胸腺肽a1免疫調(diào)節(jié)機理臨床應(yīng)用 BEAConfidential 1 免疫調(diào)節(jié)劑 胸腺制劑 胸腺肽 胸腺素 是非特異性的免疫促進劑 胸腺制劑的有效成分主要為胸腺素 1白介素 2也是非特異性的免疫促進劑 具有促進淋巴細胞生長 提高吞噬細胞的活性 并刺激淋巴細胞分泌免疫干擾素 干擾素 等多種功能 干擾素 IFN 主要是干擾素 對細胞免疫 體液免疫和非特異免疫有調(diào)節(jié)作用特異性免疫促進劑 特異性免疫核糖核酸及特異性轉(zhuǎn)移因子 BEAConfidential 2 胸腺肽的發(fā)現(xiàn)與發(fā)展 BEAConfidential 3 免疫調(diào)節(jié)劑 胸腺肽a1 胸腺肽a1存在于胸腺組織中的天然物質(zhì) 含28個氨基酸多肽日達仙化學(xué)合成的胸腺肽a1 純度 99 8 胸腺肽a1氨基酸序列 BEAConfidential 4 證實二 磁共振成像 MRI 在氨基酸17 24間形成的 樣螺旋形結(jié)構(gòu) 證實一 磁共振成像 MRI 在氨基酸5 8間有 樣折疊結(jié)構(gòu) 二維空間結(jié)構(gòu)是與淋巴細胞膜結(jié)合的首要條件 增強淋巴細胞分泌白介素 IL 2 及 干擾素 增強淋巴細胞表膜IL 2受體的表達作用增強NK細胞的驀集及殺傷能力增強混合性淋巴細胞的反應(yīng) 免疫調(diào)節(jié)劑 胸腺肽a1 BEAConfidential 5 免疫調(diào)節(jié)劑 胸腺肽a1抗腫瘤免疫機理 直接作用 增加腫瘤細胞表面MHC 1表達增加腫瘤細胞表面特異性抗原表達 免疫調(diào)節(jié)作用 增加自然殺傷細胞活性增強巨噬細胞吞噬能力促進DCs的活化增加細胞毒性T細胞調(diào)節(jié)Th細胞各亞群的平衡 BEAConfidential 6 細胞因子及受體方面 T細胞的增生及分化方面 白介素2 IL 2 的濃度 干擾素 IFN 的濃度高親和力IL 2受體的表達 干擾素 IFN 的濃度 CD3 CD4 及CD8 細胞的增生由地塞米松誘發(fā)的胸腺細胞凋亡激活NK細胞活性CFU的前體細胞數(shù)目 免疫調(diào)節(jié)劑 胸腺肽a1抗腫瘤免疫機理 骨髓造血祖細胞粒 巨噬細胞集落形成單位 CFU GM BEAConfidential 7 一項納入40例不可手術(shù)的 期NSCLC初治患者隨機 對照 前瞻性研究治療組 化療 T 1 每個化療周期前4天起開始使用胸腺肽a1 1 6mg 次 每天一次x4天 隨后每周3次 共用3周對照組 化療 MVP或NIP方案 BEAConfidential 8 胸腺肽A1在非小細胞肺癌治療中的應(yīng)用 中國癌癥雜志 2005年第15卷第3期 治療組化療前后免疫功能比較 T 1使CD4 NK 顯著升高中性粒細胞吞噬指數(shù)提高 BEAConfidential 9 生存比較 隨訪率 92 5 隨訪1 3年生存情況比較中位生存期 MST T 1組 22 1月對照組 12 0月1 2 3年生存率分別T 1組 84 21 43 56 27 72 對照組 50 00 28 57 14 29 P 0 0235 T 1在聯(lián)合化療治療肺癌中表現(xiàn)出積極 肯定的作用提高生活質(zhì)量和生存率無明顯的毒副反應(yīng)在腫瘤治療中可發(fā)揮重要作用 BEAConfidential 10 BEAConfidential 11 P 0 01 P 0 05 單純化療組n 20 日達仙組n 29 一 細胞免疫功能變化 許哲 黎介壽等胸腺肽 1對結(jié)直腸癌術(shù)后化療患者免疫功能的影響 中華胃腸外科雜志 2004年1月第1期 BEAConfidential 12 二 淋巴細胞化學(xué)發(fā)光變化 胸腺肽 1作為一種免疫增強劑與化療聯(lián)合應(yīng)用可顯著改善被化療抑制的機體免疫功能加速T淋巴細胞的恢復(fù) 放射治療和化療后淋巴細胞計數(shù) 特別是T淋巴細胞計數(shù)和功能的恢復(fù) 是復(fù)發(fā)或生存時間的預(yù)后指標(biāo) BEAConfidential 13 日達仙免疫調(diào)節(jié)治療 延緩復(fù)發(fā) Arandomizedtrialtoevaluatetheimmunorestorativepropertiesofsyntheticthymosin a1inpatientswithlungcancer JBiolResponseModifiers 1985 4 147 158 一項納入接受放療的41例局部晚期NSCLC患者的隨機 雙盲 對照研究日達仙組 