第三章藥物的雜質檢查

Testforpurity⊙概述⊙一般雜質檢查⊙特殊雜質檢查概述☆有效性針對某些藥效進行檢查的項目

如Al(OH)3的制酸力，反映主要質量；明膠的凝凍度，控制物理性能；利福平的結晶度，影響生物利用度☆均一性含量均一性如“含量均勻度”試驗☆安全性進行異常毒性、熱原、降壓物質和無菌等項目☆純度要求對雜質限量進行檢查

例：純度要求PethidineHydrochloride

鹽酸哌替啶無效異構體I無效異構體II二、雜質來源與種類

sourceandsortsofimpurities酸度：水解試劑帶入乙醇中不溶物：水解中間體(糊精)SO32-：產品用H2SO3漂白可溶性淀粉：水解不完全1.制備過程中產生2.貯藏過程中產生

外界條件影響：日光、空氣、溫度、濕度、微生物等引起藥物產生例如：麻醉乙醚醛及有毒的過氧化物

雜質的種類

(1)一般雜質：在多種藥物中普遍存在的雜質。(Cl-SO42-PbAsFe)有害雜質(PbAs)信號雜質（Cl-SO42-）：考察生產工藝，反映藥物的純度水平

(2)特殊雜質：個別藥物的生產及貯藏中引入的雜質。

3、雜質的限量檢查（limittest）雜質的限量：藥物中所含雜質的最大允許量。限量表示(g/g)：百分之幾（%）百萬分之幾（10-6）限量檢查：檢查所含雜質是否超過雜質限量的規定，通常不要求測定其準確含量。

雜質限量檢查方法

取一定量(C·V)與被檢雜質相同的純品或對照品配成對照品溶液，與一定量(S)藥物供試溶液在相同條件下處理后，比較反應結果，以確定雜質含量是否超過規定。NaCl對照液葡萄糖稀硝酸10ml硝酸銀1ml稀硝酸10ml硝酸銀1ml對照液濁度>供試液濁度雜質限量的計算：式中：L雜質的限度（%）

C對照液濃度（g/ml）

V對照液的加入體積（ml)

S供試品的量(g)注意:單位統一例1：對乙酰氨基酚中氯化物的檢查：樣2.0g溶于100ml水中，取25ml檢查Cl-，與標準NaCl溶液(10μg/ml)5ml對照液相比，不得更深。C=10μg/mlV=5.0mlS=25

2.0

100=0.5g第二節一般雜質檢查方法條件：硝酸酸性條件（稀硝酸10ml）反應試劑：硝酸銀試液1.0ml雜質對照：NaCl(10μg/ml)靈敏度范圍：50~80g/50ml討論：選擇稀硝酸反應條件的意義。一、氯化物（Chloride）檢查原理：

注意：比濁方法：同置于黑色背景上，自上向下觀察。平行操作原則。3.若供試品有色，需經處理后方可檢查。

）干擾及排除

（1）外消色法：如高錳酸鉀中氯化物的檢查，可先加乙醇適量，使其還原褪色后再依法檢查。（2）內消色法：倍量法供試品有色處理方法二、重金屬（HeavyMetals）的檢查1、第一法硫代乙酰胺法

適用對象：溶于水、稀酸和乙醇的藥物

原理：

Pb2++醋酸鹽緩沖液+硫代乙酰胺(CH3CSNH2)PbS(黃~棕黑)條件：介質：醋酸鹽緩沖液(pH3.5)2ml試劑：硫代乙酰胺(CH3CSNH2)2ml雜質對照液：PbNO3(10μg/ml)靈敏度范圍：10~20g/27ml例2：葡萄糖中重金屬的檢查：樣4.0g溶于23ml水，加入2ml緩沖鹽，依法檢查，其重金屬不得超過百萬分之五，取標準鉛（10μg/ml），v=?C=10μg/mlL=5

10-6S=4.0g

V=2.0ml

注意：供試品如有色，需經處理后方可檢查。

1.外消色法：在對照管中加稀焦糖溶液或其他無干擾的有色溶液。2.內消色法。3.改用第四法，微孔濾膜過濾法。

第二法：含芳環或雜環的有機藥物

如苯佐卡因、甲硝唑第三法:溶于堿的藥物或在稀酸產生沉淀的藥物，如磺胺類、巴比妥類第四法：鉛斑法C墊圈(外徑10mm,內徑6mm)

