新版GMP衛生知識培訓 主要內容 一 衛生的基本概念二 衛生管理三 環境衛生四 人員衛生五 工藝衛生六 清潔與消毒 一 衛生的基本概念 1 1 無菌 是指產品中不存在任何活性微生物 由于它是一個絕對的概念 無法通過實驗加以證明 無菌技術 主要指控制或防止各類微生物的污染及其干擾的一系列操作方法 手段 規則 程序等 包括無菌環境 設施 設備 器具 以及無菌操作 藥品可通過滅菌工藝和無菌工藝達到無菌要求 消毒 是指對病原微生物的繁殖體的致死作用 但不能殺死牙孢等全部微生物 所以消毒是不徹底的 不能代替滅菌 凡用于消毒的化學藥品稱為消毒劑 滅菌 凡能殺滅物體中所有活的微生物的作用稱為滅菌 一 衛生的基本概念 1 3 衛生管理中常用術語定義 1 3 1污染定義 作為處理對象的物體或物質 由于粘附 混入或產生某種物質 其性能和機能產生不良影響的過程或使其不良影響的狀態 稱為污染 通俗說法是 就是指當某物與不潔凈的或腐敗物接觸或混合在一起 使該物質變得不純凈或不適用時 即受污染 1 3 2污染物 作為處理對象的物體或物質 由于粘附 混入或產生某種物質 使其遭受污染 該物質稱為污染物 1 3 3塵粒污染 就是指產品因混入不屬于它的那些塵粒而變得不純凈 一 衛生的基本概念 1 3 4微生物污染 就是指微生物引起的污染 我們上面所說的外用傷口藥的案例 就是受微生物污染的結果 1 3 5其它異物污染 如生產中混入了玻璃 金屬 消毒劑 殺蟲劑等非期望的物質 也稱污染 1 3 6交叉污染 在生產中 一種原料 中間產品或成品被另一原料或產品污染 1 3 7微生物是一群體形細小 結構簡單 肉眼看不見 必須借助光學顯微鏡放大數百倍 數千倍甚至數萬倍后才能觀察到的微小生物 1 3 8塵粒 可懸浮在空氣中的尺寸一般在0 001um 1000um之間的固體 液體或兩者的混合物質 包括生物性粒子和非生物性粒子 1 3 9藥品生產中污染以上形式都有 但最主要的污染是微生物污染和塵粒污染 一 衛生的基本概念 1 4 衛生在GMP中是指 環境衛生 工藝衛生和人員衛生 1 環境衛生指 生產區 生產廠房及其周圍的衛生求 2 工藝衛生指 對所有使用的物料 生產過程及設備等的衛生要求 3 人員衛生指 對生產現場人員衛生的要求 二 衛生管理 2 1企業根據GMP的要求 應建立生產區域 環境 設備 容器 個人的清潔衛生規程 2 1 1清潔衛生規程的主要內容 一 清潔工作范圍 內容 二 清潔方法 程序 三 清潔劑 消毒劑及配制 四 清潔工作頻次 五 清潔衛生檢查及評價 六 其他 二 衛生管理 2 1 4各項衛生管理規程一經頒布執行 即為衛生管理的基準性文件 是制定清潔操作規程的依據和準則 是各部門實施衛生管理 實施衛生監督控制的依據和準則 2 1 5各項衛生措施 其核心是防止污染及交叉污染 2 2衛生標準的實施 2 2 1清潔操作規程的建立 為確保衛生管理規程的實施 生產部門組織各有關部門制定各個相應的清潔操作規程 或程序 如廠房 設施 設備 容器具 生產工具 清潔工具等的清潔操作規程 2 2 2生產過程中 涉及到人 機 物 法 環每一個細節均應有相應的衛生規程 2 2 3應規定生產區不得存放非生產物品和個人雜物 生產中廢棄物應及時處理 2 2 4生產前和生產進行中必須保持同樣的符合標準的衛生狀態 生產結束時應馬上掛上 未清潔 或 待清潔 的狀態牌 二 衛生管理 2 2 5潔凈區的空氣系統應進行驗證 用于潔凈區消毒的設施應進行驗證 