IPSS分型與預后危險度評分危險度分組評分進展為AML比率25%轉化為AML的中位時間,年中位生存時間，年低危019%9.45.7中危-10.5 1.030%3.33.5中危-21.5 2.033%1.11.2高危2.545%0.20.4預后參數00.51.01.52.0骨髓原始細胞

4、 （%）5%5-10%11-20%21-30%染色體核型*良好中間不良血細胞減少#0 1 系2 3 系 注: *預后良好核型: 正常核型, - Y, 5q -， 20q - ; （70%）* 預后不良核型:復雜核型異常( 3種異常) , 7號染色體異常; （16%）*預后中間核型: 除上述2類以外的其他核型異常（14%）(處于“復雜”核型者除具有其它異常外，大多數都存在染色體5或7的異常)#血細胞減少：中性粒細胞計數1,800/mcL，血小板 100,000/mcL，血紅蛋白 10g/dL2013 NCCN指南第2頁/共64頁現階段現階段MDS的治療目標的治療目標l國際工作組（IWG）推薦，針

5、對不同危險度MDS患者，治療目標不同Cheson BD, Greenberg PL, Bennett JM, et al. Blood. 2006; 108(2):419-425.支持治療免疫調節劑（來那度胺）免疫抑制劑（CSA/ATG）生長因子（G-CSF/EPO）去甲基化治療支持治療化療去甲基化治療移植第3頁/共64頁低危低危MDS、中危、中危-1非非Del（5q）診斷診斷MDS來那度胺來那度胺*地西他濱地西他濱或臨床試驗或臨床試驗治療選擇治療選擇有癥狀的貧血有癥狀的貧血Del（5q）EPO500 mu/mlEPOG-csf有有IST有效指征有效指征ATG/CSA無無IST有效指征有效指征

6、地西他濱地西他濱EPO500 mu/ml臨床相關的臨床相關的血小板、血小板、中性粒細胞減少中性粒細胞減少2013 NCCN中低危MDS治療指南 地西他濱在FDA的適應癥包括了Int-I, Int-II及High Risk的MDS人群*來那度胺在美國只獲批用于低危MDS、貧血和5q-的治療第4頁/共64頁治療選擇具體方案局限性支持治療輸血治療:80%的初治MDS病人Hb10g/dl; 血小板輸注：PLT10109/L，或 存在PLT消耗危險因素（感染、出血、使用抗生素或ATG等）且PLT20109/L者，予濃縮血小板或單采血小板輸注細胞因子治療：EPO：促紅細胞生成素G-CSF：粒細胞集落刺激因

7、子TPO：促血小板生成素不能延長不能延長PFS、OS醫學影響醫學影響:感染感染、自體免疫自體免疫、鐵超負荷、鐵超負荷轉白風險增加生存率下降移植不良影響對實質臟器的損害：對肝臟、心臟和內分泌等功能有不良影響其他影響其他影響:對血源供應的依賴對血源供應的依賴、治療費用的長治療費用的長期負擔期負擔、對患者對患者QoL的影響的影響低強度治療免疫調節藥：沙利度胺，雷那度胺 刺激正常的殘存造血干細胞，改善病態造血克隆的造血效率雷那雷那度胺治療度胺治療僅限于單純僅限于單純伴伴del5q-、以貧血表、以貧血表現的低危現的低危患者患者不作為首選：1 骨髓抑制比例高；2 即使CCR的患者，在干細胞中仍可以檢出5q

8、-；3 復雜染色體和伴P53基因突變者，使用來那度胺會導致疾病進展，促進轉白。中低危MDS的治療的選擇第5頁/共64頁治療選擇具體方案局限性免疫抑制劑免疫抑制劑治療：抗胸腺細胞球蛋白（ATG），環孢素（CsA）IST有效指征：有效指征：20109/L 改良的D-CAG方案： D: 25mg bid（間隔4-5h） , 靜脈點滴，d1-3 C: 阿糖胞苷 10mg/m2/次，ih q12h, d3-9 A: 阿克拉霉素 20mg/d, 靜脈點滴，d3-4 G: G-CSF 300ug/d, d0開始至WBC20109/L華西醫院血液科常用的含達珂方案華西醫院血液科常用的含達珂方案第29頁/共64

9、頁臨床經驗分享 王* 男 64歲 MDS-M6 染色體：44XY psu dic dup(1)（p22q25),-5,-7,add(12)(p13),-17,+mar 2(cp15)/46,XY 治療方案： （1）HAG(ara-C 50mg ih qd,H 1mg ivgtt qd,G 150ug ih q12h) （2）HAG 血常規 HGB 68g/L, WBC *109/L, PLT 16*109/L第30頁/共64頁 2012.8.14 血常規 HGB 46g/L, WBC *109/L, PLT 44*109/L 異常細胞百分率 （3）改用D-CAG2012.9.17 骨髓流式細胞

