1、第三章 高分子材料的物理化學性質 特別是溶解、溶脹、凝膠化、相變、溶解、溶脹、凝膠化、相變、黏彈性、力學強度和通透性黏彈性、力學強度和通透性等涉及到藥物制劑輔料的處理及制劑中藥物的釋放。第一節高分子溶液的理化性質一高聚物溶解過程的特點(相對復雜)1高聚物溶解緩慢且分兩個階段溶脹：溶劑分子滲入高聚物內部，使高聚物體積膨脹的現象溶解：高分子以分子狀態均勻分散在溶劑中，形成完全溶解的分子分散的均相體系2交聯高聚物，只能溶脹，不會溶解。交聯度大的溶脹度小，交聯度小的溶脹度大。3.溶解度與分子量有關，分子量大的溶解度小，分子量小的溶解度大。4非晶態高聚物的分子堆砌比較松散，分子間的相互作用較弱，因此溶劑

2、分子比較容易滲入高聚物的內部使之溶脹和溶解。5.晶態高聚物由于分子排列規整，堆砌緊密，分子間相互作用力很強，以致溶劑分子滲入高聚物內部非常困難，因此晶態高聚物的溶解比非晶態高聚物要困難得多。6.高分子溶液的實際制備工藝必須根據高分子與溶劑的特性而定(p59)二高聚物溶解過程的熱力學解釋 溶解過程是溶質分子和溶劑分子相互混合的過程，在恒溫恒壓下，這種過程能自發進行的必要條件是gibbs自由能的變化gm0。即： gm =hm - tsm 0 (注：t是溶解時的溫度，sm是混合熵且大于0)1）極性高聚物在極性溶劑中，溶解時放熱 (hm 0)，使體系的自由能降低(gm 0，故只有在hm tsm時才能滿

3、足上式的溶解條件，也就是說升高溫度t或減小hm才有可能使體系自發進行。根據經典的hildebrand溶度公式，混合熱為：hm v1，2(1-2)212注:式中v1，2為溶液的總體積(ml)；為溶度參數，為體積分數，下標1和2分別表示溶劑和溶質。只適用于非極性的溶質和溶劑的相互混合只適用于非極性的溶質和溶劑的相互混合溶質和溶劑的溶度參數愈接近（一般1和2的差值不宜超過1.5），則hm愈小，愈能滿足自發的條件。 溶度參數數值等于內聚能密度的平方根，內聚能密度就是單位體積的內聚能，它是反映分子間作用力大小的一個參數。聚合物的溶度參數可用粘度法或用溶脹度法測定。三溶劑的選擇 除了應考慮其用途、安全性、

4、工藝、成本等因素外，還應遵循以下原則：1溶度參數相近原則 對于非晶態的非極性高聚物，選擇溶度參數相近的溶劑，聚合物能很好地溶解 一般而言：若|12|室溫，可做塑料使用，tg表征塑料的耐熱性，即塑料使用的上限溫度(結晶聚合物，tm為使用上限溫度)tg室溫，可做橡膠使用，tg表征橡膠的耐寒性，即橡膠使用的下限溫度影響玻璃化溫度的因素影響玻璃化溫度的因素：(1)化學結構的影響主鏈結構 主鏈由飽和單鍵構成或含有孤立雙鍵的高聚物，一般tg都不太高。 當主鏈中引入苯基、聯苯基、萘基等芳雜環以后，分子鏈的剛性增大，因此有利于玻璃化溫度的提高。 共軛二烯烴聚合物中，分子鏈較為剛性的反式異構體具有較高的玻璃化溫

5、度。取代基團的空間位阻和側鏈的柔性 在(ch2chx)n中，隨著取代基x的體積增大，分子鏈內旋轉位阻增加，tg將升高。 在(ch2cxy)n中，若不對稱取代時，tg將提高。若對稱雙取代，鏈柔順性回升，因而tg下降。 旁側基團的極性，對分子鏈的內旋轉和分子間的相互作用都會產生很大的影響，側基的極性越強，tg越高。 柔性側基使tg下降。(2)分子間作用力的影響 側基的極性越大，分子間作用力越大，tg越高 聚合物間若存在極性基團，則使鏈段運動困難，tg升高 分子間氫鍵可使tg顯著升高(3)其他結構因素的影響 交聯：隨著交聯點密度的增加，tg升高。相對分子量：分子量的增加使tg增加。當分子量超過一定程

