第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院腎內(nèi)科葉朝陽(yáng)痛風(fēng)與腎臟病食物細(xì)胞體細(xì)胞核蛋白核酸核苷酸腺嘌呤鳥嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤黃嘌呤氧化酶尿酸一、人體尿酸的來(lái)源HGPRT二、尿酸從腎臟排泄機(jī)制尿酸有機(jī)酸利尿劑甲旁亢甲減酒精中毒阿司匹林匹秦酰胺妊乳酸乙酰乙酸乙胺丁醇競(jìng)爭(zhēng)或抑制分泌5-7%與血漿蛋白結(jié)合98%重吸收40%重吸收6-12%排泄尿酸從腎臟排泄機(jī)制尿酸有機(jī)酸利尿劑甲旁亢甲減酒精中毒阿司匹林匹秦酰胺妊乳酸乙酰乙酸乙胺丁醇競(jìng)爭(zhēng)或抑制分泌5-7%與血漿蛋白結(jié)合98%重吸收40%重吸收6-12%排泄細(xì)胞外液減少低鈉鹽攝入肌醇清除率下降三、高尿酸血癥的病理機(jī)制（一）高尿酸血癥的原因1．尿酸鹽產(chǎn)生過(guò)多 （1）遺傳因素：①HGPRT變異②PRPPS變異

（2）獲得性：①內(nèi)源性，骨髓性和淋巴增生異常

②外源性：攝入嘌呤過(guò)多

③體重增加 HGPRT：次黃嘌呤-鳥苷磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶PRPPS：磷酸核糖吡咯磷酸合成酶2．尿酸鹽排泄減少

（1）遺傳性：原發(fā)性低排泄性痛風(fēng) （2）獲得性（永久性）：急慢性腎衰，原發(fā)性高血壓 （3）獲得性（暫時(shí)性）： ①藥物引起：噻嗪利尿劑，吡嗪酰胺，乙胺丁醇②代謝產(chǎn)物引起：乳酸鹽，酮體，血管緊張素，血管加壓素

③血容量減少

④尿液排泄減少

3、臨床引起高尿酸血癥和繼發(fā)性痛風(fēng)的常見(jiàn)原因（1）生成尿酸過(guò)多骨髓、淋巴增生性疾病、惡性腫瘤溶血性疾病、紅細(xì)胞增多癥心肌梗死肥胖、過(guò)量飲酒高嘌啉飲食果糖、尼古丁酸、維生素B12化療、放療后缺氧3、臨床引起高尿酸血癥和繼發(fā)性痛風(fēng)的常見(jiàn)原因（2）排泄尿酸過(guò)少慢性腎衰、重金屬中毒、高血壓甲旁亢、甲減尿崩癥、妊高癥Batter’綜合征脫水、饑餓、限鹽、酒精、肥胖利尿劑、抗結(jié)核藥、阿司匹林、左旋多巴缺氧、酮癥酸中毒、乳酸中毒等4、腎臟在尿酸鹽動(dòng)態(tài)平衡中發(fā)揮重要作用（1）正常情況尿酸鹽的清除是GRF的10%，其值為8.7±2.5ml/min，反映了正常人范圍比較大。（2）尿酸鹽在腎小球可以完全濾過(guò)，如果有蛋白結(jié)合也是很少的（在37℃，0%~4%），因此，蛋白結(jié)合并無(wú)重要的生理意義。（3）濾出的大多數(shù)尿酸鹽（可能為90%~95%）被重吸收，吸收部位可能在近端小管。（4）腎小管分泌的尿酸鹽是尿中所排泄的尿酸鹽重要來(lái)源。（5）人類腎髓質(zhì)存在尿酸鹽梯度，從皮質(zhì)到髓質(zhì)尿酸鹽濃度呈遞增趨勢(shì)，腎乳頭濃度最高，這一濃縮機(jī)制類似于鈉和尿素梯度的維持機(jī)制尿酸產(chǎn)生過(guò)多如果腎臟排泄正常血尿酸正常尿中排泄尿酸鹽增多無(wú)痛風(fēng)發(fā)作腎小管內(nèi)尿酸鹽結(jié)晶沉積腎臟尿酸鹽結(jié)石腎臟排泌尿酸鹽功能受損

