第六節化學物的致突變 致癌變及致畸作用 一 化學物的致突變作用物種的遺傳穩定性 DNA的特殊結構 精確復制 高保真修復 變異 variation 在物種的各個體和各代之間的物種差異 突變 mutation 可遺傳的變異 源于基因和染色體的變異 環境化學誘變劑的分類 第一組人工合成 僅在一定條件下應用的誘變劑1 藥品抗癌藥 抗菌素 麻醉藥和避孕藥等2 農藥殺蟲劑 滅鼠劑 除莠劑和除霉劑等及他們的殘留物3 食品添加劑4 化妝品5 生物污染第二組工業生產中應用的或產生的環境誘變劑1 工業烷化劑2 有機溶劑及有機金屬化合物3 水污染物4 空氣污染物5 重金屬及其化合物第三組自然界存在的誘變劑與食品加工過程產生的誘變劑1 生物堿2 微生物代謝產物3 食品加工過程中產生的誘變劑 一 誘發突變的類型基因突變 染色體畸變 染色體分離異常1 基因突變 genemutation 點突變 1 堿基替換 Base pairsubstitution 堿基配對性能的改變或脫落引起的突變 堿基 腺嘌呤 A Adenine 鳥嘌呤 G Guanine 胞嘧啶 C Cytosine 胸腺嘧啶 T Thymine A T G C 三個堿基對構成一個密碼子 引起堿基置換的方式 類堿基的引入 正常堿基對的化學改變 化學物與堿基結合堿基對的自發突變 堿基置換的后果 編碼信息錯誤 突變 HNO2和NH2OH引起正常堿基對的化學改變 2 移碼 DNA中增加或減少一對或幾對不等于3的倍數的堿基對導致的突變 化學物 氮蒽 殺菌劑 二氨基丫啶 3 DNA大段損傷DNA鏈大段缺少或插入 DNA鏈斷裂后修復錯誤 減數分裂過程中錯誤連接 2 染色體畸變 chromosomemutation 染色體突變染色體結構異常 染色體或染色單體斷裂或錯誤修復 3 染色體分離異常 基因組突變 不同物種動物的染色體數目 物種體細胞 2n 性細胞 n 物種體細胞 2n 性細胞 n 人 4623貓3819大鼠 4221兔4422小鼠40 20 狗 7839 估計的人類內源性DNA損傷和修復過程 損傷類型損傷發生率最大修復速度 脫嘌呤1000a脫嘧啶55a胞嘧啶脫氨15a單鏈斷裂50002 105N7 甲基化鳥嘌呤3500aO6 甲基化鳥嘌呤130104氧化性產物120105 注 損傷發生率以每小時每細胞發生次數計 最大修復速度以每小時每細胞修復的堿基對數計 a指雖已測出實際的值 但估計最大修復速度為發生率的2倍以上 二 DNA損傷的修復 1 復制前修復光復活 最常見的紫外線對DNA的損傷 相鄰2個胸腺嘧啶形成二聚體 修復 在長波紫外線或短波可見光誘導下 光裂合酶可催化嘧啶二聚體進行單體化 在人類未得到充分證明 適應性 反應低劑量烷化劑可誘導一種專一蛋白質 酶 的合成 這種酶稱為烷基轉移酶或烷基受體蛋白 可將結合到堿基上 鳥嘌呤 的烷基轉移到酶本身的半光氨酸 SH基上 恢復嘌呤本身的結構 多種細胞中存在 切除修復多步驟修復過程 在多種酶的作用下 將受損傷的堿基或異常核苷酸切除 包括損傷部位識別外切酶 內切酶 連接酶等 能修復UV 加合等多種形式的DNA損傷 2 復制過程中的修復損傷保留至復制時修復 容易發生錯誤 有些損傷保留至復制時才得以修復 3 5 外切核酸酶 具有校正讀碼功能 修復復制過程中的錯誤 3 復制后修復 SOS修復 僅限于原核生物 三 致突變作用的不良后果 哺乳動物誘發突變體細胞突變生殖細胞突變腫瘤畸胎顯性致死隱性致死可遺傳的改變 給有效劑量的誘變劑 如果胚胎 不可遺傳基因突變接觸毒物 的改變 平衡易位小的缺失 化學因素物理因素生物因素 環境因素 原癌基因癌基因 原癌基因點突變原癌基因擴增染色體易位與基因重排原癌基因抑制解除原癌基因缺失 二 化學物的致癌作用 人類單基因遺傳病病種歷年增加趨勢 1966196819711975197819831986 常染色體顯性8377939431215148918272201常染色體隱性531629783947111712981420X連鎖119123150171205243286 合計1487154518762336281133683907 一 化學致癌物的分類化學致癌作用是指化學物質引起正常細胞發生惡性轉化并發展成腫瘤的過程 具有這種作用的化學物質稱為化學致癌物 1 按對人類和動物的致癌性 第一類 對人類是致癌物 即對人類致癌性證據充分 第二類 對人類很可能或可能是致癌物 A組 對人類很可能是致癌物 即對人類致癌性證據有限 對實驗動物致癌性證據充分 B組 對人類可能是致癌物 即對人類致癌性證據有限 對實驗動物致癌性證據并不充分 或對人類致癌性證據不足 對實驗動物致癌性證據充分 第三類 現有證據末能對人類致癌性進行分級評價 第四類 對人類很可能是非致癌物 2 按作用方式分類 1 直接致癌物 化學物本身直接致癌 一般是烷化劑 2 間接致癌物 