1、血栓的形成血栓是血液里的一些成分發(fā)生聚集，形成團(tuán)塊，影響了血液的流動，出血栓是血液里的一些成分發(fā)生聚集，形成團(tuán)塊，影響了血液的流動，出現(xiàn)血栓的原因主要是現(xiàn)血栓的原因主要是血液成分的改變血液成分的改變、血管內(nèi)皮受損血管內(nèi)皮受損和和血流流動速度的血流流動速度的改變改變。 1.血液成分改變血液成分改變. 任何原因?qū)е碌难“逶黾印⒛蜃釉黾印⒖鼓魏卧驅(qū)е碌难“逶黾印⒛蜃釉黾印⒖鼓驕p少、纖維蛋白溶解酶數(shù)量減少等原因可能導(dǎo)致血栓的出現(xiàn)。因減少、纖維蛋白溶解酶數(shù)量減少等原因可能導(dǎo)致血栓的出現(xiàn)。常見導(dǎo)致血液成分改變的因素有：年齡的增高、血液循環(huán)中出現(xiàn)凝血酶、常見導(dǎo)致血液成分改變的因素有：年

2、齡的增高、血液循環(huán)中出現(xiàn)凝血酶、內(nèi)毒素、免疫復(fù)合物、纖維蛋白原等；先天性的凝血因子增高或結(jié)構(gòu)異內(nèi)毒素、免疫復(fù)合物、纖維蛋白原等；先天性的凝血因子增高或結(jié)構(gòu)異常，如異常纖維蛋白原血癥引起的血栓；人工心臟、人工瓣膜、人工血常，如異常纖維蛋白原血癥引起的血栓；人工心臟、人工瓣膜、人工血管、體外循環(huán)時(shí)凝血因子被激活，導(dǎo)致血栓形成；促凝物質(zhì)進(jìn)入血液循管、體外循環(huán)時(shí)凝血因子被激活，導(dǎo)致血栓形成；促凝物質(zhì)進(jìn)入血液循環(huán)如組織損傷、感染、過敏毒素、腫瘤細(xì)胞、免疫復(fù)合物、內(nèi)毒素血癥、環(huán)如組織損傷、感染、過敏毒素、腫瘤細(xì)胞、免疫復(fù)合物、內(nèi)毒素血癥、炎癥，都可促使組織因子釋入血液循環(huán)，導(dǎo)致血栓形成。炎癥，都可促使組織

3、因子釋入血液循環(huán)，導(dǎo)致血栓形成。 1血栓的形成2.血流速度變慢血流速度變慢 .血流速度變慢、淤滯和血凝是血栓形成的重要機(jī)制。血流速度變慢、淤滯和血凝是血栓形成的重要機(jī)制。 (1),心力衰竭、靜脈受壓、長期臥床易引起下肢靜脈血栓形成。心力衰竭、靜脈受壓、長期臥床易引起下肢靜脈血栓形成。 (2),血管因動脈粥樣硬化等因素而狹窄、受壓而彎曲、血管分叉、瓣血管因動脈粥樣硬化等因素而狹窄、受壓而彎曲、血管分叉、瓣膜等原因?qū)е卵魑蓙y造成渦流時(shí)，血細(xì)胞在渦流內(nèi)留時(shí)間長，促進(jìn)膜等原因?qū)е卵魑蓙y造成渦流時(shí)，血細(xì)胞在渦流內(nèi)留時(shí)間長，促進(jìn)血栓形成。血栓形成。 (3) ,血液及血漿黏稠度增高：當(dāng)血液溫度從血液及血

