內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)疾病病理機制與診療進展演講人：日期:目錄CONTENTS01內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能與結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)02內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與疾病關(guān)聯(lián)03典型內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)疾病分類04疾病診斷技術(shù)進展05靶向治療策略開發(fā)06研究前沿與臨床轉(zhuǎn)化01內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能與結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)生物合成核心功能蛋白質(zhì)合成分泌蛋白和膜蛋白的轉(zhuǎn)運脂質(zhì)和糖類合成內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成的主要場所，通過核糖體將mRNA翻譯成蛋白質(zhì)，并對其進行修飾和加工。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)和糖類合成的重要基地，參與多種生物合成途徑。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成的蛋白質(zhì)通過囊泡轉(zhuǎn)運到高爾基體等細(xì)胞器，進而分泌到細(xì)胞外或嵌入細(xì)胞膜。未折疊蛋白反應(yīng)（UPR）調(diào)控機制蛋白質(zhì)折疊與質(zhì)量控制UPR通過感知內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)未折疊或錯誤折疊的蛋白質(zhì)，啟動一系列信號通路，促進蛋白質(zhì)的折疊和降解。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)細(xì)胞凋亡與存活調(diào)控當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能受損或蛋白質(zhì)折疊需求超過其處理能力時，UPR通過激活相關(guān)基因表達，增加內(nèi)質(zhì)網(wǎng)折疊能力和降解未折疊蛋白的能力。UPR在細(xì)胞凋亡和存活中起重要作用，通過調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)基因的表達，決定細(xì)胞在應(yīng)激條件下的命運。123鈣離子穩(wěn)態(tài)調(diào)控作用內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是細(xì)胞內(nèi)鈣離子的主要儲存庫，通過鈣離子通道和轉(zhuǎn)運蛋白參與鈣離子的儲存和釋放。鈣離子儲存與釋放鈣離子作為細(xì)胞內(nèi)重要的第二信使，參與多種細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，如細(xì)胞增殖、分化、凋亡等。鈣離子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)鈣離子濃度的變化可以影響內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的蛋白質(zhì)折疊和質(zhì)量控制，而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的功能狀態(tài)也會影響鈣離子的儲存和釋放。鈣離子與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能相互調(diào)控02內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與疾病關(guān)聯(lián)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘發(fā)細(xì)胞凋亡通路內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激傳感器內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時，傳感器蛋白PERK、ATF6和IRE1等被激活，引發(fā)細(xì)胞凋亡信號通路。01凋亡相關(guān)蛋白調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可上調(diào)凋亡相關(guān)蛋白如CHOP、JNK等的表達，促進細(xì)胞凋亡。02鈣離子失衡內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激導(dǎo)致鈣離子從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放到細(xì)胞質(zhì)中，引發(fā)細(xì)胞凋亡。03氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)交互作用抗氧化應(yīng)激機制細(xì)胞通過激活抗氧化應(yīng)激機制，減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。03炎癥反應(yīng)產(chǎn)生的炎性因子可加重內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，形成惡性循環(huán)。02炎癥反應(yīng)對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的損傷氧化應(yīng)激對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的影響氧化應(yīng)激可引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，導(dǎo)致未折疊蛋白積累。01錯誤折疊的蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)積累，引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。錯誤折疊蛋白聚集病理效應(yīng)蛋白質(zhì)折疊與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時，細(xì)胞通過泛素-蛋白酶體途徑等機制降解錯誤折疊的蛋白。錯誤折疊蛋白的降解錯誤折疊的蛋白在細(xì)胞內(nèi)聚集，形成毒性聚集體，損害細(xì)胞功能。蛋白質(zhì)聚集的毒性03典型內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)疾病分類一種常見的遺傳性疾病，由于囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子（CFTR）蛋白質(zhì)折疊異常導(dǎo)致。遺傳性蛋白質(zhì)折疊障礙疾病囊性纖維化由于低密度脂蛋白受體（LDLR）基因突變，導(dǎo)致受體蛋白折疊異常，無法正常清除血液中的低密度脂蛋白膽固醇。家族性高膽固醇血癥由于淀粉樣前體蛋白折疊異常，形成淀粉樣纖維沉積在多種組織中，導(dǎo)致器官損害和功能障礙。遺傳性淀粉樣變性代謝綜合征中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能障礙內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和蛋白質(zhì)折疊異常可導(dǎo)致胰島素抵抗，進而引發(fā)2型糖尿病和代謝綜合征。胰島素抵抗內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在脂質(zhì)代謝中起關(guān)鍵作用，其功能障礙可導(dǎo)致脂質(zhì)在肝細(xì)胞內(nèi)沉積，引起脂肪肝。