2 2 6設備 容器的清洗要進行驗證 2 3衛生標準的監控 2 3 1生產過程中衛生措施的實施和結果 由質量管理部門的QA員按照衛生監控標準進行監控 分別采用各個相應的清潔評價標準去監控檢查 2 3 2清潔狀態標識要嚴格按照 衛生狀態標識管理規定 進行 每次生產前QA確認各項衛生要求已達到 如簽發清場合格證 生產準備工作已符合要求發給 準予生產 的合格證 才可開工生產 2 4衛生培訓2 4 1衛生管理規程 衛生操作規程批準頒發后 執行之前 必須對有關員工進行培訓 必要時先考核后上崗 2 4 2定期對潔凈室 區 內的工作人員包括維修 輔助人員進行衛生和微生物學基礎知識 潔凈作業等方面的培訓及考核 三 環境衛生 3 1總則 藥品生產環境是指與藥品生產相關的空氣 水源 地面 生產車間 設備 空氣處理系統 生產介質和人等幾方面的衛生 規范 第四十條規定 企業應當有整潔的生產環境 廠區的地面 路面及運輸等不應當對藥品的生產造成污染 生產 行政 生活和輔助區的總體布局應當合理 不得互相妨礙 3 2一般生產區環境衛生管理要求 1 廠房內表面窗明壁凈見本色 無霉斑 無滲漏 無不清潔死角 燈與管線無積塵 2 地面光滑 平整 清潔 無積水 無雜物 地漏干凈無積垢 三 環境衛生 3 廠房嚴密 設置有防止昆蟲和其他動物進入的措施 生產區內無動物及昆蟲 五防 防塵 防蚊 防蠅 防蟲 防鼠 4 物料 中間產品定置放置 碼放整齊 有遮蓋防塵措施 明顯狀態標志 5 一切非生產物品及個人物品不得帶入和存放于生產區 不得在生產區內從事與生產無關的活動 6 樓道 走廊清潔和暢通 不得堆放任何東西 7 人流 物流分開 有明顯標記 人 物分別在規定通道出入 不得穿行 8 同一操作間內或相鄰操作間的操作安排要合理 避免交叉污染 9 生產中的廢棄物裝在密閉容器內 每天及時清理到規定的廢棄物堆放處 并立即清洗干凈容器 車輛 工具并消毒 10 生產區內應設置潔具清洗間 清潔工具齊全 洗滌 消毒措施完備 清洗間通風良好 清潔 清潔衛生完成后 應及時清洗及消毒清潔工具 并于清洗間內整齊放置 三 環境衛生 11 物料定置碼放整齊 標志明顯 操作臺 地面無撒落 無污物 12 工作臺 包括凈選藥材的工作臺 表面應平整 不易產生脫落物 3 2 3潔凈區環境衛生要求 1 門窗 各種管道 燈具 風口及其它公用設施 墻壁與地面的交界處等應保持潔凈 無浮塵 2 地漏干凈 經常消毒 經常保持液封狀態 蓋嚴上蓋 3 洗手池 工具清洗池等設施 里外應保持潔凈 無浮塵 垢斑和水跡 4 緩沖室 傳遞柜 傳遞窗等緩沖設施 兩門不能同時打開 在不工作時 注意關閉傳遞柜 窗 的門 5 嚴格控制進入潔凈室的人數 僅限于該區域生產操作人員及經批準的人員進入 工作時應關閉操作間的門 并盡量減少出入次數 對臨時外來人員應進行指導和監督 對進入潔凈室人員實行登記制 6 潔凈區內操作時 動作要穩 輕 少 不做與操作無關的動作及不必要交談 7 潔凈區內所有的物品應定數 定量 定置 無不必要的物品 三 環境衛生 8 潔凈區所用的各種器具 容器 設備 工具 臺 椅 清潔工具等均應選用無脫落物 易清洗 易消毒 不生銹 不長霉的材質 不宜使用竹 木 陶瓷 鐵等材質 不宜使用不易清洗 凹陷或凸出的架 柜和設備 9 清潔工具用后要及時清洗干凈 消毒并及時干燥 置于通風良好的潔具清洗間內規定的位置 用前 用后要檢查拖布 抹布是否會脫落纖維 