抗抑郁藥物作用靶點的研究進展

抑郁是一種常見的臨床感染性精神障礙疾病，世界復發率、自殺率和致殘率都很高。2020年，它可以成為世界上最重要的死亡因素之一。目前對于抑郁癥發病機制尚不完全清楚,僅僅知道其與大腦某些區域及其神經遞質有關。因此,深入闡明抑郁癥發病機制,尋找有效治療抑郁的藥物具有十分重要的意義。近年來,隨著對抑郁癥研究的深入,研究者發現了大量的抗抑郁治療的新靶點,包括單胺類受體、非單胺類受體、神經肽受體和激素系統。為了使抗抑郁治療更安全、有效、經濟,本文從抗抑郁藥物治療靶點的角度,介紹了目前新型抗抑郁藥物的研發方向。1檢索源情況現狀本文以“抑郁癥”“抗抑郁藥物”“抗抑郁藥物作用靶點”“抗抑郁藥物研究進展”等為關鍵詞,檢索PubMed、中國期刊全文數據庫(CNKI)等檢索源,共檢索出了147765條相關文獻。篩選2003-2013年以抗抑郁藥物作用機制、作用靶點、研究進展為標準的有效文獻214條,然后針對抗抑郁藥物作用靶點進行綜述。2單胺類和雙胺類單胺類神經遞質是人類中樞神經系內興奮性遞質,主要包括5-羥色胺(5-Hydroxytryptamine,5-HT)、去甲腎上腺素(Norepinephrine,NE)、多巴胺(Dopamine,DA),這些神經遞質主要通過作用于大腦回路有關的受體來調節人的情緒反應。單胺系統作為抗抑郁藥物的作用靶點可直接對這些回路進行功能調節,這種調節效果最明顯表達在大腦邊緣和額皮質區域,大量研究已證明這種功能在治療抑郁癥時起到了關鍵的作用。目前選擇性的單胺類抗抑郁藥物大多數只作用于一類受體,如5-HT再攝取抑制劑、NE再攝取抑制劑,雖然這類抑制劑能緩解患者的抑郁癥狀,但不能有效避免再次復發,并且還存在起效慢、需長期用藥的缺點。因此研究人員在此基礎上嘗試對單胺類調節系統進行優化,希望得到療效更好的藥物。2.1治療5-ht、ne、da的作用臨床研究表明,將選擇性5-HT再攝取抑制劑(Selectiveserotoninreuptakeinhibitor,SSRI)與NE/DA重攝取抑制劑聯用,可同時作用于5-HT和NE/DA,起到藥物治療效果加快、患者耐受性增加的目的。LavretskyH等將西酞普蘭與苯哌啶醋酸甲酯聯合使用,治療起效速度明顯加快。如果一個藥物能夠同時有效抑制5-HT、NE、DA重攝入突觸前末端,即三重重攝取抑制,就可能成為抗抑郁藥物作用靶點的研究熱點。目前三重重攝取抑制劑的化合物DOV216303在臨床前研究中已顯示了抗抑郁活性并且其安全性和耐受性均較好。但需要注意的是抗抑郁的同時,DA水平升高會引起錐體外系反應等問題發生,因此需對安全性進行進一步研究。2.25-ht1a受體5-HT作為神經遞質,主要分布于松果體和下丘腦。中樞神經系統5-HT含量和功能的異?？赡芘c精神疾病的發病有關。而5-HT必須通過相應的受體的介導方能產生作用。2.2.15-HT1A受體。5-HT1A受體位于突觸前膜,廣泛地分布于整個大腦。研究發現SSRI和5-HT/NE再攝取抑制劑(SNRI)起效延遲,可能是因為需要時間來降低細胞自身5-HT1A的敏感性所致。Richardson-JonesJW等通過配對設計比較發現轉基因小鼠比野鼠的中縫核5-HT1A自受體的表達低,在5-HT1A受體高表達的情況下發現小鼠在絕望狀態下表現很遲鈍,抗抑郁藥物治療無效;相反在5-HT1A受體低敏情況下,抗抑郁藥物的治療明顯改變了小鼠的行為學反應。