胰島素及口服降血糖藥Insulinandoralhypoglycemicagents贛南醫學院藥理學教研室何蔚

糖尿病（diabetesmellitus）發病率在全球范圍內均呈上升趨勢，已成為全世界發病率和死亡率最高的疾病之一。1型(insulin-dependentdiabetesmellitus,IDDM):B細胞破壞，胰島素分泌缺乏。2型(non-insulin-dependentdiabetesmellitus,NIDDM):B細胞功能低下，胰島素相對缺乏、胰島素抵抗(INR);占患者總數的95%以上。糖尿病有二種類型:liver-gallbladder-and-pancreas糖尿病治療方法1型糖尿病普通胰島素替代療法(豬、牛胰島素注射)普通胰島素結構改造(豬胰島素β鏈第30位的丙氨酸用蘇氨酸代替)重組DNA技術合成胰島素胰島細胞移植，重建患者的胰島素分泌功能2型糖尿病控制飲食藥物治療胰島素磺酰脲類雙胍類α-葡萄糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑餐時血糖調節劑第一節胰島素（Insulin）胰島素（insulin）是一種由兩條多肽鏈組成的酸性蛋白質，由兩條多肽鏈（A、B鏈）組成，A、B鏈通過兩個二硫鏈以共價相聯。藥用胰島素一般多從豬、牛胰腺提取，可引起過敏反應。目前通過DNA重組技術利用大腸桿菌人工合成胰島素。還可將豬胰島素B鏈第30位的丙氨酸用蘇氨酸替代而獲得人胰島素。

胰島素的結構分子量為5808Da的酸性蛋白質由兩條多肽鏈以二硫鍵共價相連A鏈有21個氨基酸殘基B鏈有30個氨基酸殘基。胰島素結構示意圖口服無效，因易被消化酶破壞，須注射給藥，皮下注射吸收快。代謝快，t1/2為9～10分鐘，但作用可維持數小時。主要在肝、腎滅活，經谷胱甘肽轉氨酶還原二硫鍵，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，也可被腎胰島素酶直接水解。一、體內過程為延長胰島素的作用時間，可制成中效及長效制劑。用堿性蛋白質與之結合，使等電點提高到7.3，接近體液pH值，再加入微量鋅使之穩定，這類制劑經皮下及肌內注射后，在注射部位發生沉淀，再緩慢釋放、吸收。所有中、長效制劑均為混懸劑，不可靜注。二、藥理作用糖代謝：促進糖原合成貯存；增加葡萄糖轉運并加速其氧化和酵解；抑制糖原分解和異生。加快心率，增加心肌收縮力，減少腎血流量。鉀離子轉運：激活Na

+

，K

+

-ATP酶，K+內流增加，胞內K+濃度增加。蛋白質代謝：胰島素可增加氨基酸的轉運和蛋白質的合成（包括mRNA的轉錄及翻譯），同時又抑制蛋白質的分解。

脂肪代謝：增加脂肪酸的轉運，促進脂肪合成并減少脂肪分解，減少FFA和酮體的生成。Insulincausesthecellsintheliver,muscle,andfattissuetotakeupglucosefrombloodandconvertittoglycogenthatcanbestoredintheliverandmuscles.胰島素主要促進肝臟、脂肪、肌肉等靶組織糖原和脂肪的儲存primarilyinresponsetoelevatedbloodconcentrationsofglucose

三、作用機制①胰島素受體糖蛋白，是由兩個13kD的α-亞單位及兩個90kD的β-亞單位組成的大分子蛋白復合物；②α-亞單位在胞外，含胰島素結合部位，β-亞單位為跨膜蛋白,其胞內部分含有酪氨酸蛋白激酶；胰島素受體的基本結構③胰島素與α-亞單位結合后引起β亞基的自身磷酸化，進而激活β亞基上的酪氨酸蛋白激酶，繼而導致對胞內其他蛋白的連續磷酸化反應，進而產生降血糖等生物效應。胰島素受體結構及信號轉導示意圖四、臨床應用（一）胰島素注射劑

1型糖尿病(IDDM）

2型糖尿病(NIDDM)，經飲食控制及口服降糖藥未能控制者糖尿病發生各種急性或嚴重并發癥（酮癥酸中毒及非酮癥高血糖高滲性昏迷等）合并癥

①重度感染

②消耗性疾病

③高熱、妊娠、創傷

④手術的各型糖尿病

細胞內缺鉀根據起效快慢、活性達峰時間及作用時間的持續長短，將胰島素注射制劑分為以下四種：(1)速效胰島素(2)中效胰島素(3)長效胰島素(4)單組分胰島素胰島素吸入劑

