中國慢性髓性白血病（CML）診療指南更新王建祥年4月23日廈門中國慢性髓性白血病診療指南更新第1頁共識(shí)部分互動(dòng)問題1您在治療CML患者時(shí)使用哪些治療指南NCCNELN(歐洲白血病網(wǎng)治療推薦)中國教授治療指南不參考指南,依據(jù)自己治療經(jīng)驗(yàn)中國慢性髓性白血病診療指南更新第2頁CML診療分期及預(yù)后評(píng)定CML治療反應(yīng)定義、監(jiān)測(cè)及治療方案TKI不良反應(yīng)處理異基因干細(xì)胞移植在CML治療應(yīng)用干擾素在CML治療中應(yīng)用CML患者妊娠管理目錄中國慢性髓性白血病診療指南更新第3頁CML診療標(biāo)準(zhǔn)典型的臨床表現(xiàn)Ph+和/或bcr/abl+確定CML診斷中國慢性髓性白血病診療指南更新第4頁CML分期慢性期（CP）外周血（PB)或骨髓（BM)中原始細(xì)胞＜10%沒有抵達(dá)診療加速期或急變期標(biāo)準(zhǔn)加速期（AP）脾臟大小增加或WBC計(jì)數(shù)增高連續(xù)性白細(xì)胞>10x109/L和/或增高或進(jìn)行性脾腫大與治療不相關(guān)連續(xù)血小板降低（<100x109/L)或增高<1000x109/L克隆演變PB中嗜堿細(xì)胞≥20%PB或BM中原始細(xì)胞10–19%（1-3易見于從CP進(jìn)展至AP，4-5多提醒AP進(jìn)展至BP）急變期（BP）PB或BM中原始細(xì)胞≥20%骨髓活檢原始細(xì)胞集聚髓外原始細(xì)胞浸潤(rùn)中國慢性髓性白血病診療指南更新第5頁CML診療分期及預(yù)后評(píng)定CML治療反應(yīng)定義、監(jiān)測(cè)及治療方案TKI不良反應(yīng)處理異基因干細(xì)胞移植在CML治療應(yīng)用干擾素在CML治療中應(yīng)用CML患者妊娠管理目錄中國慢性髓性白血病診療指南更新第6頁CML治療反應(yīng)監(jiān)測(cè)血液學(xué)反應(yīng)細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)分子學(xué)反應(yīng)激酶突變分析監(jiān)測(cè)頻率每七天進(jìn)行一次，直至確認(rèn)抵達(dá)穩(wěn)定CHR隨即每3個(gè)月進(jìn)行一次，除非有特殊要求每3-6個(gè)月進(jìn)行一次，直至確認(rèn)抵達(dá)CCyR達(dá)CCyR后仍應(yīng)每3~6月監(jiān)測(cè)一次連續(xù)兩年隨即每12個(gè)月進(jìn)行一次每3個(gè)月進(jìn)行一次直到取得穩(wěn)定MMR隨即應(yīng)每6個(gè)月檢測(cè)1次若發(fā)覺BCR/ABL轉(zhuǎn)錄本升高，應(yīng)該每1-3月檢測(cè)1次未達(dá)預(yù)期療效時(shí)有條件者進(jìn)行檢測(cè)監(jiān)測(cè)方法全血細(xì)胞計(jì)數(shù)（CBC）和外周血目測(cè)分類骨髓細(xì)胞遺傳學(xué)分析核型分析或熒光原位雜交法（FISH）定量聚合酶鏈反應(yīng)(QPCR)檢測(cè)BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本水平聚合酶鏈反應(yīng)擴(kuò)增BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本后直接測(cè)序，HPLC,或高分辨溶解曲線中國慢性髓性白血病診療指南更新第7頁首選一線治療癥狀體征：脾大情況血常規(guī)生化檢驗(yàn)HLA配型骨髓評(píng)價(jià)原始細(xì)胞百分比嗜堿細(xì)胞百分比細(xì)胞遺傳學(xué)分析分子遺傳學(xué)分析Ph(-)且BCR/ABL-Ph(+)或BCR/ABL+排除CML診療伊馬替尼400mgQD

