nadph氧化酶中nox家族的生物信息學分析

nad-葡萄質酶是由膜亞基ep915（即nox）和p22pho、亞甲基p47pho、p67pho、p40pho和rac組成的酶建筑群。它由53c和其他化合物組成：第1代、第3代、第4代、第5代、第7代和第2代。該家族的蛋白質分布在大多數器官、組織和細胞中。NOX家族蛋白的主要生物學功能是產生ROS,該途徑生成的ROS能維持細胞的正常生理活動,但在異常狀態下,如機體受到環境中的超細微顆粒物UFPs、生長因子、細胞因子、炎癥介質、鈣離子(Ca2+),以及重金屬鎘、鉻等刺激時,NOX蛋白過表達產生大量的ROS。研究發現,機體內增加的ROS引起的氧化壓力與機體多種疾病,如腫瘤、動脈粥樣硬化、高血壓、再灌注后狹窄等心血管疾病以及阿爾茨海默病、老年癡呆癥等老年性疾病密切相關,所以,NOX家族致病機理的研究在臨床疾病的預防、診斷和治療中有重要的意義。本文對NOX家族的表達、結構、活化模式及其功能做一概述。1nox家族及其亞基的定位和表達1.1nox1基因人類NOX1基因又名MOX1(mitogenicoxidase1,有絲分裂氧化酶1)或NOH1(NADPHoxidasehomologue1,NADPH氧化酶同源物1)基因,位于X染色體q22。NOX1蛋白含有564個氨基酸,是哺乳動物中第一個被確認為gp91phox同源物的氧化酶,與NOX2有60%的同源性。NOX1在結腸上皮細胞內有豐富表達,不僅調節與組織增生和細胞分化相關的信號轉導,還參與機體宿主防御;NOX1在血管平滑肌細胞、內皮細胞、破骨細胞、周細胞、肺上皮細胞以及子宮、胎盤、前列腺等細胞和組織中有低水平表達,但前列腺癌和結直腸癌等腫瘤組織及細胞中有高表達。1.2呼吸爆發中nadph氧化酶的催化亞基NOX2是NADPH氧化酶的典型代表,其基因位于X染色體p21.1。NOX2蛋白含有570個氨基酸,是吞噬細胞呼吸爆發時發現的NADPH氧化酶的催化亞基,除在吞噬細胞中有豐富的表達外,在心肌細胞、神經元、骨骼肌細胞、肝細胞、內皮細胞和定向造血干細胞等非吞噬細胞中也有分布;在檢測機體各個器官中NOX家族亞型mRNA的組織分布時發現,NOX2在機體內的分布是最廣泛的,如卵巢、胎盤、甲狀腺、小腸、結腸、脾、胰腺、前列腺和睪丸等組織中均有分布。1.3nox3是內耳的應然氧化酶人類NOX3基因定位于6號染色體q25.1-26,其蛋白含有568個氨基酸,與NOX2有56%的氨基酸序列同源性。最初NOX3被定義為在一些胚胎組織如肝臟和腎臟中表達的酶,但現已證明NOX3是位于內耳的一種NADPH氧化酶,在內耳的耳蝸、前庭的感覺上皮和螺旋神經節內有豐富的表達;胎兒脾臟、胎兒腎臟、頭蓋骨和大腦等組織中有較低水平的表達。鼠內耳中豐富表達的NOX3是耳石形成必不可少的,可能原理是NOX3產生的ROS調節二酪氨酸與細胞外蛋白發生交聯,形成蛋白質沉淀,最終形成耳石的鈣化中心。NOX3突變可造成耳石形成障礙,使鼠出現頭部傾斜的表型;但NOX3與人類耳石的形成無必然聯系,可能與藥物如順鉑所致的耳毒性有關。1.4胎和成年腎中nox4mrna的表達人類NOX4基因位于11號染色體q14.2-q21,含有578個氨基酸,與NOX2僅有39%的同源性。NOX4在胚胎和成年腎臟中有較高表達,又被命名為ReNOX。人腎組織NOX4mRNA檢測顯示,其在髓質集合管和腎乳頭上皮細胞高水平表達,在腎單位的遠曲小管表達,但在腎小球內的表達水平較低。除了腎臟組織外,NOX4在破骨細胞、內皮細胞、平滑肌細胞、造血干細胞、成纖維細胞、角蛋白細胞、黑素瘤細胞、神經元以及胰腺、胎盤和胚胎肝組織等細胞和組織內也有表達。1.5nox的表達人類NOX5基因位于15號染色體q22.31,其蛋白由565個氨基酸組成,與NOX2的同源性最低,僅為22%~27%。