極化液由胰島素、葡萄糖與KCl組成糾正胞內缺K+提供能量，減少缺血心肌中的FFA，防治心律失常能量合劑由胰島素、ATP與輔酶A組成用于肝炎、肝硬化、腎炎及心衰(二)胰島素吸入劑及其它含胰島素的制劑五、不良反應低血糖反應：①血糖<2.77mmol/L(50mg%)致死②須及早發現，嚴重者立即注射50%葡萄糖③注意鑒別低血糖昏迷、酮癥酸中毒昏迷及非酮癥性糖尿病昏迷過敏反應：胰島素抵抗：局部反應：脂肪萎縮胰島素抵抗–胰島素耐受性

(insulinresistance,INR)

定義：病人血中胰島素含量正常或高于正常，但其生物效應明顯降低

急性抵抗：①血中拮抗胰島素的物質增多，pH值降低，胰島素與受體結合率下降；或血中有大量FFA和酮體時，妨礙葡萄糖的攝取、利用，使胰島素作用銳減②誘因：并發感染、創傷、手術等應激狀態③措施：處理誘因，調整水、電解質平衡，加大胰島素劑量慢性抵抗：每日需用胰島素200u以上，且無并發癥①受體前異常②受體水平變化，數目減少(老年、肥胖、肢端肥大癥等）③受體后異常靶細胞膜上葡萄糖轉運系統失常第二節口服降糖藥

Oralhypoglycemicagents胰島素增敏劑磺酰脲類雙胍類α-葡萄糖苷酶抑制劑餐時血糖調節劑口服降糖藥一、胰島素增敏劑噻唑烷酮類化合物（thiazolidinediones）為一類具有2，4-二酮噻唑烷結構的化合物，是一類新型的胰島素增敏劑，能改善B細胞功能，顯著改善胰島素抵抗及相關代謝紊亂，對2型糖尿病及其心血管并發癥均有明顯療效。臨床上常用的包括羅格列酮、吡格列酮、曲格列酮、環格列酮和恩格列酮等1．改善胰島素抵抗、降低高血糖。2．改善脂肪代謝紊亂。3．對2型糖尿病血管并發癥的防治作用。4．改善胰島B細胞功能。(一)藥理作用該類藥物改善胰島素抵抗及降糖的機制與競爭性激活過氧化物酶增殖體受體γ(peroxisomalproliferatoractivatedreceptorγ,PPARγ)，調節胰島素反應性基因的轉錄有關。（二）作用機制PPARγ激活后通過下列途徑改善胰島素抵抗：增強胰島素信號傳遞；活化的PPARγ與幾種核蛋白形成雜化二聚體復合物，導致脂肪細胞分化產生大量小脂肪細胞，增加脂肪細胞總量，提高和改善胰島素的敏感性；降低脂肪細胞瘦素和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的表達，因為TNF-α通過干擾胰島素受體酪氨酸磷酸化和增加對抗絲氨酸磷酸化的作用，能引起對體內、外胰島素的抵抗；改善胰島B細胞功能；增加外周組織葡萄糖轉運體1及葡萄糖轉運體4等的轉錄和蛋白質合成，增加基礎葡萄糖的攝取和轉運。（三）臨床應用：（四）不良反應該類藥物具有良好的安全性和耐受性，低血糖發生率低。副作用主要有嗜睡、肌肉和骨骼痛、頭痛、消化道癥狀等。值得注意的是該類藥物中的曲格列酮對極少數高敏人群具有明顯的肝毒性，可引起肝功能衰竭甚至死亡。主要用于治療胰島素抵抗和2型糖尿病。二、磺酰脲類

甲苯磺丁脲(tolbutamide,甲糖寧，D860)是在磺胺類基礎上發展而來，與氯磺丙脲(chlorpropamide)同屬第一代磺酰脲類降糖藥。

若在苯環上接一帶芳香環的碳酰胺即成為第二代磺酰脲類如格列本脲(glyburide,優降糖，glibenclamide)及格列吡嗪(glipizide，吡磺環已脲)，作用可加強數十至上百倍。

若在磺酰脲的尿素部分加一個二環雜環，則不僅降血糖，且能改變血小板功能，對糖尿病人容易凝血和有血管栓塞傾向的問題有益，此即第三代，代表藥有格列齊特(gliclazide，達美康)。甲苯磺丁脲(tolbutamide,D860)氯磺丙脲(chlorpropamide)格列本脲(glibenclamide)格列吡嗪(glipizide)格列齊特(gliclazipe)格列美脲(glimepride)格列喹酮(gliquidone)磺酰脲類(一)藥理作用及機制降血糖作用刺激胰島B細胞釋放內源性胰島素提高靶細胞對胰島素的敏感性，降低胰島素代謝，抑制胰高血糖素分泌，增強靶細胞上胰島素受體的數目和親和力等降低血清糖原水平

對水排泄的影響氯磺丙脲：促進ADH分泌，抗利尿作用對凝血功能的影響第三代磺酰脲類抗凝血：使血小板減少，粘附力下降，恢復纖溶酶原的活力(二)體內過程口服易吸收血漿蛋白結合率很高t1/2:氯磺丙脲最長，甲苯磺丁脲