不同空氣潔凈度級別的生產區使用不同的清潔工具 二者不能互用 進無菌室的清潔工具需先進行滅菌 清潔劑 消毒劑要定期交替使用 10 文件 筆等須經潔凈處理 不產塵 不能用鉛筆 橡皮 而應用中性鋼筆 潔凈區內不設告示板 記錄板 進入無菌室物品還須經滅菌處理 11 生產過程中的廢棄物應及時裝入潔凈的不產塵的容器或袋中 密閉放在指定地點 并按規定 在生產結束時及時清除出潔凈區 所用的容器內袋宜是一次性的 12 不必要的物品不允許帶入潔凈區 所有容器具 設備 工具 物料 包裝材料按規定程序進行清潔 消毒后方可進入潔凈區 三 環境衛生 13 潔凈室不得安排三班生產 每天應留足夠的時間用于清潔與消毒 更換品種時要保證有足夠的間歇 清場與消毒 14 必須定期監控潔凈室的環境 監測頻率及項目應依據驗證結果制定潔凈室 區 環境監測表 15 定期清洗初 中效空氣過濾器及更換高效空氣過濾器 定期更換高效空氣過濾器 16 潔凈區域內的環境控制要求 產品無特殊要求的 控制溫度為18 26 相對濕度為45 65 壓差 潔凈室須維持一定的正壓 高級別的潔凈區與低級別的潔凈區之間 潔凈區與非潔凈區的壓差應 10Pa 潔凈區內產生粉塵的操作間與其它房間或區域之間應保持相對負壓 照度主要功能間不低于300LX 其目的是保證生產 維修和衛生清潔時有足夠的照度 三 環境衛生 3 2 4倉儲區環境衛生要求 1 倉儲區周圍環境整潔 無粉塵 有害氣體 垃圾及污水等嚴重污染源 地面平坦 整潔 無積水 溝渠暢通 地勢干燥 2 庫房內表面光潔 平整 無積塵 無霉斑 無滲漏 無不清潔死角 做到窗明壁凈 3 庫房內地面光滑 無縫隙 清潔干凈 無積水 無雜物 4 庫房內門窗結構嚴密 設置能有效地防止昆蟲 鳥類 鼠類等動物進入的設施 如房門口設置防昆蟲的燈 庫房的通風窗上安裝紗網 設置防鼠器具 防蚊蠅的風幕 風簾等 5 倉儲區應劃分辦公區及庫房 辦公區整齊 清潔 庫房實行定置管理 倉庫內所有物品包括 物資 運輸工具 衡器等 均按定置要求 定位 定量碼放整齊 庫內所有物品應清潔 無積塵 無油污等 四 人員衛生 4 1總則 規范 第三十九條至三十七條 附錄1第二十條至二十六條等 對人員的衛生要求等作出了明確規定 由于在藥品生產過程中始終有人操作活動 所以說人是藥品生產過程中的最大的污染源之一 例如人是潔凈室最大的污染源 占90 左右 一般男性每人每分鐘向周圍排放1000個以上的含菌粒子 女性為750個以上 穿無菌服時 靜止時的發菌量為10 300個 min 一般活動時發菌量為150 1000個 min 行走時發菌量為900 2500個 min 咳嗽一次發菌量為2000 7000個 min 噴嚏一次為4000 60000個 min 所以在潔凈室中 人的數量和活動應有特別嚴格的限制 4 1 1個人健康要求 必須定期對操作人員進行體檢 一般生產區每一年體檢一次 有潔凈級別的區域每年至少體檢一次 新進員工經過健康檢查合格后 才能上崗 有特殊崗位對人體健康要求的 如燈檢人員對視力要求 四 人員衛生 質量保證 質量控制 直接接觸藥物的操作人員不得患有傳染性疾病或帶菌 如皮癬 灰指甲 皮膚病患者 體表有傷口者等 否則應及時調離原崗位 4 2工作服裝管理 生產操作人員的工作服裝是指工作服 帽子 手套 口罩 鞋和護目鏡等 其作用以保證產品質量 保證安全生產為主 工作服及其質量應當與生產操作的要求及操作區的潔凈度級別相適應 其式樣和穿著方式應當能夠滿足保護產品和人員的要求 