NOX5有六個剪接變構體,分別為NOX5α、NOX5β、NOX5γ、NOX5δ、NOX5ε或NOX5-S和NOX5ζ。通常說的NOX5實質上是NOX5γ變構體,其有最長的編碼序列,因此一般被作為參照序列。NOX5在脾臟、淋巴結和睪丸中有較高水平的表達,在淋巴結內的表達主要集中于T、B淋巴細胞;在血管平滑肌、骨髓、胰腺、胎盤、卵巢、子宮、胃和各種胎兒的生理性組織中有表達。NOX5還在部分腫瘤細胞中有豐富的表達,如卵巢透明細胞癌ES-2細胞、宮頸癌細胞以及巴雷特食管腺癌細胞中均有較高的表達。研究證明,腫瘤細胞中豐富表達的NOX5與腫瘤的進展密切相關。1.6duol蛋白氨基酸序列的變化和來源人類DUOX1和DUOX2亞型基因分別位于15號染色體q21和15號染色體q15.3-q21,其蛋白分別由1551和1548個氨基酸組成。DUOX1和DUOX2蛋白的氨基酸序列有83%的相似性,而DUOX蛋白的氨基酸序列與NOX2有50%的同源性。DUOX1和DUOX2均在甲狀腺內大量表達。但DUOX1在氣道上皮和前列腺內也有表達,而DUOX2在唾液腺的管道內、直腸的黏膜層,包括十二指腸、結腸和盲腸在內的全程胃腸道管道以及氣道上皮和前列腺中均有表達。分布于甲狀腺細胞質膜頂部濾泡腔內的DUOX蛋白,能提供甲狀腺球蛋白酪氨酸殘基交聯和甲狀腺過氧化物酶介導的碘化作用所需的H2O2,并能調節甲狀腺激素的合成;胃腸道和呼吸道內分布的DUOX可能與炎性刺激引起的宿主防御有關。1.7亞甲基族的調整1.7.1nadph氧化酶抗體的構建人p22phox基因位于16號染色體q24,其蛋白相對分子質量約22000,由195個氨基酸組成。跨膜亞基p22phox有兩個主要功能:一是與NOX蛋白結合,維持NOX蛋白的穩定性;二是與組織亞基相互作用,完成NADPH氧化酶復合體的組裝。研究發現,p22phox在NOX1、NOX2、NOX3和NOX4四個NOX亞型活化時發揮一定作用,轉染實驗敲除p22phox后會導致NOX1~4復合體的活性降低,但NOX5的活性不受影響。p22phox在成人和胎兒的多數組織中都有分布,如大腦、心臟、腎臟、肝臟、肺、脾和甲狀腺等。1.7.2與33的體外形態NOXO1是p47phox的同源物,兩者在NOX活化過程中發揮組織作用,因此都被稱為組織亞基。p47phox和NOXO1基因分別位于7號染色體q11.23和16號染色體p13.3,相對分子質量分別約為47000和41000,分別由390和370個氨基酸組成。p47phox在骨髓細胞內高度表達,在睪丸、內耳、神經元、肝細胞、肝星形細胞、腎小球系膜細胞、內皮細胞和血管平滑肌細胞等組織和細胞中有低水平的表達;而NOXO1不僅在結腸內有高水平的表達,而且在睪丸、子宮、肝、胰腺、腎臟和內耳等組織中均有表達。NOXO1在結腸和內耳內的豐富表達,與NOX1和NOX3在該兩種組織中的高表達有一定的相關性。1.7.3蛋白整體結構NOXA1是p67phox的同源物,兩者調節了NOX活化及裝配的過程,因此被稱為調節亞基。p67phox和NOXA1基因分別位于1號染色體q25和9號染色體q34.3,其蛋白相對分子質量約為67000和51000,分別由562和483個氨基酸組成。p67phox在吞噬細胞、淋巴細胞、腎小球系膜細胞、內皮細胞、神經元、星狀細胞、腎臟和肝星形細胞中有表達,而NOXA1在脾臟、內耳、胃、結腸、小腸、子宮、前列腺、肺、甲狀腺、唾液腺、荷蘭豬的胃粘膜細胞、基底動脈的內皮細胞等組織和細胞中有表達。1.7.4p40phol對nox誘導的誘導表達人p40phox基因位于22號染色體q1,3.1,其蛋白相對分子質量大約為40000,由339個氨基酸組成。