4、漿黏稠度增高：當(dāng)血液溫度從37下降至下降至22時(shí)，其時(shí)，其黏度增高黏度增高60%-70%，血中纖維蛋白原增高、球蛋白增高、血脂增高，血中纖維蛋白原增高、球蛋白增高、血脂增高，均使血液黏稠度增高，血栓的形成增加。均使血液黏稠度增高，血栓的形成增加。 3.血管受損血管受損 .高血壓、高血糖、放射線、一氧化碳中毒、血乳酸增高、高血壓、高血糖、放射線、一氧化碳中毒、血乳酸增高、兒茶酚胺增高、病毒、細(xì)菌、內(nèi)毒素、凝血酶、腫瘤壞死因子等以及兒茶酚胺增高、病毒、細(xì)菌、內(nèi)毒素、凝血酶、腫瘤壞死因子等以及免疫復(fù)合物、補(bǔ)體激活的產(chǎn)物、白介素等都可能導(dǎo)致。血管受損是引免疫復(fù)合物、補(bǔ)體激活的產(chǎn)物、白介素等都可能導(dǎo)致。

5、血管受損是引起血栓的重要原因。血管受損后血管內(nèi)皮細(xì)胞下組織可暴露，引起血起血栓的重要原因。血管受損后血管內(nèi)皮細(xì)胞下組織可暴露，引起血小板黏附、聚集，形成血小板血栓。小板黏附、聚集，形成血小板血栓。2血栓的危害v血栓形成，大多數(shù)一發(fā)病就會出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀，如腦梗塞的偏癱血栓形成，大多數(shù)一發(fā)病就會出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀，如腦梗塞的偏癱失語；心肌梗塞的劇烈心前區(qū)絞痛肺梗塞引起的劇烈胸痛、呼失語；心肌梗塞的劇烈心前區(qū)絞痛肺梗塞引起的劇烈胸痛、呼吸困難、咯血等癥狀；如下肢形成血栓則會引發(fā)兩腿疼痛，或吸困難、咯血等癥狀；如下肢形成血栓則會引發(fā)兩腿疼痛，或出現(xiàn)冰涼感和間歇性跛行等。極嚴(yán)重的心、腦梗塞和肺梗塞還出現(xiàn)冰涼感和

6、間歇性跛行等。極嚴(yán)重的心、腦梗塞和肺梗塞還可引發(fā)猝死。但有時(shí)也可無明顯癥狀，如常見的下肢深靜脈血可引發(fā)猝死。但有時(shí)也可無明顯癥狀，如常見的下肢深靜脈血栓形成，僅有小腿酸脹不適，很多患者以為是勞累或著涼，不栓形成，僅有小腿酸脹不適，很多患者以為是勞累或著涼，不以為然，因而容易錯過最佳治療時(shí)機(jī)。尤為遺憾的是，很多醫(yī)以為然，因而容易錯過最佳治療時(shí)機(jī)。尤為遺憾的是，很多醫(yī)生對此也容易誤診，待到出現(xiàn)典型的下肢水腫時(shí)，不僅會給治生對此也容易誤診，待到出現(xiàn)典型的下肢水腫時(shí)，不僅會給治療帶來困難，也容易留下后遺癥。療帶來困難，也容易留下后遺癥。 3抗血栓藥v抗血栓藥物在臨床上主要分為抗血栓藥物在臨床上主要分為

7、抗血小板凝集藥物、抗凝血藥抗血小板凝集藥物、抗凝血藥v物物和和溶栓酶類藥物溶栓酶類藥物，其中抗血小板藥物兼具治療和預(yù)防作，其中抗血小板藥物兼具治療和預(yù)防作v用，一直是抗血栓藥物的主要品類。用，一直是抗血栓藥物的主要品類。vIMS數(shù)據(jù)顯示從數(shù)據(jù)顯示從09年數(shù)據(jù)看三大類藥物當(dāng)中，年數(shù)據(jù)看三大類藥物當(dāng)中，抗血小板聚集抗血小板聚集v藥物藥物占了占了72.5%的市場份額，終端醫(yī)院采購金額達(dá)的市場份額，終端醫(yī)院采購金額達(dá)v億，同比增億，同比增19.96%，是抗血栓藥物領(lǐng)域的主導(dǎo)品種；，是抗血栓藥物領(lǐng)域的主導(dǎo)品種；抗凝抗凝v血藥物血藥物占占19.4%，采購金額為，采購金額為10.11%，同比增，同比增30.

