受體阻滯劑在猝死方面的作用,The Nobel Price Committee in recognition of Sir Blacks work declared 1988:,“ -blockers were the greatest breakthrough when it comes to pharmaceuticals against heart illness since the discovery of digitalis 200 years ago ”,“自從200年前發現洋地黃以來，-受體阻滯劑是藥物防治心臟疾病的最偉大突破”,Stressful Event - Defence Reaction,1. Leads to vagal withdrawal (CNS),2. Increased sympathetic drive (Heart),b1,and,Increased Risk for VF and Sudden Death,Reduces electrical stability of the heart,Heart rate Contractility Systolic blood pressure Development of ischemia,Wikstrand 17:165A,受體阻滯劑的應用領域,眾多臨床試驗已經證實： 冠心病 高血壓 心力衰竭 心律失常 肥厚型心肌病,可以應用的其它領域： 二尖瓣脫垂 夾層動脈瘤 二尖瓣狹窄 QT間期延長 二尖瓣狹窄,改善預后 降低猝死,Accounts for 63% of all cardiac related deaths in the US1. One of the most common causes of death in developed countries:,1 MMWR. Vol 51(6) Feb. 15, 2002. 2 Myerberg RJ, Catellanos A. Cardiac Arrest and Sudden Cardiac Death. In: Braunwald E, ed. Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine. 5th Ed. New York: WB Saunders. 1997: 742-779. 3 Zheng Z. Circulation. 2001;104:2158-2163. 4 Vreede-Swagemakers JJ et al. J Am Coll Cardiol 1997; 30: 1500-1505.,Sudden Cardiac Arrest,心臟猝死的病因,An estimated 13 million people had CHD in the U.S. in 2002. 1 Sudden death was the first manifestation of coronary heart disease in 50% of men and 63% of women. 1 CHD accounts for at least 80% of sudden cardiac deaths in Western cultures.3,1 American Heart Association. Heart Disease and Stroke Statistics2003 Update. Dallas, Tex.: American Heart Association; 2002. 2 Adapted from Heikki et al. N Engl J Med, Vol. 345, No. 20, 2001. 3 Myerberg RJ. Heart Disease, A Textbook of Cardiovascular Medicine. 6th ed. P. 895.,Etiology of Sudden Cardiac Death2,3,* ion-channel abnormalities, valvular or congenital heart disease, other causes,Arrhythmic Cause of SCD,Albert CM. Circulation. 2003;107:2096-2101.,12% Other Cardiac Cause,88% Arrhythmic Cause,Bays de Luna A. Am Heart J. 1989;117:151-159.,Underlying Arrhythmias of Sudden Cardiac Arrest,Bradycardia 17%,VT 62%,Primary VF 8%,Torsades de Pointes 13%,1 Adapted from Cohn JN. N Engl J Med. 1996;335:490498. 