n 28 日達仙 1 6mg2次 周或1 6mgx14天 后每周1 6mgx2次 持續(xù)治療1年或至疾病復(fù)發(fā)安慰劑組 n 13 安慰劑 BEAConfidential 14 日達仙聯(lián)合放療 顯著提高晚期NSCLC總生存率 Arandomizedtrialtoevaluatetheimmunorestorativepropertiesofsyntheticthymosin a1inpatientswithlungcancer JBiolResponseModifiers 1985 4 147 158 15 一項納入接受放療的41例局部晚期NSCLC患者的隨機 雙盲 對照研究日達仙組 n 28 日達仙 1 6mg2次 周或1 6mgx14天 后每周1 6mgx2次 持續(xù)治療1年或至疾病復(fù)發(fā)安慰劑組 n 13 安慰劑 BEAConfidential 15 BEAConfidential 16 TACE 日達仙組 14例 日達仙1 6mgX5 周 共24周TACE組 11例 有效 72周時符合肝移植條件或疾病無進展 17 BEAConfidential 17 日達仙聯(lián)合TACE延長生存 TACE 日達仙組中位生存期 110 3周TACE組中位生存期 57周 18 P 0 449 結(jié)論對于不可切除性肝癌患者 經(jīng)TACE聯(lián)合胸腺肽治療后生存率及腫瘤反應(yīng)率均高于單純TACE治療 同時提高移植機會 降低細菌感染 BEAConfidential 18 招募 571名轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者 隨機分組 n 488 DTIC IFN T 1 1 6mg DIT1 6 n 97 DTIC IFN T 1 3 2mg DIT3 2 n 97 DTIC IFN T 1 6 4mg DIT6 4 n 98 DTIC IFN DI n 97 DTIC T 1 3 2mg DT3 2 n 99 DTIC 達卡巴嗪 IFN 干擾素 T 1 日達仙 這項研究于2002年8月 2006年1月在歐洲8個國家的64家中心進行 患者根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會 AJCC 的分期標(biāo)準(zhǔn)進行分層 Maioetal 2010 JClinOncol28 1780 1787 日達仙聯(lián)合化療治療晚期黑色素瘤II期臨床研究 BEAConfidential 19 日達仙的加入提示可以提高黑色素瘤治療的總有效率 延長總生存 值得進一步研究 Maioetal 2010 JClinOncol28 1780 1787 BEAConfidential 20 P 0 08 P 0 04 DTvsDI Maioetal 2010 JClinOncol28 1780 1787 BEAConfidential 21 放療造成腫瘤患者免疫損傷 Arandomizedtrialtoevaluatetheimmunorestorativepropertiesofsyntheticthymosin a1inpatientswithlungcancer JBiolResponseModifiers 1985 4 147 158 一項納入接受放療的41例局部晚期NSCLC患者的隨機 雙盲 對照研究日達仙組 n 28 日達仙 1 6mg2次 周或1 6mgx14天 后每周1 6mgx2次 持續(xù)治療1年或至疾病復(fù)發(fā)安慰劑組 n 13 安慰劑 放療后使淋巴細胞大量減少 造成患者免疫功能損傷 BEAConfidential 22 日達仙增強放療后患者T細胞功能 放療結(jié)束后一周開始日達仙治療1 6mg 次 2次 周或負荷劑量1 6mg 天X14天后改為1 6mg 次 2次 周治療 Arandomizedtrialtoevaluatetheimmunorestorativepropertiesofsyntheticthymosin a1inpatientswithlungcancer JBiolResponseModifiers 1985 4 147 158 一項納入接受放療的41例局部晚期NSCLC患者的隨機 雙盲 對照研究日達仙組 n 28 放療結(jié)束一周后給予日達仙治療 1 6mg2次 周或900 g m2 天x14天 后每周1 6mgx2次 持續(xù)治療1年或至疾病復(fù)發(fā)安慰劑組 n 13 安慰劑 放化療都對免疫功能有損傷免疫功能的恢復(fù)需要6 24個月腫瘤的復(fù)發(fā)多發(fā)生在2年內(nèi) BE