前致癌物 本身不直接致癌 代謝產物致癌 大多數致癌物為間接致癌物 前致癌物 經代謝活化后才具有致癌活性的致癌物近致癌物 活化過程中接近致癌物的中間產物 終致癌物 經代謝轉化最后產生的代謝產物 3 按作用機理分類 1 遺傳毒性致癌物 主要由親電子的致癌物組成 與DNA產生相互化學作用 2 非遺傳毒性致癌物 沒有與遺傳物質相互作用的證據 從其它生物學效應揭示作為致病性的證據 這類物質中很多能增加DNA合成 有絲分裂和細胞復制 美國各種因素引起癌癥死亡所占的比例 Doll Peto 1981 化學致癌研究的重要歷史事件 1 化學致癌研究的重要歷史事件 2 二 化學物致癌作用機理兩大學派 基因外機理學派 遺傳外機制學派 認為正常細胞惡性變時細胞DNA的一級結構即基因本身并沒有發生改變 而是基因表達的調控失常 從而出現了異常的表型 惡性變細胞 致癌作用外遺傳機制的主要證據 腫瘤的形成與細胞的分化和增生有關 腫瘤的癌性狀態有時候是可逆的 致癌作用可由非誘變劑引起 并非所有致癌物都是致突變物 致癌作用與DNA甲基化的改變有關 體外細胞轉化的頻率很高 常見動物非遺傳毒性化學致癌物 基因機理學派 認為正常細胞惡性變的根本原因在于細胞遺傳結構在基因或染色體水平上發生了突變 親電子劑學說體細胞突變學說癌基因學說多階段學說 目前得到多數人公認 癌基因 oncogene 能引起細胞惡性轉化及癌變的基因 是化學致癌物作用的主要靶分子 在細胞癌變過程中起關鍵作用 細胞原癌基因本身是正常的細胞基因 是一類調控細胞生長分化的基因組 在進化過程中 通常處于靜止狀態 在化學致癌物 某些物理因素和生物因素的作用下被激活而進行表達 促進細胞分裂增殖 引起細胞轉化 最終形成腫瘤 原癌基因的功能分類 1 原癌基因的功能分類 2 原癌基因的功能分類 3 抑癌基因 tumorsuppressorgene 在正常細胞中起著抑制細胞增殖和促進分化的作用 在環境致癌因素的作用下 抑癌基因發生純合缺失或失活亦會引起細胞的惡性轉化而致癌 已知的和候選的抑癌基因 1 已知的和候選的抑癌基因 2 致癌過程中涉及的兩組基因比較 1 致癌作用的階段性a 引發階段 initiating 致癌物與某一組織相互作用導致 引發細胞 產生的過程 也稱為啟動階段 能導致 引發細胞 產生的物質稱為引發劑 b 促長階段 promoting 促進引發細胞的表型在組織水平表達的過程 具有促長作用的化學物質稱為促長劑或促癌物 早期是可逆的 晚期是不可逆的同時具有引發作用和促長作用的化學物質稱為完全致癌物 而僅具有引發作用的化學致癌物 則稱為不完全致癌物 促癌劑致癌作用的靶器官 啟動劑促進劑靶器官亞硝甲基脲苯巴比妥肝 甲狀腺糖精膀胱4 乙酰氨基芪苯巴比妥 DDT肝己烯雌酚乳腺 肝 環糊精腎亞硝基二乙胺苯巴比妥肝 甲狀腺巴比妥肝 腎2 乙酰氨基芴苯巴比妥肝糖精膀胱甲基硫脲嘧啶甲狀腺丁基羥基苯甲醚膀胱 C 進展階段 Progressingstage 引發細胞群進一步的表型改變 包括惡性前型轉變為惡性型細胞等變化的過程 不可逆 致癌作用可能的進展劑 多階段致癌的形態學和生物學特征 2 多階段致癌過程中的遺傳學和非遺傳學改變 1 遺傳學改變 多階段致病模型的基本前提之一是多種遺傳和 或非遺傳的改變 涉及多個獨立的基因 引發作用 機理對不同組織或相同組織的不同引發劑可能不同 促長作用 至少涉及選擇性地影響引發細胞增殖作用的某些非遺傳因素 進展階段 經歷一種或多種額外的可遺傳改變 致癌過程中遺傳損傷 單個堿基對的置換到大的染色體改變 基因表達異常 特別是涉及增殖和分化的基因 目前認為 即使不是全部至少也是大部分腫瘤的進化中涉及癌基因 oncogene 和抗癌基因 anti oncogene 2 細胞增殖可能在致病過程的每一階段起作用 是DNA加合物轉變為永久性突變過程的一個必要步驟 還能增強致突變物的效率 三 已知主要化學致癌物1 基因毒性致癌物 a DNA烷化劑 b 前致癌劑 硝基胺 芳香胺 多環芳香烴 雜環芳香烴 鹵代烴 肼類c DNA干擾劑 Ni Cr Pb Co Cd As 可能干擾DNA的修復 與DNA聚合酶反應 干擾DNA的合成 導致染色體變異 2 非基因毒性致癌物 促進劑 A 有絲分裂促進劑 選擇性促進細胞分裂 激素 DDT PCBs TCDD 糖精等B 細胞毒物 細胞致死劑 誘發再生生長 突變可能繼發于細胞增殖出現 可能引起癌前細胞優先生長 C 免疫抑制劑 參考文獻簡介 自來水痕量有機污染物檢測及致突變性研究不同交通路口大氣顆粒物有機提取物致突變性研究氯化汞對草地貪夜蛾sf9細胞及核型多角體病毒的損傷與致突變研究二氧化氯亞氯酸鹽和氯酸鹽水溶液的致突變性 課后作業 1 基因突變的主要類型有哪些 2 簡述多階段致癌學說的主要內容 后面內容直接刪除就行資料可以編輯修改使用資料可以編輯修改使用 主要經營 網絡