2 He J, Ogden LG, Bazzano LA, et al. Risk Factors for Congestive Heart Failure in US Men and women: NHANES I epidemiologic follow-up study. Arch Intern Med 2001, 161: 996-1002.,Pathologic remodeling,Low ejection fraction,Death,Symptoms: Dyspnea Fatigue Edema,Chronic heart failure,Neurohormonal stimulation Endothelial dysfunction Myocardial toxicity Vasoconstriction Renal sodium retention,Arrhythmia,Pump failure,Coronary artery disease,Hypertension Cardiomyopathy Valvular Disease,Left ventricular injury,Pathological Progression of CV Disease 1,Underlying etiology in 60% of CHF 1,Underlying etiology in 40% of CHF 1,Survival Trends in Heart Failure,Temporal Trends in Age-Adjusted Survival after the Onset of Heart Failure among Men (Panel A) and Women (Panel B). Values were adjusted for age (55, 55 to 64, 65 to 74, 75 to 84, and 85 years). Estimates are shown for subjects who were 65 to 74 years of age.,Despite favorable trends in survival, heart failure remains highly fatal; among subject who were given a diagnosis of heart failure in the 1990s, more than 50% were dead in 5 years.1,1 Levy D, et al. Long-Term Trends in the Incidence of and Survival with Heart Failure. N Engl J Med 2002; 347: 1397-402.,Severity of Heart Failure Modes of Death,MERIT-HF Study Group. Effect of Metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL randomized intervention trial in congestive heart failure (MERIT-HF). LANCET. 1999;353:2001-07.,The greatest opportunity for SCD prevention is in patients that have mild to moderate CHF.,這種異常增高的猝死率與心衰患者高交感張力的狀態直接相關,心臟猝死防治,基礎疾病及誘發因素治療 神經體液調解 ICD的治療 經典抗心律失常藥物,受體阻滯劑治療心血管疾病的 作用機制,防止兒茶酚胺的心臟毒性作用 抗心肌缺血作用 改善心臟功能和左室結構 抗腎素血管緊張素系統（）的不良作用 抗高血壓作用 抗血小板聚集作用 降低心肌氧化及應激作用,受體阻滯劑對基礎心臟病的治療,受體阻滯劑對神經體液的調解, Angiotensin II (Renin-Angiotensin System RAS), Norepinephrine (Sympathetic Nervous System SNS),RAS Inhibition,-Blockade,Disease Progression,受體阻滯劑的抗心律失常作用,受體已成為多種心血管疾病的一線用藥和基礎用藥 受體阻滯劑（尤其是靜脈制劑）在心律失常治療中的應用與研究相對滯后 對其在心律失常治療中的重要作用缺乏深刻的理解和認識，使其臨床應用受到了束縛和限制,受體阻滯劑的抗心律失常作用,兒茶酚胺與心肌細胞的受體結合后，通過一系列的酶促作用，發生連鎖的瀑布反應，最終導致 -Ca2+和Na+向細胞內的內流增加 -K+向細胞外的外流增多 交感神經興奮后，通過對離子通道的作用可引起： 相自動化除極速率加快，促使各種異常自 律機制（包括觸發活動）的形成，心室心房 肌的自律性增強 不應期縮短、傳導性改變等使折返性心律失 常容易發生 室顫閾值降低,受體阻滯劑的抗心律失常作用,廣泛離子通道作用： 受體阻滯劑競爭性與受體結合后，能夠逆轉 交感神經的激活或過度興奮 上述三種離子通道的不利作用同時也被逆轉。 