1、細胞分化 細胞分裂的兩種基本類型 細胞分化電影 先成論 Preformationism 起初有了一個微型個體，發育過程是一個簡單的 生長變大過程 后成論 Epigenesis 起初是一個受精卵(合子），通過細胞分化發育成 不同類型的細胞和組織，最終形成完成的個體 細胞分化 cell differentiation 是從低特異化細胞轉變為高特異化細胞的過程 在多細胞生物的發育過程中多次發生作用，使其從單 個受精卵發育成具有各種組織和細胞類型的復雜系統 在成體中繼續作用于組織修復和正常細胞的周轉 改變細胞的大小，形狀，膜電位，代謝活動等，通過 高度控制的基因表達來實現 MSC-間充質干細胞 細胞命

2、運的決定 cell fate determination 細胞在發生可識別的形態變化 之前，內部已經發生了變化， 確定了未來的發育命運 一群細胞或胚胎的某一區域只 能向某一特定方向分化的狀態 不同的發育階段和發育環境， 可以分化出不同的形態和功能 的細胞 細胞命運決定之后，分化的方 向一般不再改變 細胞潛能 Cell Potency 全能性 (Totipotency): 單個 細胞在一定條件下發育成為 完整個體的能力 多能性 (Pluripotency): 細胞 在一定條件下發育為所有細 胞類型的能力 專能性 (Multipotency): 細胞 在一定條件下發育為某些細 胞類型的能力 單能性

3、 (Unipotency): 細胞 在一定條件下發育為單種細 胞類型的能力 細胞的全能性 理論上每個配備了完整基因組的細胞，包括體細胞和 生殖細胞都有全能性 卵細胞具有較大的潛在全能性，在某些條件下可進行 孤雌生殖，分化成所有各種類型的細胞 受精卵能表現出最高全能性，除無性繁殖外，個體中 的每個形態和功能各異的細胞都是受精卵的分化產物 孤雌生殖 In Vitro Fertilization (IVF) 體外受精 細胞的全能性 細胞的全能性 胚胎發生 Embryogenesis 受精后胚胎會 出現卵裂，隨 著分裂和分化 的不斷進行， 細胞數目愈來 愈多，細胞之 間的分化差異 也越來越大 三胚層-

4、動畫 分化潛能 三胚層形成后，各胚層在分化潛能上開始出現一 定的局限性，傾向于只發育為本胚層的組織器官 三個胚層的分化潛能雖然被局限，但仍具有發育 成多種表型的能力，這時的細胞可稱為多能 (pluripotent)細胞 經過器官發生，各種組織、細胞的發育命運最終 決定，在形態上特化，功能上專一化，成為單能 (unipotent)細胞 分化潛能 成體細胞的多能性-爪蟾 1964年John Gurdon 用爪蟾腸上皮細胞核 植入核破壞的卵細胞 中，發育得到了蝌蚪 結論：分化成熟的體 細胞中完整地保存了 遺傳信息 成體細胞的多能性-綿羊 1997年Ian Wilmut用 克隆的方法得到了多 利羊 結

5、論：高等動物已分 化的細胞，其細胞核 仍然保持著全套的基 因組，并在一定特殊 條件下可表現出全能 性 細胞分化的調控 細胞分化的調控可以 在不同的水平上進行： 轉錄水平，翻譯水平 以及蛋白質形成后活 性調節水平等 轉錄水平的調控是最 重要的，細胞分化是 基因選擇性轉錄的結 果 轉錄水平的調控 管家基因和奢侈基因 細胞基因并非都是同細胞分化有直接關系 根據基因和細胞分化的關系，可以把基因 分為兩類 管家基因（housekeeping gene） 奢侈基因（luxury gene） 管家基因 管家基因是維持細胞的基本功能所不可缺 少的基因，對細胞分化一般只有協助作用 管家基因在各類細胞的任何時間內

6、都可以 得到表達，其產物管家蛋白 （housekeeping protein）是維持細胞生 命活動所必需的 管家基因-GADPH 奢侈基因 奢侈基因是指與各種分化細胞的特殊性狀 有直接關系的基因，喪失這類基因對細胞 的生存并無直接影響 奢侈基因只在特定的組織和細胞中表達并 受時期的限制，其編碼產物稱奢侈蛋白 （luxury protein） 奢侈基因 受精卵或動物早期胚胎細 胞在分化過程中，因不同 基因表達，產物不斷加入 細胞質，改變細胞質成分， 使基因表達環境發生改變， 細胞質反作用于細胞核， 又使核內基因表達狀態不 斷受到調節，細胞不斷分 化，發育，成熟，直至產 生各種不同類型的細胞 基因

7、的順序表達 基因的活性不僅與細胞類型的有關，即使在同一 類型的細胞中，由于發育階段不同，基因活性也 不一樣 從一個受精卵開始，在胚胎發育過程中，細胞基 因嚴格按時空順序相繼活化。在個體發育的過程 中逐步分化產生各種細胞類型和組織 分化是不同特異性基因相繼表達的結果 人體血紅蛋白發育變化 發育階段 血紅蛋白 分子組成 胎兒（8周至出生） F 2 2 成人 A （95%） 22 血紅蛋白在人體發育中的變化 不同珠蛋白基因在染色體上的排列位置，對保持 發育階段的順序性表達至關重要 b珠蛋白基因5上游有一段特殊的DNA序列，座 位控制區域（LCR），調控b珠蛋白的有序表達 先表達的轉錄因子調控后續基因