p40phox在吞噬細胞、淋巴細胞以及其他一些表達NOX2的細胞內有豐富表達,但在豐富表達NOX2的血管細胞內沒有發現p40phox,同時p40phox表達較高的神經細胞內也沒有發現NOX2。研究表明,p40phox在p47phox缺失時,協同p67phox和Rac參與了NOX2的活化,可能的機制是p40phox能夠與膜亞基p22phox結合。p40phox不是NOX2活化過程中必不可少的亞基,它的存在能夠促進NOX2活化;在NOX1、NOX3和NOX4活化復合體的組裝過程中p40phox不發揮作用,所以p40phox可能僅存在于表達NOX2的細胞中。1.7.5rac對nox3的表達Rac1、Rac2、Rac3和RhoG共同組成RacGTP酶家族,研究發現Rac1和RhoG在機體內廣泛表達,Rac2只在造血干細胞中有表達,Rac3的表達最初被確定為僅限于神經系統,但現在認為多數組織中都有表達。Rac參與調控NOX1和NOX3的活化過程,但在NOX3活化中是否發揮作用還有爭議。目前仍沒有證據表明Rac參與NOX4和NOX5及DUOX等活化的數據。2nox家族及其結構2.1n末端的蛋白結構NOX蛋白結構的特異性決定了家族各成員的活性、功能等的差異,七個成員根據其蛋白質分子的結構不同分為三組,NOX家族三組蛋白結構示意圖如圖1所示。第一組由NOX1~4四個NOX蛋白組成,它們的蛋白分子包括兩大結構域:部分伸向胞漿的C末端和疏水跨膜區N末端。其中C末端有一個黃素蛋白脫氫酶區,包含NADPH-和FAD-結合位點;N末端有六個保守的跨膜區,也叫跨膜α單環。其中在第三個和第五個跨膜區各有兩個結合亞鐵血紅素的保守組氨酸殘基,為帶有兩個不均衡血紅素的鐵提供了支撐軸和遠端配體。跨膜螺旋組氨酸殘基的模型表明,兩個血紅素大概位于膜內外的小葉上,并且垂直于膜雙層,為氧上丟失的電子經過細胞質NADPH和FAD,穿過膜到達血紅素,最后穿透細胞形成活性氧提供了通道。NOX5單獨被列為第二組,除包含有NOX1~4的結構域外,還在N末端有四個EF手結構域,此結構域被認為是鈣離子(Ca2+)的結合位點,認為鈣離子的結合改變了EF手結構,使其更易與催化區域結合。NOX家族蛋白的第三組是DUOX氧化酶,它不僅包含NOX1~5的結構域(與NOX5不同的是,其有兩個EF手結構),而且還在N末端有一個髓過氧化物酶樣胞外域,即圖1中的類超氧化物酶樣區域,也稱第七個跨膜區,因此稱DUOX酶為雙功能氧化酶。2.2mo不同結構的磷酸化程度和同源性調節亞基是NOX酶復合體形成及活化所必需的,其結構示意圖如圖2。p22phox的N末端與NOX結合,C末端有一個結合p47phox的脯氨酸富集區(prolinerichregion,PRR)。磷酸化的p47phox是NOX活化組裝過程中的觸發器,包含多元的C末端PRR區和自動抑制區(auto-inhibitoryregion,AIR)、中間的bis-SH3區(Srchomology3,Src同源3結構區)和N末端的吞噬細胞氧化酶區(phagocyticcelloxidation,PX)。其中AIR區包含多個絲氨酸殘基,是磷酸化的激發位點。NOXO1與p47phox不同的是缺少多元的自動抑制區和調節磷酸化的位點。當外源性刺激存在時,p47phox的AIR區絲氨酸殘基磷酸化,同時PRR區與p67phox和p40phox的SH3區結合,組織胞質亞基向胞膜遷移。p67phox和NOXA1僅有28%的同源性,結構上都包括C末端的SH3區、一個較保守的PB1(PhoxandBem1)區、一個高度保守的活化區(activationdomain,AD)和N末端的TPR(tetratricopeptiderepeats)區。其中SH3區結合p47phox,而PB1區與p40phox的PB1區的結合調節了p40phox與PHOX調節蛋白復合物的結合,TPR區有RacGTPase的結合位點。