1、第四十章 大環(huán)內酯類、林可霉素類及多肽類抗生素,藥學院藥理學教研室 張賀鳴,教學目標,掌握大環(huán)內酯類藥物的共性及紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素等的特點。 熟悉林可霉素類藥物的抗菌作用，臨床應用和不良反應等的特點。 了解紅霉素類的進展和多肽類一般情況。,第一節(jié) 大環(huán)內酯類抗生素（macrolide antibiotic）,是一類具有1416元大環(huán)內酯基本化學結構的抗生素,分 類,14元環(huán)大環(huán)內酯類 天然：紅霉素 半合成：克拉霉素，羅紅霉素 15元環(huán)大環(huán)內酯類 半合成： 阿奇霉素 16元環(huán)大環(huán)內酯類 天然：乙酰螺旋霉素，麥迪霉素，交沙霉素 半合成：羅他霉素,第一代大環(huán)內酯類,第二代大環(huán)內酯類,一、抗菌

2、作用及機制,抗菌譜：較窄 天然（第一代）：抗菌譜略廣于青霉素，主要作用于需氧G+菌及G-菌等 半合成（第二代）：抗菌譜擴大，對某些G-菌如流感桿菌、卡他莫拉菌等有效；增強對厭氧菌、空腸彎曲菌、軍團菌、弓形蟲、衣原體和支原體等的作用,抗菌作用與青霉素相似而略廣,G+球菌：金葡菌、鏈球菌、肺炎雙球菌等 G+桿菌：白喉桿菌、破傷風桿菌等 G-球菌：腦膜炎雙球菌、淋球菌等 螺旋體 放線菌 某些G-桿菌：百日咳桿菌、彎曲桿菌等 軍團菌首選 支原體、衣原體、立克次體、弓形蟲 厭氧菌,相似：,略廣：,作用機制：不可逆地結合到細菌核糖體50S亞基的靶位（23srRNA）上，阻斷轉肽酶，干擾mRNA位移，從而抑

3、制細菌蛋白質合成。 近年來研究表明，該類藥能與50S亞基上的L27及L22蛋白質結合，促使肽?；鵷RNA從核糖體上較早地解離，從而抑制蛋白質合成。 對哺乳動物核糖體無影響,一、抗菌作用及機制,一、抗菌作用及機制,作用于細菌核糖體50S亞基抑制蛋白質合成,二、耐藥機制不完全交叉耐藥性,產(chǎn)生各種滅活酶：包括酯酶、磷?；浮⑵掀咸擒彰?、乙酰轉移酶和核苷轉移酶，加速抗生素滅活 改變靶位：與抗生素結合的核蛋白體結合部位構型改變， 23S rRNA腺嘌呤甲基化，與抗生素親和力下降 攝入減少：膜成分改變或出現(xiàn)新的成分 主動外排機制增強：藥物外排增多,A,二、耐藥機制特點：,（1）細菌對紅霉素易產(chǎn)生耐藥性，但

4、停藥易恢復 （2）本類藥物存在不完全交叉耐藥性： 對紅霉素耐藥的菌株對其他第一代大環(huán)內酯類仍敏感； 對第一代大環(huán)內酯類耐藥的菌株對第二代仍敏感； 對第二代大環(huán)內酯類耐藥的菌株對第一代也耐藥；,三、藥代動力學,天然大環(huán)內酯類藥代動力學特點： 堿性抗生素，不耐酸，服用其腸衣片或酯化物 血中藥物濃度低，組織中濃度相對較高 分布較廣，可透過胎盤但不易透過血腦屏障，膽汁中濃度最高，經(jīng)膽汁排泄 血漿t1/2不夠長，多在2 h內 治療尿路感染常需堿化尿液,半合成大環(huán)內酯類藥代動力學特點：,對胃酸穩(wěn)定，口服生物利用度高 血液、體液及組織細胞內藥物濃度高，（羅紅霉素血藥濃度最高） 血漿t1/2長（阿奇霉素t1/

5、2可達48 h） 治療尿路感染不必堿化尿液,臨床應用,1.用于耐青霉素和對青霉素過敏的金葡菌感染。 2.治療衣原體及支原體感染。 3.治療軍團菌病、白喉、百日咳等。 4.多數(shù)還有其他作用，如免疫抑制作用、胃動素樣作用等。,不良反應,胃腸道反應，半合成的胃腸反應輕微。 耳毒性：4.0 g/d，耳聾，前庭功能受損 心臟毒性：QT間期延長綜合征，靜滴過快易發(fā)生。 肝損害：肝功能不良者禁用紅霉素。 變態(tài)反應： 局部刺激：不宜肌內注射，靜滴快會引起靜脈炎 慢！,紅霉素（Erythromycin）,優(yōu)點： 對G+有較好的抑菌作用 有較好的抗生素后效應 可口服，毒性低，無過敏性休克 缺點： 不耐酸，口服劑量