8、44%；纖纖v溶酶類藥物溶酶類藥物僅占僅占8.1%，同比僅，同比僅10.55%，基本處于邊緣境地。，基本處于邊緣境地。4一、抗血小板1。在抗血小板聚集藥物中，占據(jù)市場份額第一位的是氯吡咯。在抗血小板聚集藥物中，占據(jù)市場份額第一位的是氯吡咯雷雷：信立泰公司：信立泰公司2。在抗血小板藥物中川芎嗪。在抗血小板藥物中川芎嗪占據(jù)第二的份額占據(jù)第二的份額:貴州拜特制藥貴州拜特制藥（原名貴州益佰興業(yè)）（原名貴州益佰興業(yè)）3。抗血小板藥物市場份額第三位的是奧扎格雷。抗血小板藥物市場份額第三位的是奧扎格雷：銷售額最大：銷售額最大的遼寧丹東億，其次是海南碧凱藥業(yè)，第三是山東華魯藥業(yè)。的遼寧丹東億，其次是海南碧凱藥

9、業(yè)，第三是山東華魯藥業(yè)。4。抗血小板藥物中西洛他唑抗血小板藥物中西洛他唑：是個值得注意的品種。該藥銷：是個值得注意的品種。該藥銷售額最大的是浙江大冢，國內(nèi)廠家有實(shí)際銷售約售額最大的是浙江大冢，國內(nèi)廠家有實(shí)際銷售約10家，規(guī)模甚家，規(guī)模甚小，均是百萬級別。小，均是百萬級別。52、抗凝血藥物v低分子肝素是常用的抗凝血藥物。傳統(tǒng)上抗凝血類低分子肝素是常用的抗凝血藥物。傳統(tǒng)上抗凝血類藥物常用的是香豆素類，如華法林，其藥理機(jī)制是藥物常用的是香豆素類，如華法林，其藥理機(jī)制是通過抑制凝血因子的激活而阻斷血栓的形成，臨床通過抑制凝血因子的激活而阻斷血栓的形成，臨床上用于預(yù)防靜脈血栓、房顫等，是唯一被批準(zhǔn)用于上

10、用于預(yù)防靜脈血栓、房顫等，是唯一被批準(zhǔn)用于長期抗血栓治療的藥物，但其起效慢，與多種藥物長期抗血栓治療的藥物，但其起效慢，與多種藥物和食物有相互作用且使用不當(dāng)?shù)脑捿^容易引起出血，和食物有相互作用且使用不當(dāng)?shù)脑捿^容易引起出血，因此其地位漸漸被肝素類藥物，尤其是低分子肝素因此其地位漸漸被肝素類藥物，尤其是低分子肝素所取代。所取代。6v在低分子肝素領(lǐng)域，在低分子肝素領(lǐng)域，英國的葛蘭素史克英國的葛蘭素史克的低分子肝的低分子肝素鈣占據(jù)龍頭地位。素鈣占據(jù)龍頭地位。v排名第二的為排名第二的為美國的輝瑞公司美國的輝瑞公司的達(dá)肝素鈉。的達(dá)肝素鈉。v第三位的為第三位的為法國的法國的賽諾菲賽諾菲-安萬特公司安萬特公司

11、的依諾肝的依諾肝素鈉。因此在低分子肝素領(lǐng)域基本上被外資藥企所素鈉。因此在低分子肝素領(lǐng)域基本上被外資藥企所主導(dǎo)，這在相當(dāng)多稍有技術(shù)含量的化藥中都是類似主導(dǎo)，這在相當(dāng)多稍有技術(shù)含量的化藥中都是類似的格局。的格局。7三、纖溶酶類v此類藥物中的第一代是鏈激酶和尿激酶類等此類藥物中的第一代是鏈激酶和尿激酶類等生化藥物，目前由于其副作用已經(jīng)逐漸邊緣生化藥物，目前由于其副作用已經(jīng)逐漸邊緣化，國際市場上的主流產(chǎn)品是基因重組的纖化，國際市場上的主流產(chǎn)品是基因重組的纖溶酶原激活劑溶酶原激活劑v目前纖溶酶類藥物市場份額最大的是北京賽目前纖溶酶類藥物市場份額最大的是北京賽生制藥的注射用纖溶酶，商品名生制藥的注射用纖溶