但與p67phox不同的是,NOXA1的類PB1結構缺少一個保守的賴氨酸殘基,所以不能與p40phox結合。p40phox的結構包括一個SH3區、一個PX區和一個PB1區,其SH3區域能夠與p67phoxC末端的SH3區域一起競爭結合p47phox的PRR區,表明一些結合亞基的重排可能發生在組裝或是活化過程中。3膜結合亞基的誘導表達只有當NOX家族蛋白亞型與跨膜亞基和胞漿亞基結合,并組裝成有活性的復合體后才能發揮其生物學功能,其中胞漿亞基向胞膜遷移后與NOX蛋白組裝成復合體是NOX蛋白活化的基礎。不同的細胞亞基在NOX酶復合體組裝及活化的過程中發揮不同的作用。其中p22phox是膜結合亞基,不僅參與了NOX蛋白的固定,而且招募胞質亞基p67phox、p47phox、p40phox和胞質小分子GTP酶結合蛋白Rac向胞膜移動。p67phox的N末端具有分別與小分子GTP酶結合蛋白Rac和p40phox結合的區域,從而誘導了Rac和p40phox向細胞膜的遷移。p47phoxC末端的PRR區可以與p67phoxC末端的SH3區結合,從而發揮募集胞質亞基p67phox、p40phox和Rac的作用。p40phox的PX區與膜磷脂緊密結合,在NOX2的活化過程中發揮招募蛋白質復合物的作用。3.1padph氧化酶體的構建吞噬細胞NADPH氧化酶通常是靜息的,當機體受到外界脅迫因子,如射線、紫外線、重金屬、環境污染及細菌等刺激時,NADPH氧化酶胞質亞基p47phox發生磷酸化,導致其構象改變,分子間的緊密結合打開,AIR區被釋放,同時SH3區和PX區暴露出來,隨后p67phox利用其C末端的SH3區結合p47phox的PRR區,磷酸化的p47phox攜帶p67phox、p40phox和Rac向細胞膜遷移,最后利用N末端暴露的SH3區與伸向胞質中的p22phox的PRR區結合,最終實現胞膜亞基單位與胞質亞基單位在細胞膜上的集合與裝配,在胞膜上形成有活性的NADPH氧化酶復合體,該復合體組裝并產生超氧化物的示意圖如圖3所示。某些靜息的非吞噬細胞中也有NOX2的表達,活化模式是相同的,只是活性比較低。3.2nox1的活化NOX1的活化需要膜亞基p22phox及胞質亞基NOXO1/p47phox、NOXA1/p67phox和Rac1,p40phox不參與NOX1的活化。當p47phox缺失時,由于NOXO1磷酸化調節位點的缺失和PX區與靜息細胞膜結合能力的喪失,NOX1的活化依賴NOXA1的活化區域;但當NOX1活化時,亞基NOXO1仍舊會與p22phox的PRR區結合。當NOXO1缺失時,Rac1被激活,Rac-GTP結合NOXA1的TPR區域,最終NOX1被Rac-GTP調控活化。與經典的NOX2-p47phox-p67phox-Rac活化系統需要蛋白磷酸化和脂質磷酸化不同,NOX1活化系統中Rac1鳥苷酸的改變可能是目前唯一被確定的活化觸發點,但是NOX1通過Rac1的活化僅在細胞內NOXO1和NOXA1水平較低時發生。除了NOXO1和NOXA1,NOX1還表現出一種獨特的能力,即當細胞中NOXO1伴隨p67phox表達,或是NOXA1伴隨p47phox表達時也能活化,但異源亞基調節的NOX1活性要比同源亞基調節的低。3.3nox3活的調控NOX3在p22phox存在而其他調節亞基缺失的情況下能產生少量的ROS,因為NOX3能與p22phox單獨形成一個復合物,但調節亞基的存在能夠明顯增加NOX3的活性。NOX3活化時,亞基的調控根據物種的不同而各異,人的NOXO1在NOXA1或p67phox缺失時能夠調節NOX3的活化,但鼠的NOX3活化同時需要NOXO1和NOXA1。