吲哚洛爾作為β受體阻滯藥、5-HT1A受體部分拮抗藥、5-HT再攝取抑制劑,顯示出具有可減少SSRI起效時間的作用,其作用機制可能是通過使5-HT1A受體失活,從而阻滯對5-HT神經元的負反饋作用。2.2.25-HT2A受體。5-HT2A受體拮抗藥因其具有高度選擇性而使之廣泛地用于精神疾病的治療,MestreTA等經臨床調查發現5-HT2A受體拮抗藥主要在兩大類精神疾病治療中有巨大潛能,一是精神分裂癥和心境障礙類疾病;另一類是神經退行性疾病。2.2.35-HT2C受體。在調查研究中發現5-HT2c受體也是治療精神分裂癥的一個靶點。有明確的報道顯示,中腦腹側被蓋區激活5-HT2c受體會抑制DA神經元從而減弱SSRI刺激多巴胺傳遞的能力。SSRI藥物西酞普蘭能夠持續性地抑制DA神經細胞在中腦腹側被蓋區的放電頻率,而5-HT2c拮抗藥B242084則可能通過封殺5-HT的轉運和5-HT2c受體來增強邊緣系統DA神經傳遞的穩定性。2.2.45-HT7受體。5-HT7受體能夠縮短藥物起效時間,是一種特征不明顯的G蛋白偶聯受體,功能涉及生理節奏和沮喪情緒。在有關大鼠的抑郁模型實驗中,5-HT7受體拮抗藥與氟西汀聯用能起到快速的抗抑郁作用。這都提示了拮抗5-HT7受體可能縮短其他抗抑郁藥物起效時間,提高患者的依從性。3非單胺受體3.1抗膽堿治療抑郁癥流行病學調查中發現抑郁癥患者較非抑郁患者有較高的吸煙率,且有抑郁癥病史的吸煙者較非抑郁患者更難戒煙。動物擬膽堿模型可表現出類似的抑郁行為。20世紀70年代發現,乙酰膽堿的膽堿能信號能夠誘導抑郁癥狀的發生,于是提出了抗膽堿能治療抑郁癥的假說。但因為當時藥物安全性和耐受性的問題使得這個領域的相關研究被廢棄。如今,隨著分子靶向技術的發展,乙酰膽堿抗抑郁性能再度受到關注。LippielloPM等發現TC-5214(美加明)、N1膽堿受體阻滯藥能夠改善大鼠在強迫游泳及行為學絕望實驗的測試結果,減少大鼠的不動時間。TC-5214與西酞普蘭聯用比西酞普蘭單用更能顯著降低患者抑郁、易怒、無能力等癥狀。雖然目前臨床數據有限,但強大的臨床前數據支持著乙酰膽堿受體對抑郁癥的治療效果。在抗抑郁藥物的新藥開發中,其已經作為一個很重要的方向,值得加以研究。3.2gabab受體抗菌藥GABA是中樞神經系統和外周神經系統中重要的抑制性神經遞質,其通過介導下游的離子型GABAA和GABAC受體以及代謝型GABAB受體發揮生理功效。GABAB由GABAB1亞基和GABAB2亞基組成。其中GABAB1亞基在蛋白質水平上存在GABAB1a和GABAB1b兩種亞型。研究者們通過利用GABAB1a或GABAB1b基因敲除的小鼠,發現了GABAB1的兩種亞型在認知過程中行使不同的功能。GABA1b受體拮抗藥在臨床前研究中已被證明有抗抑郁的性能。臨床研究也顯示長期服用抗抑郁藥的患者GABAB受體功能增強,并可伴有其數目增加。因此GABAB也可能成為一個新的治療抑郁癥靶點。3.3體外抗抑郁藥谷氨酸是中樞神經系統主要的興奮性氨基酸,其受體主要包括兩種亞型:離子型[N-甲基-d-天冬氨酸(NMDA)受體、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸(AMPA)受體和海人藻酸受體]和促代謝型(G蛋白偶聯受體)。