12、酶，商品名“賽百賽百”8（一）（一）抗血小板v1。在抗血小板聚集藥物中，主力品種是氯吡。在抗血小板聚集藥物中，主力品種是氯吡雷雷v2。在抗血小板藥物中占據(jù)第二的份額的川芎。在抗血小板藥物中占據(jù)第二的份額的川芎嗪嗪v3。第三，四位的是奧扎格雷，西洛他唑。第三，四位的是奧扎格雷，西洛他唑91.川芎嗪v川芎嗪川芎嗪(1 igustrazine)為傘形科藁本屬川芎中的重要化學(xué)成為傘形科藁本屬川芎中的重要化學(xué)成分之一，化學(xué)名為四甲基吡嗪。具有降壓、擴(kuò)張血管、溶栓分之一，化學(xué)名為四甲基吡嗪。具有降壓、擴(kuò)張血管、溶栓的作用而被廣泛用于心腦血管病變。現(xiàn)在其磷酸鹽、鹽酸鹽的作用而被廣泛用于心腦血管病變。現(xiàn)在其磷

13、酸鹽、鹽酸鹽已經(jīng)作為血管擴(kuò)張藥成為上市藥物。已經(jīng)作為血管擴(kuò)張藥成為上市藥物。v川芎嗪的相對分子質(zhì)量為川芎嗪的相對分子質(zhì)量為13820，為無色針晶，溶點(diǎn)，為無色針晶，溶點(diǎn)8082C，沸點(diǎn)，沸點(diǎn)190，密度，密度cm3，具特殊芳香氣味，有吸濕，具特殊芳香氣味，有吸濕性，易升華，易溶于熱水、石油醚，溶于氯仿，稀鹽酸，微性，易升華，易溶于熱水、石油醚，溶于氯仿，稀鹽酸，微溶于乙醚，不溶于冷水。溶于乙醚，不溶于冷水。v川芎嗪可從川芎中提取分離，但提取過程繁瑣、耗時(shí)、收率川芎嗪可從川芎中提取分離，但提取過程繁瑣、耗時(shí)、收率低，且需耗費(fèi)大量的有機(jī)溶劑，生產(chǎn)成本高。低，且需耗費(fèi)大量的有機(jī)溶劑，生產(chǎn)成本高。v由

14、于川芎嗪的分子結(jié)構(gòu)簡單，而且具有優(yōu)良的藥理活性。使由于川芎嗪的分子結(jié)構(gòu)簡單，而且具有優(yōu)良的藥理活性。使它的合成成為可能。它的合成成為可能。10分子式名稱：四甲基吡嗪;2,3,5,6-四甲基吡嗪;川芎嗪11制備方法：v制備方法：由制備方法：由丁酮丁酮與與亞硝酸乙酯亞硝酸乙酯縮合生成縮合生成丁丁二酮單肟二酮單肟，再經(jīng)還原、環(huán)合而得甲甲基吡嗪。，再經(jīng)還原、環(huán)合而得甲甲基吡嗪。環(huán)合反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行水蒸氣蒸餾水蒸氣蒸餾，餾出物冷卻、，餾出物冷卻、結(jié)晶、過濾，得四甲基吡嗪粗品。精制時(shí)采結(jié)晶、過濾，得四甲基吡嗪粗品。精制時(shí)采用水用水重結(jié)晶重結(jié)晶和活性炭脫色。制備其和活性炭脫色。制備其鹽酸鹽鹽酸鹽