原發(fā)性尿酸產(chǎn)生過(guò)多可產(chǎn)生腎功能受損，如下圖所示腎臟排泄尿酸鹽進(jìn)一步減少嚴(yán)重高尿酸血癥尿中排泄尿酸鹽減少嚴(yán)重痛風(fēng)腎內(nèi)微結(jié)石增多不形成尿酸鹽結(jié)石腎功進(jìn)一步損害尿毒癥（二）尿酸性腎病綜合征1．尿酸性腎病的原發(fā)病變是梗阻性損害，此與尿酸鹽在腎遠(yuǎn)端小管和集合管內(nèi)的沉集有關(guān)。2．繼發(fā)性病變可發(fā)生于小管上皮細(xì)胞、腎間質(zhì)，尤其在腎髓質(zhì)。（二）尿酸性腎病綜合征（續(xù)）3．尿酸性腎病可表現(xiàn)為急性、暴發(fā)性和慢性，或輕微表現(xiàn)，但其發(fā)病機(jī)理均是相同的。4．影響尿酸鹽沉積的最嚴(yán)重因素是腎小管腔內(nèi)的尿酸的濃度，其溶解度因尿pH值改變而發(fā)生相應(yīng)變化。（二）尿酸性腎病綜合征（續(xù)）5．本癥候群早期可逆，如不給以及時(shí)治療，可產(chǎn)生永久性病損；6．由于尿酸的腎臟排泄率高，保持腎小管內(nèi)較高的尿流率可以預(yù)防其沉積的產(chǎn)生，堿化尿液不僅有利于其溶解。（三）腎小管腔內(nèi)和尿液中高尿酸濃度對(duì)于腎臟病變產(chǎn)生具有更重要的意義：1．由于尿酸鹽的溶解度與其濃度有關(guān)，高尿酸鹽濃度損害的危險(xiǎn)性與其尿酸升高的程度相關(guān)血尿酸和尿酸鹽濃度在每一個(gè)人不同時(shí)期是不同的，不同的個(gè)體血尿酸正常濃度值不同。GenderandAgeSpecificMeanSerumUricAcidWorksiteStudyMeanUricAcid(mg/dL)AgeatEntry(years)血清尿酸分布北京地區(qū)人群危險(xiǎn)因素１９９９年抽樣調(diào)查結(jié)果（年齡：25-64歲）SUA均值：男性5.94±1.78女性4.6±1.37

SUA（mg/dL）人數(shù)高尿酸血癥患病率變化趨勢(shì)

（患病率%）

＊方圻等：中華內(nèi)科雜志22：434＊＊杜蕙等：中華風(fēng)濕病學(xué)雜志1998；2（2）＊＊＊2．造成腎臟損害的最為重要的因素是腎間質(zhì)內(nèi)尿酸鹽濃度，尤其是腎髓質(zhì)和腎乳頭內(nèi)的濃度，這是由尿酸鹽的髓質(zhì)內(nèi)梯度決定的，血尿酸是一個(gè)重要參數(shù)，因?yàn)樗c腎內(nèi)濃度密切相關(guān)。3．尿酸鹽分泌正常情況下，當(dāng)尿流速率緩慢時(shí)，尿中的尿酸濃度可能升高，此時(shí)與尿酸濃度相關(guān)情況，類似于尿酸排泄過(guò)多，可導(dǎo)致腎功能受損，評(píng)價(jià)任何一個(gè)尿酸參數(shù)對(duì)腎功能的影響時(shí)，尿流速是一個(gè)重要因素，在缺少明確的尿酸鹽過(guò)多排泄時(shí)，對(duì)于各種程度的高尿酸血癥是否能夠?qū)е履I臟受損，尚無(wú)統(tǒng)一定論。（四）腎功能減退時(shí)腎臟處理尿酸的變化1、正常腎臟排泄體內(nèi)代謝產(chǎn)生的尿酸占尿酸的2/3，腎病患者發(fā)病早期尿酸清除率減低，出現(xiàn)血尿酸升高，是否導(dǎo)致高尿酸血癥取決于平時(shí)的血尿酸濃度和飲食中嘌呤含量；GFR下降時(shí)，高尿酸血癥發(fā)生率增加，血尿酸升高的水平并不象尿素氮升高那么顯著。腎功能減退時(shí)腎臟處理尿酸的變化（續(xù)）2、GFR下降時(shí)，尿酸排泌分?jǐn)?shù)（尿酸清除與菊粉清除率之比）增加，表明單一腎單位的尿酸排泄增多；移植活體供腎者，盡管在留下的單腎中GFR增加20%，由于濾過(guò)尿酸增加，每個(gè)腎單位排泄尿酸增多，使得體內(nèi)得以維持正常血尿酸濃度。3、腎衰Ccr<10ml/min，腎小管重吸收尿酸減少使每個(gè)腎單位排泌尿酸增多。高尿酸血癥是由于殘余腎單位不能代償性增加尿酸排泄以抵償腎實(shí)質(zhì)的丟失。盡管每個(gè)腎單位分泌尿酸增多，尿液中尿酸總排泄量與正常腎功者比較仍相當(dāng)?shù)停蛩崤判古c肌酐清除率之間呈直線相關(guān)。腎外途徑尿酸排泄增加也代償腎衰患者大部分的尿酸排泄。腎功能減退時(shí)腎臟處理尿酸的變化（續(xù)）四、繼發(fā)于原發(fā)性痛風(fēng)的腎臟病（一）痛風(fēng)腎病的發(fā)病機(jī)理