減少Ca2+、Na+的內流，減少K+的外流 對離子通道的廣泛作用，使其兼有另外三種抗 心律失常藥物的作用 中樞性抗心律失常作用: 親脂性受體阻滯劑能夠有效地通過血腦屏障，進入中樞，并能抑制交感中樞,受體阻滯劑的抗心律失常作用,抗室顫、 降低猝死的作用 室顫閾值升高6080 降低心率 穩定心電活動 中樞性：阻斷交感神經，使迷走神經作用增強,受體阻滯劑的抗心律失常作用,特殊情況下的特殊抗心律失常作用 交感神經激活，高度興奮、甚至交感風暴時， 抗心律失常藥物的作用可能被完全或部分逆轉 特殊的抗心律失常作用： 部分是受體阻滯劑本身的藥理作用 部分是受體阻滯劑降低交感神經興奮性 水平后，抗心律失常藥物被逆轉的作用得到 恢復并再次起效,受體阻滯劑的抗心律失常作用,PCI 心肌缺血 CABG MI 交感活性 BBs 溶栓 心肌病 基質 誘因 RAS活性 ACEI ACEI HF 低K+ ARB ARB EF Aldos BBs 電生理 他汀類 I，III類AAD，胺碘酮，BBs VT/VF ICD 可見AAD、ICD只是消極地中止VT/VF發作 只有改善心律失常基質，消除誘發因素，才能真正起到VT/VF的一級 或二級預防作用,多項大型研究證實： 倍他樂克有效降低猝死危險,利尿劑,倍他樂克,隨訪（年）,5,10,(p=0.017, n=3,234),高血壓 MAPHY研究,50,累積發生數,安慰劑,倍他樂克,(p=0.002, n=5,474),1,2,3,心肌梗死 五項研究匯總分析,6,12,18,(p=0.0002, n=3,991),慢性心衰MERIT-HF 研究,12,120,累積發生數,累積發生百分率(%),安慰劑,倍他樂克,隨訪（年）,隨訪（月）,Olsson G et al.Am J Hypertens 1991 Olsson G et al.Eur Heart J 1992;13:28-32 The MERIT-HF Study Group. Lancet 1999;353:2001-7,P=0.001,P=0.04,P=0.0001,P=0.0001,P=0.0002,P=0.001,3.2%,7.8%,1.7%,3.8%,11.8%,17.3%,3.6%,6.3%,7.2%,10.8%,3.9%,6.6%,US 卡維地洛 (n=1014),CIBIS-II (n=2647),MERIT-HF (n=3991),卡維地洛,安慰劑,比索洛爾,美托洛爾,-阻滯劑對心力衰竭患者總死亡率和 猝死率的影響,Rydn L,et al.Nengl J Med 1983;308:614-618.,天數,室顫發生次數,P0.01,安慰劑,倍他樂克,44 40 36 32 28 24 20 16 12 8,1 3 5 7 9 11 13 15 15,哥德堡美托洛爾研究： 倍他樂克顯著降低室顫的發生率,抗心律失常藥物對死亡率的影響,CAST GESICA CHF-STAT V-HEFT CIBIS- MERIT-HF,受體阻滯劑與其它抗心律失常藥物比較,心臟猝死一級預防,常見誤區心律失常抑制與死亡率增加 高危患者PVCs, NSVT的出現或增多是心衰加重或進展的反映，并不一定是致死原因 某些抗心律失常藥物的致心律失常作用，對心肌及傳導的抑制，死亡率,心臟性猝死的二級預防,首選ICD,明確優于藥物 藥物治療胺碘酮、阻滯劑,受體阻滯劑在室性心律失常 治療中的作用,有效控制包括應激或與交感神經興奮相關的室性心律失常 AMI 圍手術期 惡性心律失常電轉復后反復發作 伴有心力衰竭等的室性心律失常 受體阻滯劑主要作用預防復發,2004年ACC/AHA急性心肌梗死指南 持續室速,2004年ACC/AHA急性心肌梗死指南 持續室速,受體阻滯劑在室性心律失常 治療中的作用,-阻滯劑的應用日益增多 -阻滯劑能夠減少猝死，改善心功能，改善缺血，減少心衰病人的總死亡率，提倡使用 在使用胺碘酮的病人，聯合使用-阻滯劑的呼聲甚高 不宜用具有內源性擬交感作用的藥品。臨床研究和薈萃分析顯示水溶性-阻滯劑無心血管病保護作用,冠心病患者植入ICD后 的抗心律失常藥物治療,OPTIC （Optimal Pharmacological Therapy in ICD patients） 胺碘酮 + 阻滯劑 與單用 阻滯劑比較，一年減少電擊次數73%。 -Connolly S T, 2005 AHA 會議,ICD植入后 抗心律失常藥物與電治療的關系,-Connolly S T, 2005 AHA 會議,受體阻滯劑與其它藥物比較,阻滯劑可降低猝死率，用于VT/VF的一級和二級預防 受體阻滯劑和其他諸如VW I類 III類抗心律失常藥物相比,致心律失常的風險更小,尤其是心肌梗塞后,冠狀動脈旁路搭橋術后和心力衰竭后 胺碘酮對VT/VF一級預防(MI、HF)意義不大，二級預防 可提高生存率 非經典抗心律失常藥物ACEI，ARB改善心肌重構，可降低心律失常發生率,阻滯劑用于猝死的一級和二級預防,- COPD - 糖尿病 - 疲勞 - 中樞不良作用,主要不良反應,Gottlieb SS et al N Eng J Med 1998;339:489,AMI后COPD長期應用-阻滯劑的療效,與選擇性和非選擇性有關 氣道阻力增加（ 2 ）：- 支氣管哮喘禁用 血糖反應（ 2 ） ：- 非選擇性 -阻滯劑慎用 低血糖：運動時肝糖原的分解主要通過2 介導，同時也部 分參與低血糖的恢復過程，因此非擇性 -阻滯劑不僅更易 引起運動后胰島素依賴性糖尿病的低血糖反應，也延緩其 恢復過程。- 胰島素依賴性糖尿病慎用 升高血糖：胰島素分泌主要由2 介導，非選擇性 -阻滯劑 抑制葡萄糖-磺酰脲刺激的胰島素分泌，可能使糖增加1.0- 1.5mmol/L,-阻滯劑的使用常見問題,Nondiabetic Diabetic Study patients patients Betablockers and acute reduction of mortality after AMI (Relative risk reduction, %) Gteborg Metoprolol Trial 36 58 MIAMI Trial 12 50 ISIS I 15 22 Malmberg et al. 29 69 Betalockers and long-term reduction, of