10、 原始細胞占有核細胞 (4)D-CAG血常規 HGB 39g/L, WBC *109/L, PLT 350*109/L （5）D-CAG (6)DA鞏固化療（柔紅霉素+阿糖胞苷）第31頁/共64頁 2013.1.15 血常規 HGB 135g/L, WBC *109/L, PLT 170*109/L 未檢出異常細胞 (7)D-CAG鞏固化療 (8）DA鞏固化療2013.9.25 血常規 HGB 125g/L, WBC *109/L, PLT 50*109/L 流式：原始細胞約占有核細胞 (9)D-CAG方案（國產） (10)D-CAG方案（國產）第32頁/共64頁 2014.1.9 2014.

11、1.9 (11)D-CAG方案血常規 HGB 90g/L, WBC *109/L, PLT 224*109/L第33頁/共64頁總結：總結：1.患者在前兩個HAG方案治療無效的情況下，換用DAC聯合小劑量化療快速起效，說明DAC在不增加毒副作用的基礎上提高化療效果對部分難治患者有效2.在第三化療過程中加用達珂，快速起效一個療程即達到緩解。在第九次和十次化療過程中，換用國產地西他賓但是由于起效慢，在第十一次化療過程中換回達珂。第34頁/共64頁第35頁/共64頁 MDS 分型及預后 MDS分層治療及治療選擇 達珂治療MDS的優勢 臨床經驗分享第36頁/共64頁 MDS 分型及預后 MDS分層治療

12、及治療選擇 達珂治療MDS的優勢 臨床經驗分享第37頁/共64頁骨髓增生異常綜合征（MDS）是指一組骨髓造血功能障礙性疾病，患者的骨髓無法產生健康的具備正常功能的血細胞。MDS患者的造血干細胞不成熟，外周血中正常功能的血細胞數量減少，形態發育不良，轉變為急性髓性白血病（AML）的風險高達30%MDS健康的骨髓和造血造血干細胞髓系干細胞淋巴系干細胞髓系干細胞原始髓細胞原始淋巴細胞紅細胞血小板白細胞Odenike O, et al. Clin Lab Med. 2011;31(4):763-784.第38頁/共64頁2001WHO2008WHORARARSRCMD,RCMD-RSRAEB-1,RA

13、EB-2Del(5q),MDS-URCUD(RA,RN,RT)RARSRCMDRAEB-1,RAEB-2Del(5q),MDS-URCC擴展合并增加PB blasts診斷理念更新多指標綜合診斷形態學+染色體1982FAB形態學診斷理念更新RARASRAEBRAEB-TCMMLMDS診斷分型演變過程增加增加分為取消第39頁/共64頁 MDS 分型及預后 MDS分層治療及治療選擇 達珂治療MDS的優勢 臨床經驗分享第40頁/共64頁MDS發病機制模式圖發病機制模式圖Ernesto V. Expert opinion 2011 (465). Epigenetic regulation in myel

14、odysplastic syndromes.第41頁/共64頁MDS不同危險度的機制與治療不同不同危險度的機制與治療不同British Journal of Haematology, 153, 568581第42頁/共64頁 MDS 分型及預后 MDS分層治療及治療選擇 達珂治療MDS的優勢 臨床經驗分享第43頁/共64頁 MDS 分型及預后 MDS分層治療及治療選擇 達珂治療MDS的優勢 臨床經驗分享第44頁/共64頁Kantarjian et al. Blood 2007;109:52 3種劑量地西他濱治療種劑量地西他濱治療MDS的的II期研究期研究（MDACC)12研究設計研究設計 采用

15、Bayesian調整方案法，前45例患者隨機分到3個治療組，之后的患者入組到CR率高的治療組。 20 mg/m2 IV輸注1h以上 x 5 days; 10 mg/m2 分2次皮下給藥x 5 days 10 mg/m2 IV輸注1h以上 x 10 days每療程100mg/m2，每4周1個療程，至少堅持3療程后評價地西他濱劑量20 mg/m2 5天10 mg/m2 皮下5天10 mg/m2 10天64例（67%）14例（15%）17例（18%）疾病類型MDSCMML77例（81%）18例（19%）中位年齡65（37-83）染色體異常62%原始細胞10%47%原發MDS繼發MDS65例（68%）