6、度以后，tg隨分子量的增加不明顯。共聚：無規共聚物的tg介于兩種共聚組分單體的均聚物的tg之間。交替共聚只有一個tg。增塑劑或稀釋劑：玻璃化溫度較高的聚合物，加入增塑劑可使tg明顯下降。2粘流溫度tf即：高彈態與粘流態之間的轉變溫度稱為粘流溫度。tf的意義：高分子鏈開始流動的溫度；材料加工成型的下限溫度。熔融指數：在一定溫度下，熔融狀態的高聚物在一定負荷下，十分鐘內從規定直徑和長度的標準毛細管中流出的重量(克數)。熔融指數愈大，則流動性愈好。影響粘流溫度的因素影響粘流溫度的因素* *(1)高分子鏈的柔性高分子鏈柔性好，運動單元鏈段就短，流動活化能就低。鏈段長，流動的活化能就高，只有在高溫下才能

7、實現粘性流動。(2)高分子的極性極性聚合物的粘流溫度較非極性聚合物的高。(3)分子量分子量愈大，粘流溫度愈高。(4)外力大小和外力作用時間外力愈大，在較低的溫度下即能發生粘性流動。延長外力作用時間降低粘流溫度。二藥物劑型加工中高分子材料的主要力學性能材料：材料：具有滿足指定工作條件下使用要求的形態和物理性狀的物質材料的力學性能：材料的力學性能：外加作用力與形變及破壞的關系如：彈性模量、拉伸強度、沖擊強度等(一)彈性模量應變：當材料受到外力作用，而所處的條件使它不能產生慣性移動時，它的幾何形狀和尺寸將發生變化，這種變化就稱為應變。應力：材料發生宏觀的變形時，其內部分子間以及分子內各原子間的相對位

8、置和距離就要發生變化，產生了原子間及分子之間的附加的內力，抵抗著外力，并力圖恢復到變化前的狀態，達到平衡時，附加內力與外力大小相等，方向相反。形變有三種基本的類型：受力方式受力方式 簡單拉伸簡單拉伸簡單剪切簡單剪切均勻壓縮均勻壓縮應力應力拉伸應力剪切應力圍壓力應變應變拉伸應變剪切應變均勻壓縮應變彈性模量彈性模量 楊氏模量剪切模量體積模量 彈性模量：彈性模量=應力/應變，是材料發生單位應變時的應力，它表征材料抵抗變形能力的大小，模量愈大，愈不容易變形，表示材料剛度愈大。 對于理想的彈性固體，應力與應變關系服從虎克定律，即應力與應變成正比，比例常數稱為彈性模量。 聚合物彈性模量的大小取于其鏈段運動

9、的難易程度，因此受溫度的影響顯著(二)硬度和強度1硬度：是衡量材料表面抵抗機械壓力的能力的一種指標。硬度的大小與材料的拉伸強度和彈性模量有關。2. 強度: 材料抵抗外力破壞的能力,是指在一定條件下材料所承受的最大應力。常見的強度有：拉伸強度、彎曲強度、沖擊強度等。拉伸強度：在規定的試驗溫度、濕度和試驗速度下，在標準試樣上沿軸向施加拉伸栽荷，直到試樣被拉斷為止，斷裂前試樣承受的載荷p與試樣的寬度b和厚度d的乘積的比值沖擊強度：試樣受沖擊載荷而破裂時單位面積所吸收的能量，它是衡量材料韌性的一種強度指標。 彎曲強度：是在規定試驗條件下，對標準試樣施加靜彎曲力矩，直到試樣折斷為止，取試驗過程中的最大載

10、荷p，并按下式計算彎曲強度f=1.5pl0/(bd2)改變材料實際強度的主要途徑提高材料強度的因素：1.聚合物的化學結構：1）增加極性、形成氫鍵；2）主鏈中引入芳雜環；3）適當交聯。2.結晶和取向3.共聚和共混4.材料復合5.適度增加分子量降低材料強度的因素： 應力集中物；惰性填料；增塑劑；老化等(三)黏彈性 高分子材料的形變性質是與時間有關的，這種關系介于理想彈性體和理想黏性體之間，即形變可逆，但有時間依賴性。 黏彈性是高分子材料的另一個重要特性，實質是力學松弛力學松弛現象。 高聚物的力學性質隨時間的變化統稱為力學松弛，主要表現有：蠕變、應力松弛、內耗1蠕變：在一定的溫度和較小的恒定外力(拉