成人慢性髓系白血病慢性期CML-CP診療與初始治療排除CML診療考慮治療方案：1.TKI2.干細(xì)胞移植3.臨床試驗(yàn)4.干擾素為主方案定時(shí)訪視中國慢性髓性白血病診療指南更新第8頁中國當(dāng)前暫行伊馬替尼療效標(biāo)準(zhǔn)伊馬替尼治療治療失敗：3月：未到達(dá)完全血液學(xué)反應(yīng)6月：未出現(xiàn)細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)12月：未取得部分細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)18月：未取得完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)治療任何時(shí)期：血液學(xué)復(fù)發(fā)喪失以取得細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)出現(xiàn)BCR-ABL激酶突變出現(xiàn)Ph染色體以外其它克隆染色體異常更換二代TKI，比如尼洛替尼SCT評(píng)定臨床試驗(yàn)有效：3月：取得完全血液學(xué)反應(yīng)6月：最少取得微小細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)12月：最少取得部分細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)18月：最少取得完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)評(píng)定依從性評(píng)價(jià)藥品相互作用考慮突變分析下一階段訪視繼續(xù)伊馬替尼400mgQD治療中國慢性髓性白血病診療指南更新第9頁CML加速期CML-AP&BC初始治療繼續(xù)應(yīng)用伊馬替尼治療干細(xì)胞移植（如可行）伊馬替尼600mgQD病情回復(fù)至慢性期干細(xì)胞移植（如可行）臨床研究（如可行）CML急變期干細(xì)胞移植（如可行）無條件者繼續(xù)伊馬替尼或化療伊馬替尼600mgQD病情回復(fù)至慢性期臨床研究（如可行）中國慢性髓性白血病診療指南更新第10頁二代TKI選擇尼洛替尼與達(dá)沙替尼選擇綜合考慮參考BCR-ABL激酶突變類型均可引發(fā)QT間期延長(zhǎng)胰腺炎病史患者防止使用尼洛替尼達(dá)沙替尼易引發(fā)漿膜腔積液、骨髓抑制，出血及感染事件T315IE255V/KF317L,Q252HY253H,F359C/V

合并癥用藥二者均耐藥兩藥標(biāo)準(zhǔn)劑量療效均不佳，須提升治療劑量尼洛替尼有效達(dá)沙替尼有效有文件報(bào)道2代TKI與誘發(fā)二次突變相關(guān)，選藥時(shí)亦應(yīng)考慮二種TKIs均應(yīng)防止合并使用CYP3A4誘導(dǎo)劑或抑制劑達(dá)沙替尼使用過程中應(yīng)防止長(zhǎng)久合并使用質(zhì)子泵及H2受體阻斷劑尼洛替尼為CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6以及UGT1A1競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑中國慢性髓性白血病診療指南更新第11頁CML診療分期及預(yù)后評(píng)定CML治療反應(yīng)定義、監(jiān)測(cè)及治療方案TKI不良反應(yīng)處理異基因干細(xì)胞移植在CML治療應(yīng)用干擾素在CML治療中應(yīng)用CML患者妊娠管理目錄中國慢性髓性白血病診療指南更新第12頁CML慢性期患者伊馬替尼血液學(xué)

不良反應(yīng)處理CML慢性期伊馬替尼初始劑量400mg/dANC<1,000/mm3和/或PLTs<50,000/mm3*ANC≥1,500/mm3或PLTs≥75,000/mm3ANC<1,000/mm3和/或PLTs<50,000/mm3*繼續(xù)停用伊馬替尼繼續(xù)伊馬替尼400mg/d治療伊馬替尼劑量降低25%-33%（不低于300mg/d）停用伊馬替尼ANC≥1,000/mm3或PLTs≥50,000/mm3*血小板計(jì)數(shù)<30,000/mm3應(yīng)輸注血小板；ANC=中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)；PLTs=血小板計(jì)數(shù)2周內(nèi)超出2周3-4級(jí)貧血輸注紅細(xì)胞超出2周對(duì)于頑固性中性粒細(xì)胞降低與血小板降低患者，能夠采取生長(zhǎng)因子與伊馬替尼聯(lián)合應(yīng)用中國慢性髓性白血病診療指南更新第13頁尼洛替尼血液學(xué)不良反應(yīng)處理ANC<1,000/mm3和/或PLTs<50,000/mm3*ANC≥1,500/mm3或PLTs≥50,000/mm3繼續(xù)停用尼洛替尼恢復(fù)原有劑量治療尼洛替尼劑量降低至400mg/d停用尼洛替尼ANC≥1,000/mm3或PLTs≥50,000/mm3*血小板計(jì)數(shù)<30,000/mm3應(yīng)輸注血小板2周內(nèi)超出2周3-4級(jí)貧血輸注紅細(xì)胞超出2周ANC<1,000/mm3和/或PLTs<50,000/mm3*對(duì)于頑固性中性粒細(xì)胞降低與血小板降低患者，能夠采取生長(zhǎng)因子與尼洛替尼聯(lián)合應(yīng)用中國慢性髓性白血病診療指南更新第14頁CML診療分期及預(yù)后評(píng)定CML治療反應(yīng)定義、監(jiān)測(cè)及治療方案TKI不良反應(yīng)處理異基因干細(xì)胞移植在CML治療應(yīng)用干擾素在CML治療中應(yīng)用CML患者妊娠管理目錄中國慢性髓性白血病診療指南更新第15頁異基因干細(xì)胞移植適應(yīng)癥新診療CML兒童和青年患者慢性期患者，假如Sokal評(píng)分高危而移植EBMT風(fēng)險(xiǎn)積分≤2對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)伊馬替尼治療失敗慢性期患者3個(gè)月時(shí)未到達(dá)血液學(xué)緩解6個(gè)月時(shí)未到達(dá)任何細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)12個(gè)月時(shí)未到達(dá)部分細(xì)胞遺傳學(xué)緩解18個(gè)月時(shí)未到達(dá)完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)或治療過程任何時(shí)候喪失原來血液學(xué)或細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)在伊馬替尼治療中出現(xiàn)T315I突變患者對(duì)二代TKI治療反應(yīng)欠佳、失敗或不耐受全部患者加速期或急變期患者中國慢性髓性白血病診療指南更新第16頁CML診療分期及預(yù)后評(píng)定CML治療反應(yīng)定義、監(jiān)測(cè)及治療方案TKI不良反應(yīng)處理異基因干細(xì)胞移植在CML治療應(yīng)用干擾素在CML治療中應(yīng)用CML患者妊娠管理目錄中國慢性髓性白血病診療指南更新第17頁干擾素治療適應(yīng)癥及方案