目前的研究發現Rac1在NOX3活化調節中不發揮作用,因為Rac1的顯性失活和組成型激活突變形式均不會影響NOX3的活化。3.4phos1、p65pwell、noxa1的變化在遇到佛波酯(phorbol-12-myristate-13-acetate,PMA)或鈣離子這樣的刺激源時,NOX4均能表現出高度的活性,而且NOX4的活性不受調節亞基p47phox/NOXO1、p67phox/NOXA1和Rac的影響,僅與p22phox有密切的相關性。與NOX1~3活化模式不同的是,NOX4活化不依賴p22phox的PRR區,這可能與p47phox或NOXO1的缺失有關。免疫共沉淀結果表明NOX4與p22phox共定位于人的腎組織,這些發現表明NOX4-p22phox復合體在沒有其他調節亞基輔助時也能產生ROS,其他一些研究也表明一些細胞中NOX4能夠被迅速激活,但機制仍不清楚。例如,胰島素在5min內能夠激活NOX4產生ROS,這一迅速的反應只能靠NOX4蛋白表達量增加來解釋,而脂多糖通過TLR受體信號級聯在30min后才能激活NOX4。3.5鈣離子濃度對nox活性的影響除了NOX1~4的基礎NOX催化結構外,NOX5在N末端還有四個結合鈣離子的EF-手結構,研究認為鈣離子的結合改變了EF手結構,使其更易與催化區域結合,這一過程促使電子從NADPH轉移到氧形成超氧化物,所以單獨存在的鈣離子就能激活NOX5,但只有在鈣離子濃度比生理環境中的鈣離子濃度高時才能誘導NOX5的活化。研究表明,PMA能夠觸發NOX5T494和S498的磷酸化,增加其對鈣離子的敏感性,所以NOX5的活化可能涉及鈣離子和氨基酸殘基磷酸化通路兩個方面的相互協調。3.6duol2p2px抑制劑與其他k-ros的交叉作用人的DUOX酶類似于NOX5,包含EF手結構,雖然是兩個而不是四個,但不影響與鈣離子的結合。鈣離子結合區域的存在解釋了在豐富表達DUOX的甲狀腺細胞和人類支氣管細胞中鈣離子觸發了ROS的產生。報道顯示人類DUOX2能夠與p22phox結合,但p22phox對DUOX酶的活化僅發揮很小的作用,甚至不起作用。在經典的NADPH氧化酶活化模式中,p22phox是NOX2糖基化和膜上定位所必需的,所以與DUOX蛋白相關的p22phox也可能發揮類似的作用。4nox家族的功能4.1nadph氧化酶系統的結構雖然不同的NOX亞型可能有物種、哺乳動物和組織分布的差異,但NOX家族分布的廣泛性決定了其蛋白功能的全面性。生理過程中的NOX蛋白參與調控細胞生長、分化、凋亡和細胞骨架重塑,而且某些NOX亞型具有特殊功能,如宿主防御(NOX2)、內耳中耳石的形成(NOX3)、甲狀腺激素的合成(DUOX2)和血管張力的調控(NOX2)等。NOX家族亞基過表達或是缺失與機體多個器官疾病的發生有一定的相關性。NOX源性的ROS牽涉到的疾病有慢性肉芽腫疾病、阿爾茨海默病、胃腸道炎癥、高血壓、動脈粥樣硬化、腫瘤、甲狀腺功能減退及囊腫性纖維化、類風濕性關節炎和糖尿病等。NADPH氧化酶的NOX家族主要通過活化后生成的ROS來完成生理病理功能。吞噬細胞的NADPH氧化酶在靜息細胞中沒有活性,在病原微生物、炎癥介質、外界因子等刺激時活化產生的ROS與機體宿主防御有關。與吞噬細胞NADPH氧化酶不同的是,非吞噬細胞NADPH氧化酶在生理條件下保持一定的活性,產生胞內胞外的ROS。通過此途徑產生的ROS并不主要起細胞防御功能,而是作為“信號分子”和“基因表達開關”參與了細胞分化、增殖、凋亡(細胞內源性的ROS)及細胞間的信號通路的調控(細胞外源性的ROS)。當收到胞外因子的刺激信息時,NOX家族蛋白過表達,產生過量的ROS,與人體疾病的發生發展有密切的關系。