11、力、壓力或扭力等)作用下，材料的形變隨時間的增加而逐漸增大的現象。反映材料尺寸穩定性的優劣。(tg到tg+30度之間，易觀察到蠕變。蠕變與柔性有關，柔性增加，蠕變增大，抗蠕變能力減弱。)2應力松弛：在恒定溫度和形變恒定不變的情況下，高聚物內部的應力隨時間增加而逐漸衰減的現象。3內耗：是力學的能量損耗，是機械能轉化為熱的現象。 高聚物受力時，高分子鏈及側鏈基團按受力方向重排，運動時內摩擦的作用使材料發熱，即部分機械能轉化為熱能而損失。 內摩擦阻力愈大，即內耗愈大。 內耗的大小與高聚物本身的結構有關。三、藥物通過聚合物的擴散三、藥物通過聚合物的擴散藥物通過聚合物的擴散簡要來說有兩類模型：貯庫裝置；

12、骨架裝置。藥物一般是溶解或分散在裝置中，且經由裝置的擴散過程有以下幾個步驟： 藥物溶出并進入周圍的聚合物或孔隙 由于濃度遞度驅動藥物通過聚合物屏障 藥物由聚合物解吸附 藥物擴散進入體液或介質 藥物的釋放過程是分子擴散，很少由于對流所產生 一般而言：藥物在聚合物中的轉運機制確定溶質的擴散類型，而溶質分子大小和聚合物的結構制約著溶質的擴散系數，從而控制了溶質的釋放速度fick擴散藥物通過聚合物的穩態擴散可用fick第一定律描述：d為溶質擴散系數，可看作常量，但改變藥物濃度、溫度、溶劑性質、藥物的化學性質、聚合物結構，以及人為控制都可改變d的值在非穩態擴散時，一般用fick第二定律描述j = -dd

13、cdx藥物通過聚合物薄膜的擴散 藥物制劑中常用聚合物薄膜有：膠囊、包衣。其與藥物的親和力、材料內部的結晶度對藥物的擴散性影響非常顯著，一般而言： 聚合物中的晶區是大多數藥物分子不可穿透的屏障 藥物在無孔聚合物中擴散時，必須移動高分子鏈，且相對較難，若兩者在熱力學上相容，則常呈零級釋放藥物通過聚合物骨架的擴散 聚合物骨架分：疏水性、親水性兩類 根據質量平衡原理，并作相應數學處理得：藥物在疏水聚合物骨架中的釋放量與t1/2呈線性關系。對于多孔型骨架而言，孔隙率越大，釋放越快；曲折因子越大，則分子擴散路徑越長，釋放量越小。 親水骨架中由于水的進入，骨架膨化，藥物則由飽和溶液通過凝膠層擴散，常用非fi

14、ck擴散機制解釋。非fick擴散 載藥的玻璃態聚合物與水溶液接觸時，其藥物釋放速率與時間的關系決定于水的擴散速率及大分子鏈松弛速率 正因為松馳與擴散雙重作用，導致藥物在這類聚合物中轉運行為非常復雜，普遍認為是非非fick擴散擴散擴散系數 由于藥物濃度差的關系，藥物分子的熱運動將朝著縮小濃度梯度，趨向于平衡的方向進行，在這樣的過程中，藥物分子質量的轉移，即為擴散擴散 擴散是常見的現象，它描述分子或顆粒的直線運動按照stoken-einsterin方程，擴散系數d0為：d0=k*()-1實際上d0不是常數，受等影響物質(粒子)在凝膠中的擴散行為：1. 當凝膠網絡稀疏時，當凝膠網絡稀疏時，主要由擴散

15、粒子與溶劑的相互作用控制，與在溶液中的擴散行為相似2. 當網絡較密集時，當網絡較密集時，則粒子擴散還受高分子網絡尺寸的影響 藥物通過多孔聚合物時，藥物通過多孔聚合物時，速率主要影響因素有：多孔網絡的曲折度、孔隙大小與健分布、藥物在孔隙上的吸附等 藥物通過無孔聚合物時，藥物通過無孔聚合物時，大分子鏈之間的距離是影響通過速率的重要因素，任何導致擴散屏障增加的形變，都會引起有效擴散面積的相應減小以及大分子流動性的下降四藥用高分子凝膠（一）凝膠的結構和類型是指溶脹的三維網狀結構分子，而網狀結構的孔隙中又填充了液體介質。 化學凝膠；物理凝膠(交聯鍵性質) 凍膠；干凝膠(含液量多少) 凍膠：含量常在90%