適應(yīng)癥：TKI耐藥、不耐受且不適合SCTCML-CP患者因?yàn)榻?jīng)濟(jì)原因無法負(fù)擔(dān)TKI治療，包含一線治療選擇和TKI治療后二線治療患者方案：干擾素-

3～5×106U·m-2·d-1±阿糖胞苷15～20mg·m-2·d-1，每個(gè)月7～10天或者羥基脲或高三尖杉酯堿2.5mg/m2/天

7-14/月治療

中國慢性髓性白血病診療指南更新第18頁干擾素治療監(jiān)測(cè)干擾素治療6個(gè)月評(píng)價(jià)12個(gè)月評(píng)價(jià)到達(dá)血液學(xué)反應(yīng)未達(dá)血液學(xué)反應(yīng)，或血液學(xué)復(fù)發(fā)或不能耐受原方案治療換用TKI或allo-HSCT（如可行）到達(dá)CCyR到達(dá)PCyR原方案治療原方案，3年后可考慮停藥原方案治療，6個(gè)月評(píng)價(jià)一次到達(dá)CCyR，或換用TKI未到達(dá)PCyR細(xì)胞遺傳學(xué)復(fù)發(fā)中國慢性髓性白血病診療指南更新第19頁CML診療分期及預(yù)后評(píng)定CML治療反應(yīng)定義、監(jiān)測(cè)及治療方案TKI不良反應(yīng)處理異基因干細(xì)胞移植在CML治療應(yīng)用干擾素在CML治療中應(yīng)用CML患者妊娠管理目錄中國慢性髓性白血病診療指南更新第20頁妊娠期間確診CML患者妊娠期間確診CML加速期/急變期慢性期終止妊娠，馬上開始TKI和/或化療WBC≥100×109/L和/或PLT≥500×109/L防止應(yīng)用TKI、羥基脲和白消安等含有致畸可能藥品WBC<100×109/L而且PLT<500×109/L可不予治療白細(xì)胞分離術(shù)白細(xì)胞分離術(shù)控制血小板計(jì)數(shù)不滿意阿司匹林或低分子肝素抗凝上述方法不耐受或療效不佳妊娠后6個(gè)月內(nèi)加用干擾素α中國慢性髓性白血病診療指南更新第21頁CML患者妊娠管理女性患者在伊馬替尼治療期間應(yīng)避孕并防止哺乳意外妊娠患者應(yīng)馬上中止服用伊馬替尼，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)母親疾病情況，必要時(shí)時(shí)采取白細(xì)胞分離術(shù)（適合用于妊娠全程）和/或干擾素α（妊娠3個(gè)月后）等治療，直至分娩。生產(chǎn)后，防止哺乳，盡早重新開始服用伊馬替尼孕3個(gè)月以上者繼續(xù)服用伊馬替尼并繼續(xù)妊娠，同時(shí)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)胎兒發(fā)育情況，一旦發(fā)覺可識(shí)別顯著異常則終止妊娠男性患者對(duì)于有生育意向男性患者，可在開始TKI治療前凍存精子計(jì)劃妊娠前，男女雙方應(yīng)首先除外影響受孕男科或婦科疾病男性患者為使配偶受孕，可無需停藥中國慢性髓性白血病診療指南更新第22頁感激以下參加討論教授中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病研究所（王建祥,韓明哲），上海交通大學(xué)從屬瑞金醫(yī)院（沈志祥），北京大學(xué)人民醫(yī)院血液病研究所（黃曉軍，陳珊珊），四川大學(xué)華西醫(yī)院（劉霆），第二軍醫(yī)大學(xué)從屬長(zhǎng)海醫(yī)院（王健民），哈爾濱血液病研究所（馬軍），浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院從屬第一醫(yī)院（金潔，黃河），蘇州大學(xué)從屬第一醫(yī)院血研所（吳德沛），福建醫(yī)科大學(xué)從屬協(xié)和醫(yī)院（胡建達(dá)），華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院從屬協(xié)和醫(yī)院（鄒萍），中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院（沈悌，趙永強(qiáng)），河南省腫瘤醫(yī)院（宋永平），貴州醫(yī)學(xué)院從屬醫(yī)院（王季石），上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院從屬第一人民醫(yī)院（王椿），安徽省立醫(yī)院（孫自敏），江蘇省人民醫(yī)院（李建勇），上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院從屬仁濟(jì)醫(yī)院（陳芳源），重慶新橋醫(yī)院（陳幸華），山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院（楊林花），山東大學(xué)齊魯醫(yī)院（侯明），廣西醫(yī)科大學(xué)從