6、大，生物利用度不理想 抗菌譜窄，耐藥菌株較多 胃腸道反應明顯，有的患者難以耐受。,阿奇霉素（azithromycin）,抗菌譜廣，抗菌活性強，對某些細菌有殺菌作用 對肺炎支原體的作用是大環(huán)內酯類中最強的 組織穿透力強，t1/2可達35-48 h 用于較重的呼吸道、皮膚軟組織及泌尿生殖系感染 輕中度肝腎功能不良者，可以應用 孕婦及哺乳婦女慎用，過敏者禁用,羅紅霉素（roxithromycin，羅力得）,抗菌譜及抗菌作用與紅霉素相似，對肺炎支原體、衣原體作用較強 血藥濃度是大環(huán)內酯類中最高 用于敏感菌所致急性呼吸系統(tǒng)感染、五官科感染及兒科各種感染，也用于支原體肺炎、衣原體引起的泌尿道感染等。,克拉

7、霉素（clarithromycin）,進食不影響口服吸收，但首關消除明顯，生物利用度低。 血藥濃度與t1/2具有劑量依賴性，無給藥蓄積。 對肺炎衣原體抗菌活性最強。 臨床適應證同羅紅霉素，對衣原體或不明原因的非淋球菌性尿道炎、陰道炎有良好療效，可防治幽門螺桿菌感染，治療消化性潰瘍。 不良反應少，耐受性好。,小結,特點：（與第一代大環(huán)內酯類相比） 1.對胃酸穩(wěn)定，生物利用度提高； 2.血藥濃度及組織濃度高； 3.半衰期延長； 4.抗菌譜更廣，抗菌活性增強； 5.有良好的抗生素后效應和免疫調節(jié)功能； 6.主要用于呼吸道、泌尿道和軟組織感染； 7.不良反應較少。,第二節(jié) 林可霉素類抗生素,林可霉素（

8、潔霉素）,抗菌譜：G+菌，G-厭氧菌，是抗厭氧菌抗生素中較好的， 對G-需氧菌無效 機制：作用于細菌核糖體50S亞基，抑制肽鏈延長， 影響蛋白質合成 與大環(huán)內酯類交叉耐藥，不宜與紅霉素合用 用于敏感菌所致呼吸道、膽道感染及敗血癥等，對慢性骨髓炎、尤以凝固酶陽性的葡萄球菌所致慢性骨髓炎療效更佳；也用于厭氧菌感染；外用治療G+菌引起的化膿性感染。,林可霉素,體內過程：口服吸收差，生物利用度低；分布廣，骨組織中濃度最高，能透過胎盤屏障，不能通過血腦屏障； 不良反應：胃腸道反應和菌群失調；長期大量應用出現(xiàn)二重感染，可用萬古霉素或去甲萬古霉素與甲硝唑治療，偶見過敏反應和肝功能異常、黃疸等。 注意：禁止靜

9、脈直接推注，禁用于孕婦，新生兒，哺乳期婦女；慎用于深部真菌感染、糖尿病、免疫功能低下、惡性腫瘤轉移者及肝功能不良患者。,克林霉素,抗菌機制與抗菌譜與林可霉素相同，交叉耐藥。 抗菌活性強，對厭氧菌作用尤為突出。 是治療金黃色葡萄球菌骨髓炎的首選藥。 不良反應較林可霉素輕，長期應用可發(fā)生假膜性腸炎，禁忌證同林可霉素。 不宜與紅霉素合用。,一、萬古霉素及去甲萬古霉素 速效殺菌劑,第三節(jié) 多肽類抗生素,萬古霉素（vancomycin）,機制：作用于細菌細胞壁，與黏肽側鏈結合形成復合物，阻礙細菌細胞壁蛋白質合成，抑制細胞壁形成速效繁殖期殺菌劑 對G+菌抗菌活性強，體內外均不易產(chǎn)生耐藥性；除對奈瑟菌屬可能

10、敏感外，其他G-菌、結核桿菌和真菌均耐藥。,萬古霉素,不作常規(guī)使用 僅用于嚴重G+球菌，尤其 MRSA，MRSE、腸球菌感染；口服預防白血病全身感染；偽膜性腸炎 毒性大：耳毒性，腎毒性，過敏反應，以及粒細胞、血小板減少；腎功能不全、老年人、新生兒與早產(chǎn)兒禁用 禁忌證：禁止與堿性溶液配伍以及與重金屬接觸；禁止與具有耳、腎毒性的藥物（利尿藥、氨基苷類、多黏菌素類）合用。,快速靜注萬古霉素時，出現(xiàn)極度皮膚潮紅、紅斑、蕁麻疹、心動過速和低血壓等特征性癥狀，稱為“紅人綜合征”,去甲萬古霉素（norvancomycin）,抗菌譜、抗菌作用與萬古霉素基本相同，對G+菌，厭氧菌敏感，MRSA，MRSE極為敏感，對大多數(shù)G-菌耐藥。 與其他抗生素間無交叉耐藥性。 一般不作為一線藥應用，主要在其他常用抗生素無效或發(fā)生偽膜性腸炎時應用。,二、多粘菌素類,多粘菌素B（polymyxin B） 多粘菌素E（polymyxin E） 1.僅對G-桿菌作用強，尤其綠膿桿菌，為窄譜殺菌劑