離子型谷氨酸受體拮抗藥能夠減輕應激造成的海馬神經元損傷,促進神經元再生,具有抗抑郁效應。氯胺酮是一種非競爭性NMDA受體拮抗藥,在20世紀60年代主要用于全身麻醉,在隨后的臨床研究及動物抑郁模型中發現低劑量的氯胺酮能夠發揮抗抑郁的效果,其抗抑郁最大的優勢是起效快,在給藥2小時后便能明顯改善抑郁癥狀,并且效果持續時間較長。但氯胺酮的不良反應也很嚴重,如擬精神病效應、藥物的依賴性,及在部分患者和動物中出現的加速細胞凋亡。因此氯胺酮作為抗抑郁的藥物前景并不廣闊。另一類谷氨酸受體,親代謝型谷氨酸受體mGluRs廣泛分布于神經元和膠質細胞突觸前膜或突觸后膜上,現已經克隆出8個mGluRs亞型。按照其氨基酸序列和在不同的信號激活通路中的作用分為3組:組1(mGluR1、mGluR5),組2(mGluR2、GluR3),組3(mGluR4、mGluR6、mGluR7、mGluR8)。mGluR5拮抗藥MPEP和mGluR1拮抗藥EMQMCM在小鼠強迫游泳和懸尾實驗中顯示出抗抑郁作用。組2mGluR拮抗藥LY-341495能在不影響攀爬行為的基礎上劑量依賴性減少大鼠的不動時間和增加游泳行為。組3mGluR的受體拮抗藥LY-341495在大鼠在強迫游泳實驗中表現出抗抑郁的作用。3.4神經遞質的合成和釋放組胺H3受體是G蛋白偶聯受體超家族成員之一,調節組胺及腦內乙酰膽堿、DA和5-HT等多種神經遞質的合成和釋放。BrioniJD等發現中樞神經系統H3受體與覺醒、認知關系密切。StockingEM等通過動物實驗證實了中樞內的H3受體拮抗藥在強迫游泳實驗中有抗抑郁的作用。4神經遺傳因子4.1神經遞質的釋放和轉運孤啡肽在腦內與NE、腎上腺素(AD)和DA相互作用,且與抑郁癥中占重要地位的大丘腦-垂體-腎上腺皮質(HPA)軸功能密切相關。目前研究顯示孤啡肽可抑制5-HT、DA、NE等神經遞質的釋放及轉運。GavioliEC等報道了兩種化學結構不同的孤啡肽受體拮抗藥(肽類Nphe1N/OFQ1-13NH2和非肽類J-113397)均能減少小鼠在強迫游泳中的不動行為的持續時間。進一步的研究還發現孤啡肽類拮抗藥UFP-101也能在不同種屬的動物實驗中產生抗抑郁樣效能。目前國外相關研究多側重于基礎研究,且限于動物實驗,但大量研究結果提示腦內孤啡肽信號傳導途徑參與抑郁癥的中樞神經遞質相互作用。孤啡肽可能是新型抗抑郁藥的潛在作用靶點。4.2nk2、nk3算法神經激肽也稱速激肽,主要分布于神經系統和胃腸道內皮細胞內,參與痛覺、心血管等功能的調節。目前有3類與G蛋白偶聯的神經激肽受體為人所知,其分別是NK1(又稱P物質)、NK2(神經激肽A)和NK3(神經激肽B)。其中NK1分布最廣,與P物質的選擇性最高,結合能力最強,因此也被稱為P物質受體。EbnerK等發現NK1、NK2、NK3在大腦內部與壓力機制、情緒調控、腦部情緒的處理有密切的關系,并且NK1受體拮抗藥L-759274、NK2受體拮抗藥SR248968、NK3受體拮抗藥SR2142801在動物模型上都顯示出抗抑郁作用。明確神經激肽與情緒調節的相互關系,將有可能為抗抑郁治療提供又一新型靶點。