四 人員衛生 式樣及顏色 1 生產人員與非生產人員 維修人員 質管人員 參觀人員 各區域的工作服式樣 顏色分明 易于識別 有編號 不同空氣潔凈級別的工作服不能混用 2 D級潔凈區 應當將頭發 胡須等相關部位遮蓋 應當穿合適的工作服和鞋子或鞋套 應當采取適當措施 以避免帶入潔凈區外的污染物 3 C級潔凈區 應當將頭發 胡須等相關部位遮蓋 應當戴口罩 應當穿手腕處可收緊的連體服或衣褲分開的工作服 并穿適當的鞋子或鞋套 工作服應當不脫落纖維或微粒 4 A B級潔凈區 應當用頭罩將所有頭發以及胡須等相關部位全部遮蓋 頭罩應當塞進衣領內 應當戴口罩以防散發飛沫 必要時戴防護目鏡 應當戴經滅菌且無顆粒物 如滑石粉 散發的橡膠或塑料手套 穿經滅菌或消毒的腳套 褲腿應當塞進腳套內 袖口應當塞進手套內 工作服應為滅菌的連體工作服 不脫落纖維或微粒 并能滯留身體散發的微粒 四 人員衛生 清洗管理1 工作服應有專人負責洗滌 專人保管 專人發放并登記 2 更換下來的工作服應分區域集中 裝入專用容器中 標記明顯 3 干凈的工作服應于與使用工作服潔凈級別一致的保管室中保管 4 潔凈工作服與無菌工作服應逐套分別裝入衣袋中 袋上明顯標上工作服編號 5 工作服洗滌前及整理時 要注意檢查工作服有無破損 拉練損壞 縫線脫落等 使用前檢查工作服是否符合要求 發現污染及破損應及時報告更換 6 無菌工作服滅菌后24小時內使用 否則要重新滅菌 四 人員衛生 4 3個人衛生及工作要求4 31 隨時注意保持個人清潔衛生 做到 五勤 勤剪指甲 勤理發 剃胡須 勤換衣服 勤洗澡 4 32 工作前洗干凈手并消毒 不涂抹化妝品 上崗時不佩帶飾物 手表 4 33 離開工作場地 必須脫掉工作服 4 34 不攜帶個人物品進入生產區 不在生產區內吃東西 4 35 潔凈室內隨時注意保證手的清潔 注意消毒 手在消毒以后 不再接觸與工作無關的物品 不裸手直接接觸藥品 4 36 盡量減少在潔凈內說話 不允許用手觸摸物料 潔凈的設備或容器等 4 37 無菌室內應特別注意手的消毒 不得裸手操作 4 38 應有向管理人員報告個人健康狀況 如患有疾病有可能對藥品產生污染 四 人員衛生 4 39 進入生產區后 在本崗位所需區域內工作 不得串崗 4 310 搬運物料時 應按規定路線運送 不得穿越其它工作區域 4 311 保持自己的工作區域內干凈 整潔 生產物品定置存放 4 312 工作中盡量減少非生產要求的動作 避免劇烈動作 如快速跑動 直接在地面上推拉東西等 4 313 不面對裸露的原輔料 半成品及待包裝品談話 甚至咳嗽 及其它可能污染藥品的行為 4 314 不能裸手直接接觸藥品 4 315 凡帶手套操作的人員 除正常生產動作外 不應伸手亂摸設備及無關物料 五 工藝衛生 一 物料衛生 1 投入生產的物料 包括原輔料 包裝材料 必須符合質量標準并有合格證 包裝要求完好 無受潮 混雜 變質 發霉 蟲蛀 鼠咬等 2 物凈程序要求 物料進入生產區前 應在外包裝清潔處理間 準備室 脫去外包裝 若不能脫去外包裝的應對外包裝抹擦 吸塵等潔凈處理 保證清潔 無塵 或用潔凈容器盛裝 用75 乙醇或其它消毒劑對外表進行消毒 消毒進入潔凈區 進入無菌室物料還需滅菌 物料在生產區內應整齊碼放于規定位置 3 物料進入潔凈區后 應狀態標識齊全 正確 并建立賬 卡 并由專人管理 4 工作結束后應及時結料 退料 生產區內不能存放多余的物料 五 工藝衛生 5 與藥品直接接觸的干燥用空氣 