非酒精性脂肪肝病內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和蛋白質(zhì)折疊異常可影響脂肪代謝和能量平衡，從而增加肥胖風(fēng)險。肥胖癥神經(jīng)退行性疾病致病機制阿爾茨海默病瘋牛病帕金森病肌萎縮側(cè)索硬化癥β-淀粉樣蛋白和tau蛋白的異常折疊和沉積是阿爾茨海默病的主要病理特征。α-突觸核蛋白的異常折疊和沉積導(dǎo)致帕金森病的多巴胺神經(jīng)元死亡。Prion蛋白質(zhì)的異常折疊和傳播可引起瘋牛病等朊粒病，表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)的廣泛損害和功能障礙。TDP-43蛋白的異常折疊和沉積在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)部，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡和肌肉萎縮。04疾病診斷技術(shù)進展內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激生物標(biāo)志物檢測01內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白通過檢測內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白的表達水平，如GRP78、CHOP等，可以判斷內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激狀態(tài)。02內(nèi)質(zhì)網(wǎng)酶活性測定測定內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)酶的活性，如蛋白二硫鍵異構(gòu)酶活性等，可以反映內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能狀態(tài)。熒光共振能量轉(zhuǎn)移技術(shù)利用熒光共振能量轉(zhuǎn)移原理，觀察內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)蛋白質(zhì)之間的相互作用及動態(tài)變化。鈣離子成像技術(shù)通過監(jiān)測內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)鈣離子濃度的變化，反映內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的功能狀態(tài)及應(yīng)激反應(yīng)。活細(xì)胞成像動態(tài)監(jiān)測技術(shù)基因突變高通量篩查方案設(shè)計特定的探針，對目標(biāo)基因區(qū)域進行捕獲并測序，以檢測是否存在與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)疾病相關(guān)的基因突變。目標(biāo)區(qū)域捕獲測序?qū)颖镜娜客怙@子進行測序，能夠全面、準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)潛在的致病基因突變。全外顯子組測序05靶向治療策略開發(fā)化學(xué)伴侶藥物作用機理阻斷內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激信號傳導(dǎo)抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激信號的傳導(dǎo)通路，降低細(xì)胞對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的敏感性，保護細(xì)胞免受損傷。03化學(xué)伴侶藥物可以與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白特異性結(jié)合，調(diào)節(jié)其功能，減少錯誤蛋白的折疊和積累。02特異性結(jié)合并調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激伴侶分子與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白結(jié)合通過化學(xué)方法將伴侶分子與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的蛋白質(zhì)結(jié)合，幫助折疊和轉(zhuǎn)運，減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力。01通過抑制UPR信號通路的激活，減少錯誤蛋白的折疊和積累，保護細(xì)胞功能。UPR信號通路特異性抑制劑阻斷UPR信號通路激活特異性抑制劑可作用于UPR信號通路下游的關(guān)鍵基因，調(diào)節(jié)其表達，恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)。調(diào)節(jié)UPR信號通路下游基因表達抑制UPR信號通路激活引起的炎癥反應(yīng)，減輕組織損傷和疾病進程。減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引起的炎癥反應(yīng)基因編輯技術(shù)矯正策略基因編輯技術(shù)糾正基因突變利用基因編輯技術(shù)直接糾正引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)疾病的基因突變，從根本上解決問題。基因編輯技術(shù)增強內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能基因編輯技術(shù)調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)基因表達通過基因編輯技術(shù)提高內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的折疊能力、轉(zhuǎn)運效率等，增強細(xì)胞對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的抵抗力。通過基因編輯技術(shù)調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)基因的表達，調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能，改善細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。12306研究前沿與臨床轉(zhuǎn)化類器官模型構(gòu)建進展三維培養(yǎng)技術(shù)利用生物材料和技術(shù)構(gòu)建具有器官功能的體外三維模型，可模擬內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)疾病的病理過程。01疾病模型構(gòu)建通過基因編輯等技術(shù)，構(gòu)建內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)疾病的細(xì)胞或組織模型，用于藥物篩選和病理機制研究。02臨床應(yīng)用價值類器官模型在疾病預(yù)測、個性化治療及藥物研發(fā)等方面具有潛在臨床應(yīng)用價值。03跨膜蛋白修復(fù)技術(shù)創(chuàng)新運用高通量測序等技術(shù)，鑒定和篩選與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)疾病有關(guān)的跨膜蛋白。蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)利用CRISPR-Cas9等技術(shù)，對跨膜蛋白進行基因修復(fù)或替換，以恢復(fù)其功能。基因編輯技術(shù)通過干細(xì)胞技術(shù)，培育具有正常跨膜蛋白表達的細(xì)胞，用于疾病治療或細(xì)胞替代治療。細(xì)胞治療技術(shù)精準(zhǔn)醫(yī)療干預(yù)路徑探索