1、尿酸和尿酸鹽沉積可導(dǎo)致小管萎縮和腎單位毀損，2、間質(zhì)尿酸鹽沉積引起的炎癥反應(yīng)也可導(dǎo)致間質(zhì)單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)和小管周圍纖維化。3、腎內(nèi)小鈣化通常主要是由尿酸形成的，可見(jiàn)于10%~20%的痛風(fēng)病人，并易引發(fā)繼發(fā)性細(xì)菌感染。4、血管病變?cè)斐审w內(nèi)血管系統(tǒng)和腎臟改變可以是痛風(fēng)患者腎臟病理的突出特征。（二）臨床特點(diǎn)1．痛風(fēng)性腎病的發(fā)生，病人通常患痛風(fēng)已長(zhǎng)達(dá)10年以上，因?yàn)橥达L(fēng)發(fā)作的平均年齡大約為45歲，痛風(fēng)性腎病病人的平均年齡為55歲或更大，也常伴發(fā)退行性血管病變。2．痛風(fēng)病人的蛋白尿發(fā)生率為20%~50%，此時(shí)表明已有腎臟損害，尿中管型出現(xiàn)更說(shuō)明腎臟損害較為嚴(yán)重。3．GFR下降而低于因年齡老化減低的下限時(shí)，可能發(fā)生痛風(fēng)性腎病，研究發(fā)現(xiàn)濃縮功能或其它小管功能損害并不成比例，沒(méi)有一定規(guī)律。4．痛風(fēng)病人高血壓的發(fā)生率為普通人群的兩倍，高血壓發(fā)生可早于痛風(fēng)腎病臨床表現(xiàn)。高血壓的發(fā)生不一定是繼發(fā)于腎臟損害，盡管可以考慮高血壓可能與腎臟痛風(fēng)石有關(guān)。

5．痛風(fēng)腎病者痛風(fēng)石沉積見(jiàn)于25%的患者，說(shuō)明：腎臟微痛風(fēng)石的發(fā)生也可能由決定身體其它部分痛風(fēng)石發(fā)生的因素所決定，因此可解釋皮下痛風(fēng)結(jié)石與腎功不全時(shí)腎內(nèi)痛風(fēng)石相關(guān)聯(lián)。6．肥伴，常見(jiàn)于許多痛風(fēng)病人，約占痛風(fēng)性腎病患者50%以上，目前還難以說(shuō)明痛風(fēng)者肥胖會(huì)增加腎病的危險(xiǎn)。7．尿路結(jié)石在痛風(fēng)伴腎臟病變者高達(dá)15%，即痛風(fēng)者，尿結(jié)石發(fā)生率增加。

8．原發(fā)性痛風(fēng)腎臟病變腎活檢常見(jiàn)腎血管性硬化伴存，這似乎是痛風(fēng)性腎病的重要影響因素。9．高尿酸血癥的程度與腎臟病損的關(guān)聯(lián)情況，目前尚難作出明確結(jié)論，當(dāng)血漿尿酸鹽濃度<0.6mmol/L(10mg%)時(shí)，一般不易發(fā)病，保持高尿流率對(duì)于防止痛風(fēng)腎病的發(fā)生比其它治療更為重要。（三）治療1、飲食控制痛風(fēng)腎病的治療與其它慢性腎病的處理一樣，還需將尿酸控制在正常水平。腎病患者，控制嘌呤攝入，其血清尿酸水平下降較非腎病患者明顯，飲食上只須適當(dāng)控制高嘌呤食物，保證每日尿量至少2L。

2、藥物治療（1）控制痛風(fēng)急性發(fā)作癥狀藥物①NSAIDs：消炎痛50mg,3/日②秋水仙堿：0.5mg,1/h;1mg,1/2h;總量4-8mg;③激素類：

2、藥物治療（續(xù)）（2）慢性關(guān)節(jié)炎及間歇期治療①促進(jìn)尿酸排泄藥物：丙磺舒0.5-1.0，3/日；小蘇打②雙重作用：痛風(fēng)利仙③慢反應(yīng)類藥物：苯磺唑酮，50mg,3/d④抑制尿酸生成：別嘌醇

降低尿酸藥物作用比較

2、藥物治療(續(xù))腎功能不全時(shí)可使用別嘌呤醇或促進(jìn)尿酸排泄的藥物以控制血尿酸水平，明顯腎衰時(shí)(CRF<60ml/min)，別嘌呤醇是較好的藥物。羥基嘌呤（別嘌呤醇的代謝物）的血清濃度與血肌酸酐濃度成正比，因此有腎病時(shí)用應(yīng)低于常規(guī)用量（300mg/日），一般初始50mg/日，以50mg為單位逐漸增加，直到尿酸水平正常。據(jù)估計(jì)，每30ml/min腎小球?yàn)V過(guò)率可給別嘌呤醇100mg/日，通常100mg/日足夠。痛風(fēng)伴腎功能不全的治療危險(xiǎn)因素高齡高血壓血管疾病內(nèi)在腎臟