壓縮空氣和惰性氣體應經凈化處理 符合生產要求 干燥用空氣 壓縮空氣 惰性氣體的潔凈度應通過驗證 并進行監控 二 生產過程衛生要求 1 各車間 工序 崗位 容器 工具 地漏 更衣室 緩沖室 設備等均應按規定和空氣潔凈度級別的要求制定相應的清潔操作規程 主要內容有 清潔的范圍 清潔工具 方法 程序 間隔時間 清潔劑名稱 濃度 配制方法 消毒的方法 間隔時間 消毒劑名稱 濃度 配制方法 清潔工具的清潔方法 存放地點 清潔與消毒結果評價等 2 各車間 工序 崗位均應制定定置圖 實行定置管理 保持在生產過程有良好的生產秩序 3 生產中使用的各種器具 容器應清潔 表面不得有異物 遺留物 容器具等使用后應立即按清潔規程清洗干凈 必要時進行消毒 不得有遺留及清潔劑 消毒劑的殘留物 五 工藝衛生 4 生產工作間 流水線 設備 容器等均應有衛生狀態 清潔 待清潔 標志 5 每批生產結束時 應按規定進行清場 6 潔凈區的生產必須在凈化空調系統運行達到自凈以后才能開始 7 潔凈區每日生產結束后或更換品種必須對潔凈區內表面 包括天棚 地面 門窗 臺椅 洗手池 地漏 更衣柜 更衣室 緩沖室 鞋柜等清潔干凈并或消毒 3 無菌藥品生產過程中的衛生要求 1 應采取措施避免物料 容器和設備最終清洗后的二次污染 措施有 照紫外線燈 遮蓋等 2 直接接觸藥品的包裝材料 設備和其他物品的清洗 干燥 滅菌到使用時間的間隔應有規定 如從滅菌到使用應在4小時內 五 工藝衛生 3 藥液從配制到滅菌或除菌過濾的時間間隔應有規定 如藥液從配制結束到過濾結束不超過6小時 灌封開始到滅菌開始不超過6小時 4 物料 容器 設備或其它物品需進入無菌作業區時 應經過消毒或無菌處理 4 原液生產時 物料 中間產品在廠房或廠房間流轉時應有避免混淆與污染的措施 如明顯標記 分隔放置 容器加蓋等 三 設備衛生 規范 第七十四 七十六 七十七 八十四 八十五 八十六 八十七條規定了設備衛生的相關要求 1 每一批產品生產結束 每一天生產結束 必須按標準操作程序來清潔設備 清潔要求做到設備主體清潔 無跑冒滴漏 軸見光 溝見底 設備見 五 工藝衛生 本色 設備周圍無油垢 無污水 無雜物 與物料 產品直接接觸部位無物料或產品的殘留物痕跡 潔凈區使用的設備 容器 管道在進行清潔以后 還必須用純水或注射用水沖洗干凈 并或進行有效的消毒 生產無菌藥品的設備 容器 管道 清潔后還要滅菌 2 難以清洗干凈的設備 容器 工具 管道 應按品種專用 3 經常使用的工具 零配件等應存放于指定的工具柜內 整齊碼放 專人保管 潔凈室內的工具 模具 零配件等應按物料規定從物流通道進入 并按規定定置 整齊地碼放于符合潔凈室要求的架內 4 設備所用的潤滑劑 冷卻劑應不能對產品造成污染 在無法避免時 應使用食用級的潤滑劑 五 工藝衛生 四 消毒與消毒劑1 消毒是指用物理或化學等方法殺滅物體上或介質中的病原微生物的繁殖體 但不能完全殺死芽孢 滅菌是指殺滅或除去外環境中一切微生物過程 2 消毒劑 凡用于消毒的化學藥品稱為消毒劑 3 物理消毒方法 常用紫外線照射法 4 影響化學消毒劑作用的因素 1 消毒劑化學結構 濃度 消毒能力 協同作用和拮抗作用 接觸時間 2 微生物的類型 數量和環境 3 溶液的氫離子濃度 表面張力 有機物或其他鈍化劑的存在 4 被消毒物表面的性質是光滑還是多孔粗糙等 五 工藝衛生 5 選擇消毒劑原則 1 在使用條件下高效 低毒 無腐蝕性 