4.3抗抑郁藥物載體σ受體參與調節腦內多種神經遞質包括NE、NMDA和DA,因此該受體的拮抗藥伊格美新在臨床抗抑郁治療中也顯示出相應的優勢,該受體也可能成為抗抑郁治療的新靶點。5激素系統5.1免疫調節性環路有研究表明,抑郁癥患者中有約50%存在HPA軸的功能紊亂。由此提示調節HPA軸功能正常的藥物可能都具有抗抑郁作用。抑郁癥患者血液中的呈現高糖皮質激素水平。HPA軸的皮質激素免疫調節性反饋環路可有效抑制抑郁癥患者血液中較多的促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)的分泌。研究表明,以CRH受體糖皮質激素受體(GR)為靶標的抗抑郁藥能使HPA軸的負反饋作用減弱,從而達到抗抑郁的目的。近期的實驗數據顯示抗抑郁藥物的作用依賴于GR的作用,因此,有可能將針對這種變化開發新型抗糖皮質激素受體的抗抑郁藥物。5.2圍絕經期抑郁癥雌激素受體在大腦邊緣系統呈高表達,且與HPA軸相互作用,參與情緒的調節。ClaytonAH等研究發現,女性抑郁癥的發病率是男性的1.5~3倍,這種差異主要體現在青春期和圍絕經期,同時在女性生育前后也是抑郁癥的高發期。RyanJ等通過激素測定的方法指出圍絕經期抑郁癥與雌激素和卵泡刺激素水平波動性變化有關。雌激素對中樞神經遞質具有多種作用,如具有調節中樞神經遞質的作用。明確雌激素在抑郁癥中的作用,將有可能開發出用于女性抑郁癥的特異性的雌激素受體調節藥。5.3mtmt抑制劑MT在腦內由松果體分泌,參與調節睡眠覺醒節律。近年來,研究人員發現MT與抑郁癥密切相關。MT的生物合成和分泌主要受NE的調節,MT水平的高低可提示中樞神經系統NE活性的高低。同時5-HT是MT的前體,抑郁癥患者腦內5-HT含量的降低可以致MT合成減少。首個褪黑激素受體(MR)激動藥阿戈美拉汀(商品名Valdoxan)于2009年2月獲得歐盟上市許可,用于抑郁癥成人患者的治療。多項臨床研究證實阿戈美拉汀能增加海馬部位神經元的可塑性及神經元再生,具有明顯的抗抑郁作用,且起效較快,對抑郁以及伴隨的焦慮癥狀均有較好的療效。MT與抑郁癥的關系較為復雜,MT在抑郁癥發病機制還未明確,因此需要今后更進一步的深入研究。6其他6.1抑郁癥患者血漿疫情中brnf的表達研究發現,對神經起營養作用的BDNF減少時可損傷海馬等情緒中樞的突觸可塑性,其對研究抑郁癥的病因和治療有著重要的意義。在應激相關的心境障礙中,BDNF與抑郁的發病機制密切相關。目前有研究已經發現抑郁癥患者海馬部位及前額葉皮層部位BDNF水平明顯減少。ShiY等研究24例抑郁癥患者血漿BDNF水平發現其明顯比對照組低;經過6周的抗抑郁藥物治療后,抑郁癥患者血漿BDNF水平升高,且比基礎水平高。BDNF水平的改善或許是治療抑郁癥的新方向,可以為抗抑郁藥物的研發提供新的思路。6.2抑郁癥患者細胞因子學說起源于細胞因子與抑郁癥的關聯。抑郁癥時炎癥應答系統激活,釋放大量的前炎性細胞因子,這就提示了致炎因子與抑郁癥的發生可能存在關聯。臨床上也發現,接受細胞因子治療的患者常出現抑郁樣癥狀,給予C型肝炎和部分癌癥干擾素α(IFN-α)會引起厭食、記憶力減退等抑郁樣癥狀,并且上述癥狀在治療停止后即刻消失。抑郁癥患者同時伴有各種行為學、神