15、時(shí)，時(shí)，可將其在可將其在丙酮丙酮中滴加含中滴加含15%-20%氯化氫氯化氫的乙的乙醇溶液成鹽。醇溶液成鹽。12川芎嗪合成路線13藥理作用v藥理作用藥理作用 有對抗腎上腺素和氯化鉀引起家兔離有對抗腎上腺素和氯化鉀引起家兔離體動脈收縮的作用。體動脈收縮的作用。能明顯增加冠脈流量能明顯增加冠脈流量,降低動脈降低動脈壓及冠脈阻力壓及冠脈阻力。可通過血腦屏障。可通過血腦屏障,家兔靜注可觀察到家兔靜注可觀察到腸系膜微循環(huán)血流速度和微血管開放數(shù)目增加腸系膜微循環(huán)血流速度和微血管開放數(shù)目增加, 故故有增進(jìn)微循環(huán)的作用有增進(jìn)微循環(huán)的作用。能抑制。能抑制ADP誘導(dǎo)的家兔體外誘導(dǎo)的家兔體外血小板聚集血小板聚集, 當(dāng)

16、當(dāng)1mg/ml時(shí)時(shí), 其抑制率可達(dá)。大鼠其抑制率可達(dá)。大鼠靜脈注射靜脈注射 60mg/kg時(shí)時(shí), 對靜脈分路血栓有抑制作用對靜脈分路血栓有抑制作用, 而對家兔耳緣靜脈中由凝血引起的血栓則無抑制作而對家兔耳緣靜脈中由凝血引起的血栓則無抑制作用用,因此因此, 川芎嗪可能通過抑制血小板聚集而阻止動川芎嗪可能通過抑制血小板聚集而阻止動脈血栓的形成。脈血栓的形成。14vTMPZ(2, 3, 5, 6-tetramethyl-pyrazine)的抗血小板的抗血小板功能通過誘導(dǎo)抑制細(xì)胞內(nèi)功能通過誘導(dǎo)抑制細(xì)胞內(nèi) Ca+ 動員動員,通過抑制磷酸通過抑制磷酸二酯酶活性來增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)二酯酶活性來增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)cAMP（環(huán)

17、磷酸腺苷）環(huán)磷酸腺苷）同時(shí)減少在激活的血小板表面的同時(shí)減少在激活的血小板表面的 GP IIb/IIIa（人血（人血小板膜糖蛋白小板膜糖蛋白 ）的暴露）的暴露. 在在CPB（二硫代二丁基二硫代二丁基黃原酸黃原酸 ），TMPZ 有維護(hù)血小板的形態(tài)的完整、有維護(hù)血小板的形態(tài)的完整、以及數(shù)量和功能的作用以及數(shù)量和功能的作用,在高切應(yīng)力下，血小板血栓在高切應(yīng)力下，血小板血栓形成被認(rèn)為是由形成被認(rèn)為是由von Willebrand factor (vWF) 與與血小板受體蛋白血小板受體蛋白GP Iba and GP IIb/IIIa,相互作用發(fā)相互作用發(fā)生的。生的。15vTMPZ發(fā)揮抗血小板效應(yīng)，可能是通

18、過抑制發(fā)揮抗血小板效應(yīng)，可能是通過抑制vWF-介介導(dǎo)的血小板血栓形成過程。此外，通過定量流式細(xì)導(dǎo)的血小板血栓形成過程。此外，通過定量流式細(xì)胞儀檢測到胞儀檢測到P-selectin 表面表達(dá)和微粒釋放可被表面表達(dá)和微粒釋放可被TMPZ抑制。抑制。TMP有直接擴(kuò)血管作用有直接擴(kuò)血管作用,針對針對SKCa（small conductance calcium-activated potassium channel ）的）的K通道特異的阻斷劑或通道特異的阻斷劑或KATP（ATP-sensitive potassium channel ） 可可以阻斷以阻斷TMP的作用。此外，的作用。此外，TMP誘導(dǎo)的血管