無特殊的嗅味和顏色 不對設備 物料 產品產生污染 2 在有效抗菌濃度時 易溶或混溶于水 與其他消毒劑無配伍禁忌 3 對大幅度溫度變化顯示長效穩定性 貯存過程中穩定 4 價格便宜 6 消毒劑品種應定期更換 防止產生耐藥菌株 7 生產生物制品的潔凈區和需要消毒的區域 應選擇一種以上的消毒劑定期輪換使用 并進行檢測 以防止產生耐藥菌株 8 滅菌設備在清洗后應標明 已清潔過 等狀態標志 如果滅菌設備的放置時間有規定 則超過放置的時間應重新對設備進行滅菌處理 五 工藝衛生 9 消毒劑及配制 1 0 1 苯扎溴銨 用于B A級潔凈區皮膚 工具 設備 容器清潔消毒 如果用于C級 D級及普通區的清潔消毒 則無需進行過濾除菌 2 0 3 苯扎溴銨 5 甲酚皂溶液 用于C級 D級及普通區地漏及水池的液封 不作為其他用途 3 75 乙醇 用于A級潔凈區皮膚 工具 設備 容器清潔消毒 如果用于C級 D級及普通區的清潔消毒 則無需進行過濾除菌 4 2 氫氧化鈉名稱 用于玻璃 不銹鋼類器具等的消毒 不作為其他用途 5 5 氫氧化鈉溶液 用于菌檢器具 玻璃器具滅活消毒 不作為其他用途 六 藥品生產中的微生物污染控制 一 原材料 輔料 設備 容器的滅菌和消毒處理 藥品生產中的微生物還來源于原材料 敷料 設備 容器等 要防止微生物污染必須對這些方面進行必要的滅菌或消毒處理 1 滅菌 利用物理或化學的方法徹底殺滅微生物的手段 滅菌方法包括 濕熱滅菌法 干熱滅菌法 除菌過濾法 輻射滅菌法 環氧乙烷滅菌法 六 藥品生產中的微生物污染控制 2 對不能采取滅菌的物品進行消毒處理 消毒 利用化學藥品抑制微生物生長 繁殖的手段 常用于環境 設備 無菌操作人員的手 鞋等無法滅菌處理的部位和物品 3 藥品制劑的消毒滅菌 常用濕熱 無菌過濾 冷凍干燥 或射線照射 4 包裝材料常用干熱 熱壓滅菌等方法 六 清潔與消毒 潔凈區崗位清場內容及要求1 清場目的 崗位清場操作規程的建立 是為了避免發生藥品生產過程中的污染和生產操作發生混淆 2 清場的范圍 是本崗位區域內的物料清理 文件指令清理 狀態標識的清理 崗位區域內的衛生清潔工作 崗位區域內的清場不是簡單的衛生清潔工作 它應該包括 物料的清理 清理剩余的原輔料 包裝材料 中間體 半成品 成品等移送規定的存放間 清理廢棄的物料按規定處理 指令文件的清理 上班清場合格證副本歸附于本批 班 生產記錄內 與下批產品產無關的文件交管理人員管理 六 清潔與消毒 狀態標識清理 崗位 設備 容器上的生產物料信息狀態標識清理 設備的運行狀態標識更換為完好標識 崗位 設備 容器上的衛生狀態標識清理 崗位區域衛生清潔 應包括崗位區域內的一切衛生工作清潔是一個立體的清潔 并應執行正確的清潔順序 以免二次污染 先上后下 先里后外 先清除 再清洗 最后消毒 先上后下 指的是指先清潔頂棚 再清潔墻壁 再清潔設備 容器 最后清潔地面 先里后外 指的是先清潔操作區 再清潔輔助生產區 最后清潔人流物流通道 先清除 再清洗 最后消毒 指的是設備 容器等先清除物料 狀態標識 再用飲用水 純化水 或注射用水進行清洗 最終清洗水是用純化水或注射用水后 最后進行消毒 六 清潔與消毒 3 清場人員及監督檢查人員工作職責 崗位生產操作人員對本崗位區域內的清場工作負責 清場人員必須按規定要求做好清場工作 并進行詳細的記錄和簽名 QA員負責清場監督檢查的職責 以簽發清場合格證的方式進行監督檢查 清場準許合格后 簽發清場合格證 并簽