4.2機體內ros的生成ROS是一類在需氧代謝和有氧環境中形成,在分子組成上含有氧,且比氧自身有更高化學活性的物質總稱。機體內的ROS有許多種來源,其主要的生成途徑包括環氧化酶、細胞色素p450、內皮一氧化氮合酶(nitricoxidesynthase,NOS)、脂肪氧化酶、線粒體呼吸、NADPH氧化酶NOX家族、黃嘌呤氧化酶(xanthineoxidase,XO)和髓過氧化物酶(MPO)等。4.3其它an型活性氧化學因素(氧化還原反應、電子傳遞、金屬離子催化、藥物等)、物理因素(射線、光、熱等)和生物因素(酶的催化)都可誘導細胞內產生高濃度的ROS;同時,許多細胞在氧化應激或是生理代謝過程中均能產生一定量的ROS。機體產生的這些ROS有兩種類型:一種是外層分子軌道包含一個或多個未成對電子的自由基ROS,包括超氧陰離子自由基(O2·-)、羥自由基(·OH)、過氧亞硝酸鹽自由基(peroxynitrite,ONOO-)和次氯酸鹽自由基(hypochlorite,OCl-)等;另一種是不包含未配對電子,但通過化學反應可轉換成自由基ROS的非自由基ROS,包括過氧化氫(hydrogenperoxide,H2O2)、單態氧、臭氧和氫過氧化物等。各種活性氧的生成過程如圖4所示。機體內NADPH氧化酶NOX家族活化產生的ROS主要是O2·-,而H2O2和·OH分別是O2·-和H2O2的產物。O2·-是NOX蛋白活化的主要產物,通過分子氧一個電子的缺失而形成,具有高度的活性,但壽命較短,通常在水溶液中不會發生有害反應,當自發或通過錳超氧化物歧化酶(superoxidedismutase,SOD)催化生成H2O2及金屬離子將H2O2催化生成·OH時才表現出毒性。由于O2·-帶有負電荷,因此不能穿透細胞膜,而是通過特定的電壓離子通道轉運到胞質中,作為信號分子參與細胞內信號轉導。O2·-與一氧化氮(nitricoxide,NO)反應產生的ONOO-,也是一種參與硝化反應的強氧化劑。理論上講,SOD和NO都為O2·-的清除劑,但O2·-通過SOD生成H2O2的速率僅為O2·-與NO反應速率的三分之一。4.4ros的劑量迄今為止,國內外的研究均已證實ROS的作用存在劑量-效應關系,如海春旭研究表明,加入或通過一定體系激發產生ROS,其產生的量對細胞的發展和歸宿具有劑量-效應影響。當ROS劑量較低時,可改變細胞功能或活性狀態;中等劑量可導致細胞凋亡;劑量過高時則可造成細胞結構的損傷,甚至導致細胞死亡。這些研究結果提示,ROS對細胞功能的影響存在一定的劑量-效應關系。4.4.1ros信號分子的調節作用ROS參與機體內的信號轉導,與細胞的發展及歸宿密不可分。ROS是機體生理功能的基礎,通過直接反應調節多種信號轉導、修飾蛋白結構、轉錄因子和基因,并調節它們的功能。ROS參與細胞生長、分化、凋亡信號和酶活性的調控,通過刺激炎性因子的產生而參與炎癥反應,清除病原微生物和外源物質。生長因子、細胞因子或是G蛋白偶聯受體激動劑活化分泌可以引起細胞內超氧化物和過氧化氫的瞬時升高,而ROS特異性抑制劑或是H2O2清除劑能夠阻斷血小板衍生生長因子(plateletderivedgrowthfactor,PDGF)、表皮生長因子(epidermalgrowthfactor,EGF)和血管緊張素II(angiotensinII,AngII)等誘導的信號。所以ROS可能調節生長因子和其他因子的信號通路,也可能增強了信號轉導作用。ROS的作用是雙刃劍,適量的ROS的增加可以促進細胞增殖、分化和凋亡;當ROS生成量超過機體調節能力時,則會觸發細胞死亡(圖5)。絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinases,MAPKs)信號轉導通路在細胞增殖、分化、凋亡等生物學反應過程中具有至關重