16、30例（32%）初治MDS復治MDS37例（39%）58例（61%）IPSS 評分中危-1中危-2高危不適用*19例（34%）26例（46%）11例（20%）39例*不適用，是繼發性MDS或者WBC計數12109/L的CMML。 患者特征患者特征：95例受試者接受治療Hagop Kantarjian，Blood，2007；109；52-57第45頁/共64頁3種劑量地西他濱治療MDS的II期研究：5天靜脈組療效 中位療程數，程中位療程數，程8 8+ + CRCR39% (36)39% (36)總緩解率總緩解率81% (75)81% (75)中位達緩解時間中位達緩解時間2.3 2.3 月月CRC

17、R中位持續時間中位持續時間14 14 月月 ( (范圍范圍 316+ 316+ 月月) )中位達中位達AMLAML或死亡時間或死亡時間15 15 月月中位達中位達AMLAML時間時間30 30 月月中位生存期中位生存期2020月月1-year 1-year 生存率生存率61%61%2-year 2-year 生存率生存率41%41%u5 5天靜脈給藥方案天靜脈給藥方案CRCR率（率（39%39%）顯著高于其它兩個給藥方案）顯著高于其它兩個給藥方案 （5 5天皮下給藥方案天皮下給藥方案21%21%，1010天靜脈給藥方案天靜脈給藥方案24%24%）Kantarijan et al. ASH 20

18、07 (Abstract 115); 第46頁/共64頁IPSS IPSS 評分亞組的緩解率評分亞組的緩解率危險度分層危險度分層緩解率緩解率 , ,% %緩解緩解中危中危-1-171%71%9CR, 1 mCR9CR, 1 mCR中危中危-2-270%70%9CR, 6 HI, 4 mCR高危高危62%62%4CR, 3 HI, 1 mCR其他其他7272% %14CR, 1PR, 6 HI, 7 mCRCR: 完全緩解; HI: 血液學改善; mCR: 骨髓完全緩解143種劑量地西他濱治療種劑量地西他濱治療MDS的的II期研究：期研究：5天靜脈組亞組療效天靜脈組亞組療效Kantarijan

19、et al. ASH 2007 (Abstract 115); 第47頁/共64頁IPSS-R第48頁/共64頁預激方案CAG的應用第49頁/共64頁 回顧1995-2010 年間35篇文獻 共1029患者 ,其中AML 814例，MDS 215例預激方案CAG的應用第50頁/共64頁CAG方案治療MDS有效率第51頁/共64頁CAG方案治療AML有效率第52頁/共64頁基因型對預后的影響第53頁/共64頁33例患者其中21例高危MDS，12例MDS-AMLHAG：高三尖杉酯堿 ：25mg/d（d1-d14） 阿糖胞苷： 1mg/d （d1-d14） G-CSF： 300g QD d1起(WB

20、C20109時停用) )預激方案HAG的應用 Xiao Li et al. J Cancer Res Clin Oncol (2011) 137:15631569第54頁/共64頁預激方案HAG的應用 Xiao Li et al. J Cancer Res Clin Oncol (2011) 137:15631569第55頁/共64頁 總結： 預激方案常用于治療AML，目前并沒有大樣本數據來證實預激方案治療MDS的有效性和安全性。 小劑量化療對于高危MDS和基因型復雜的患者緩解率較低第56頁/共64頁什么是達珂治療有效的病例什么是達珂治療有效的病例 在規定的療程數內出現以下反應的患者l療效標準

21、主要包括以下指標（IWG2006）(非疾病進展)： 完全緩解 (CR)，部分緩解 (PR)，骨髓緩解 (Mcr)（CRp），疾病穩定(SD)，疾病進展 血液學改善，HI HI-E(紅細胞) HI-N(中性粒細胞) HI-P(血小板) 生活質量第57頁/共64頁如何判斷如何判斷MDS患者的療效患者的療效CR帶來的生存期改善最好其它的緩解 (mCR, HI) 與接受支持治療或無緩解者相比，也與生存期改善相關。第58頁/共64頁地西他濱治療地西他濱治療MDS/CMMLMDS/CMML的國際多中心研究：的國際多中心研究：達首次緩解及最佳緩解時間達首次緩解及最佳緩解時間比率達首次緩解療程數達最佳緩解療程數比率u地西他濱治療后大部分患者在2 2療程后達首次血液學緩解， 98% 98%患者在4 4療程后達最佳緩解。MARCELO IASTREBNER，JUN HO JANG， Leukemia & Lymphoma, 2010; Early Online, 18 NCCN專家組建議患者至少接受4個療程的治療；然而，出現完全緩解或部分緩解可能需要大于4個療程的治療。 NCCN建議在考慮治療失敗前最少應治療4-6 療程。第59頁/共64頁總數 (n=83) 地西他濱 (n=28)阿扎胞苷 (n=55)中位療程數4.1