19、舒張可誘導(dǎo)的血管舒張可被可溶性鳥苷酸環(huán)化酶抑制劑逆轉(zhuǎn)。與被可溶性鳥苷酸環(huán)化酶抑制劑逆轉(zhuǎn)。與K通道阻斷通道阻斷劑相似。結(jié)果提示劑相似。結(jié)果提示TMP誘導(dǎo)血管擴(kuò)張與誘導(dǎo)血管擴(kuò)張與SKCa和和 KATP 通道開放有關(guān)通道開放有關(guān)16臨床應(yīng)用v用于閉塞性腦血管疾病，如腦供血不足、用于閉塞性腦血管疾病，如腦供血不足、腦血栓形成、腦栓塞及其他缺血性心血管疾腦血栓形成、腦栓塞及其他缺血性心血管疾病，如冠心病的胸悶、心絞痛、心肌梗塞、病，如冠心病的胸悶、心絞痛、心肌梗塞、缺血性中風(fēng)、血栓閉塞性脈管炎等癥。缺血性中風(fēng)、血栓閉塞性脈管炎等癥。 172.奧扎格雷v缺血性腦血管病是嚴(yán)重威協(xié)人類生命健康的疾病之一，其高

20、發(fā)缺血性腦血管病是嚴(yán)重威協(xié)人類生命健康的疾病之一，其高發(fā)病率、高病死率、高致殘率對人類生命健康構(gòu)成了重大的威脅，病率、高病死率、高致殘率對人類生命健康構(gòu)成了重大的威脅，約約80的存活者遺留有不同程度的神經(jīng)功能礙。的存活者遺留有不同程度的神經(jīng)功能礙。v尤其近幾年來，隨著人民生活質(zhì)量及醫(yī)療水平的逐步提高，生尤其近幾年來，隨著人民生活質(zhì)量及醫(yī)療水平的逐步提高，生活節(jié)奏的不斷加快，飲食習(xí)慣的改變，其發(fā)病率也逐年上升，活節(jié)奏的不斷加快，飲食習(xí)慣的改變，其發(fā)病率也逐年上升，并有年輕化的趨勢。缺血性腦血管病的臨床治療常用方法為溶并有年輕化的趨勢。缺血性腦血管病的臨床治療常用方法為溶栓、抗凝、抗血小板聚集等，

21、其中抗凝治療是目前一種重要的栓、抗凝、抗血小板聚集等，其中抗凝治療是目前一種重要的方法，但由于抗凝藥物普遍存在出血等副作用，無法長期使用，方法，但由于抗凝藥物普遍存在出血等副作用，無法長期使用，故臨床運(yùn)用受到限制。奧扎格雷鈉作為新型的抗凝藥物，具有故臨床運(yùn)用受到限制。奧扎格雷鈉作為新型的抗凝藥物，具有安全、療效確切、使用方便的安全、療效確切、使用方便的l晦床特點(diǎn)，是一種高選擇性的晦床特點(diǎn)，是一種高選擇性的TXA2合成酶抑制劑，能夠抑制血小板聚集，臨床已廣泛用于合成酶抑制劑，能夠抑制血小板聚集，臨床已廣泛用于缺血性腦血管病的治療缺血性腦血管病的治療18奧扎格雷理化性質(zhì)v特征及特性：白色或類白色結(jié)晶性粉末；含奧扎特征及特性：白色或類白色結(jié)晶性粉末；含奧扎格雷（格雷（C13H12N2O2）不少于；在）不少于；在甲醇甲醇中微溶，中微溶，在水中極微溶解，在在水中極微溶解，在氯仿氯仿中幾乎不溶，在氫氧化鈉中幾乎不溶，在氫氧化鈉試液中溶解；熔點(diǎn)：試液中溶解；熔點(diǎn)：221226；干燥失；干燥失重；熾灼殘?jiān)兀粺胱茪堅(jiān)? 重金屬重金屬10ppm；四氯化碳；四氯化碳；三氯甲烷；