8、 的表達 在肌細胞分化形成的過程中， myoD基因家族成 員以肌肉特異性基因轉錄激活物的形式發揮作用， 一旦獲得表達，即可以通過正反饋調節的方式維 持其表達 非組蛋白與基因表達 Heterochromatin protein 1 = HP1 同源框基因 Homeobox 果蠅控制觸角形成的同源框基因Antp的 突變，導致果蠅的一對觸角被兩只腿所 取代 同源框基因-編碼HTH結構蛋白 1995年諾貝爾生理學獎 同源框基因 DNA甲基化 翻譯水平的調控 翻譯水平的調控 翻譯調控通常是通過調 節細胞的整體翻譯水平 來實現的，例如熱休克 （heat shock）反應 熱休克反應不但影響轉 錄的起始，也

9、使大部分 翻譯停止，同時熱休克 蛋白mRNA加快翻譯， 使蛋白質合成逐步恢復 正常 間隔基因 gap gene 果蠅-研究發育的模式生物 影響細胞分化的因素 細胞內因素：分化細胞之所以能合成特異的蛋白 質，就是由于細胞核內的基因組有選擇地表達， 這是細胞分化的基礎 細胞外因素：包括環境因素如溫度和光線，以及 細胞之間的相互作用 誘導 induction 誘導是指一部分 細胞對鄰近細胞 的形態發生影響， 并決定其分化方 向的作用 誘導的作用 誘導可以在原本等同 的細胞中建立起有序 的差異 例如脊索可誘導其頂 部外胚層發育成神經 板，神經溝和神經管； 視泡可誘導其外面的 外胚層形成晶狀體， 而晶狀

10、體又可誘導其 外側胚層形成角膜 抑制 inhibition 抑制是在胚胎發育中，分化成熟的細胞可以 抑制相鄰細胞發生同樣的分化 細胞分化與醫學 腫瘤是一種細胞周期異常性疾病，基本特征是細胞失 控性生長，細胞的死亡（凋亡）減少或增殖增加，以 及細胞去分化等，其形態、功能、代謝和增殖都發生 了深刻的可遺傳的變化 腫瘤細胞來源于正常細胞，某些分化特點可以與其來 源細胞相同，但更多見的是腫瘤細胞缺少這種分化特 點，甚至完全缺失，去分化（dedifferentiation） 癌細胞能否逆轉為正常細胞，是受到人們普遍關注的 問題，現已發現臨床上有的腫瘤可被藥物誘導分化 白血病的治療 全反式維甲酸，又名AT

11、RA，用于治療早幼粒細胞白血病，APL 腫瘤干細胞 Cancer Stem Cell, CSC 具有干細胞的分化能力的癌細胞，在癌細胞轉移和復發的過程中發揮作用 腫瘤干細胞動畫 人胚胎發育 Thank You! 3. 非組蛋白調節基因的選擇性轉錄 4.同源框基因-在胚胎發育過程中將空間特異性 賦予身體前后軸不同部位的細胞，保證在正常的 位置發育出正常形態的器官 5. DNA甲基化后轉錄活性降低 果蠅控制觸角形成的同源框基因果蠅控制觸角形成的同源框基因Antp的突變，導致果蠅的一對的突變，導致果蠅的一對 觸角被兩只腿所取代。觸角被兩只腿所取代。 不同珠蛋白基因在染色體上的排列位置， 對保持發育階

12、段的順序性表達至關重要 位于人珠蛋白基因5上游有一段特殊的 DNA序列，稱為座位控制區域（LCR） 與LCR相對距離的大小，可能影響各珠蛋白 基因同LCR相互作用的頻率，距離近的珠蛋 白基因優先表達，距離遠的則在較晚階段 被激活 六十年代Gurdon用爪蟾腸上皮細胞核植入 核破壞的卵細胞中獲得成功 1978年，童第周將蛙成體紅細胞核植入未 受精去核卵中，也發育出正常蝌蚪 1981年Hoppe等用顯微注射法將囊胚的內 細胞團的細胞核植入去核受精卵，待其發 育成囊胚后再植入同步孕鼠子宮，生出正 常個體 先成論 Preformationism 人們早就知道構成人體的所有細胞均來自 于受精卵，但對受精

13、卵如何發育成個體， 卻爭論了許久 早期的先成論（或者稱預成論）者主張在 受精卵中其實已經預先有了一個微型的胎 兒，隨后的發育過程僅僅 是一個簡單的生 長過程 G A 5 3 11p15 2 1 5 3 16p13 珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇 珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇 血紅蛋白在人體發育中的變化 受精卵產生的同源后代細胞，在形態、結 構、功能、蛋白合成等方面逐漸發生穩定 性差異的過程稱為細胞分化 (differentiation) 形態、結構、生理結構和生化特征的改變 關鍵在于特異性蛋白的合成 決定之后，分化的方向一般不再改變。在 動物組織中，一個細胞一旦轉化為一個穩 定的類型后，就不能逆轉到未分化狀態 時空變化：不同的發育階段，所處的不同 環境，都可以分化出不同的