D濾膜(直徑10mm,孔徑3.0μm)E輔助濾板CDABFE濾器下部濾器上蓋連接頭微孔濾膜過濾法檢查重金屬裝置三、砷鹽arsenic國內外常用方法：第一法古蔡氏法Gutzeit第二法Ag-DDC法白田道夫法Bettendorff

＊古蔡氏法SbH3+HgBr2→SbH2(HgBr)+HBr銻斑Zn+HCl白田道夫法檢查砷鹽儀器裝置8cm18cm有孔玻璃旋塞導氣管AsH3發生瓶＊二乙基二硫代氨基甲酸銀法Ag-diethyldithiocarbamateAg-DDC法四、干燥失重lossondrying干燥失重物主要指水分(結晶水或吸附水)或揮發性物質恒溫干燥干燥劑干燥減壓干燥熱分析法thermalanalysis,TA在程序控制溫度下,測量物質的質量與溫度關系的方法熱重分析法

thermalgravimetricanalysis,TGA:差示熱分析法在程序控制溫度下,測定供試品與參比物質之間的溫差(ΔT)隨溫度變化的函數關系differentialthermalanalysis,DTA:草酸鈣(CaC2O4·H2O)的熱重曲線ΔG1ΔG2ΔG310008006004002000WT1T2T3398838635478134226T(℃)在溫度T1時CaC2O4·H2OCaC2O4+H2O在溫度T2時CaC2O4CaCO3+CO在溫度T3時CaCO3CaO+CO2···樣品參比加熱爐至信號放大器加熱器導線爐溫控制器⑴熱差曲線的直線⑶吸熱峰⑵放熱峰⑶⑴⑵T(℃)△T熱差曲線示意圖差示熱分析儀主要結構簡圖鹽酸多巴酚丁胺的DTA-TGA曲線10090807060DTAT(℃/min)196℃233℃15℃/minProgram1、純雙氯青霉素轉變成液態并降解2、加入乳糖3、加入硬脂酸鎂4、加入硬脂酸，主成分峰消失5、單加入硬脂酸，主峰亦消失℃0100200△T12345DTA掃描圖甲磺酸二氫麥角毒堿的DSC-TGA曲線℃50100150200DSCTGA不純物質的DSC圖t(min)△T不同純度苯甲酸的DSC曲線溫度97.2%98.6%標準品溫度(℃)508011014017020023026029015.000.007.50鹽酸舍曲林晶型Ⅰ的DSC曲線mcal/sec溫度(℃)50801101401702002302602905.000.002.50mcal/sec鹽酸舍曲林晶型Ⅲ的DSC曲線有機溶劑殘留量測定法

有機溶劑限度,%限度,%苯0.010.0002氯仿0.0050.006二氧六環0.010.038二氯甲烷0.010.06吡啶0.010.02甲苯0.010.089環氧乙烷0.0010.001Ch.P(95)

Ch.P(2000)六、有機溶劑殘留量測定色譜系統與系統適用性試驗SystemSuitabilityTests;SSTs以直徑為0.25~0.18mm的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球作為固定相，柱溫為80~170℃；并符合下列條件：⑴用待測物的色譜峰計算的N應大于1000；⑵內標物與待測物的兩個色譜峰的R≥1.5；⑶每個標準溶液進樣5次，所得待測物與內標物峰面積之比的RSD≤5%；若以外標法測定，所得待測物峰面積的RSD≤10%嗅味及揮發性的差異

顏色的差異

溶解行為的差異

旋光性質的差異

吸附或分配性質的差異

對光選擇吸收性質的差異第三節特殊雜質檢查物理性質上差異：

酸、堿性質的差異

氧化還原性的差異

雜質與一定試劑產生沉淀

雜質與一定試劑產生顏色反應

雜質與一定試劑反應產生氣體化學性質上差異：旋光性質的差異Ch.P規定黃體酮在乙醇中的比旋度為：