16、以上，多數由柔性大分子構成網絡中充滿的溶劑不能流動，呈彈性半固體狀態，如明膠、瓊脂凍膠等 干凝膠：大部分是固體成分，吸收適宜液體溶脹后即可轉變為凍膠藥用的凝膠大部分是水凝膠：即一種在水中能顯著溶脹、保持大量水分的親水性凝膠，多數水凝膠網絡中可容納分子本身重量的數倍至百倍的水，其中的水有兩種存在狀兩種存在狀態態：靠近網絡的水與網絡有很強的作用力-結合水離網絡較遠的水-自由水影響水凝膠形成的主要因素 濃度濃度:分子愈不對稱，可膠凝濃度越小分子愈不對稱，可膠凝濃度越小 溫度溫度: 溫度低，有利于膠凝溫度低，有利于膠凝 電解質：電解質：體系中的陰離子起主要作用，鹽體系中的陰離子起主要作用，鹽濃度較大時

17、，濃度較大時，so42-、cl-一般加速膠凝；一般加速膠凝；而而i-、scn-則阻滯膠凝則阻滯膠凝環境敏感型水凝膠凝膠對于環境因素的變化所給予的刺激有非常明確或顯著的應答刺激：溫度、ph、電場、壓力等應答：相分離、形狀變化、滲透性大小、透明度等（二）水凝膠的性質不同結構、不同化合物的水凝膠具有不同的理化性質，如觸變性、溶脹性、環觸變性、溶脹性、環境敏感性、黏附性境敏感性、黏附性等1.溶脹性：凝膠吸收液體后自身體積明顯增大的現象(常分兩個階段)。 親水性聚合物與水的親和力導致其溶脹，起初進入聚合物內的溶劑的化學勢與它周圍介質中的化學勢不同，導致水(溶劑)由于“參透壓”的作用而向聚合物內部遷移，直

18、到平衡為止，即化學勢相等。 對于低相對分子質量親水性聚合物而言，最終平衡態是溶液 對于高相對分子質量或交聯型親水性聚合物而言，溶脹最終平衡態可能是水溶脹的凝膠1溶脹性溶脹比(q):交聯高聚物在溶脹平衡時的體積與溶脹前體積之比。溶脹比與溫度、壓力、高聚物的交聯度及溶質、溶劑的性質有關。2脫水收縮性溶脹的凝膠在低蒸氣壓下保存，液體緩慢地自動從凝膠中分離出來的現象稱為脫水收縮。表征水凝膠溶脹結構的重要參數1.溶脹態聚合物的體積分數2.平均相對分子質量3.網絡的篩孔大小孔徑大小受：交聯度、組成單體、環境因素孔徑大小顯著影響：水凝膠的機械強度、降解性，釋放小分子的擴散系數環境敏感性 溫(熱)敏水凝膠 溫

19、敏是指在水或水溶液中這種凝膠的溶脹與收縮強烈地依賴于溫度。表現為凝膠體積在某一溫區有突變 這類凝膠的結構中存在親水和疏水基團，隨環境溫度的變化，聚合物鏈的親水親油平衡值的改變，引起聚合物鏈段運動，甚至相變 常見溫敏水凝膠有：peo-b-ppo；pnima以及相應的共聚物ph敏感性 ph敏水凝膠 ph敏感水凝膠是指聚合物的溶脹與收縮隨著環境ph值的變化而發生明顯變化 常見ph敏感水凝膠有：paa；pma以及相應的共聚物黏附性黏附性 生物黏附：在藥制學中一般是用來描述聚合物與軟組織(如皮膚、中腔、胃腸道的膜等)之間的黏附作用黏膜黏附的材料的特點黏膜黏附的材料的特點1.大多是親水性的高分子，其相對分子質量都大于10萬，有利于形成互穿網絡各分子鏈的纏繞2.其結構中含有能與黏蛋白形成氫鍵的基團，如羧基或羥基等3.這類高分子具有高度的柔性一般認為，劑型和黏膜的黏結點有三個區域：黏膜黏附劑層區；黏膜區；界面區黏膜黏附劑層區；黏膜區；界面區生物黏附機制1. 聚合物潤濕與溶脹2. 生物黏附性聚合物鏈與聚合物的線團和黏膜黏蛋