淺析GLP-1受體激動劑與DPP-4抑制劑GLP-1與2型糖尿病利拉魯肽的研發和優勢腸促胰素類藥物的比較利拉魯肽的儲存和使用主要內容↑葡萄糖

-細胞數量減少

-細胞肥大胰島素缺乏高胰高糖素血癥–+↓葡萄糖攝取↑肝葡萄糖輸出+

-細胞功能失調

-細胞功能失調UngerRH.Metabolism.1974;23:581.2型糖尿病患者胰島功能失調既往各種治療2型糖尿病的藥物葡萄糖吸收肝糖過度生成β細胞功能失調胰島素抵抗DeFronzoRA.AnnInternMed.1999;131:281–303.BuseJBetal.In:WilliamsTextbookofEndocrinology.10thed.2003:1427–1483.胰腺↓葡萄糖肌肉和脂肪組織肝臟二甲雙胍噻唑烷二酮類二甲雙胍磺脲類格列奈類噻唑烷二酮類糖苷酶抑制劑胃腸道二甲雙胍胰島素胰島素胰島素6.2%–正常值上限HbA1c

中位數(%)常規治療*時間(年)羅格列酮格列苯脲二甲雙胍胰島素UKPDS6789隨機化后時間（年）24681007.58.56.5推薦治療達標目標<7.0%?867.576.5023451ADOPT二甲雙胍格列苯脲現有治療難以改變患者血糖控制的逐漸惡化UKPDS34.Lancet1998:352:854–65;Kahnetal(ADOPT).NEJM2006;355(23):2427–43*最初采用飲食控制,如果空腹血糖>15mmol/L則加用磺脲類,胰島素和/或二甲雙胍

?美國糖尿病學會臨床實踐指南.UKPDS,n=1704以往的治療增加體重和低血糖風險體重（kg）低血糖發生率**（%）羅格列酮二甲雙胍格列本脲p<0.05格列本脲vs.羅格列酮患者報道的低血糖隨機化時間（年）常規治療（n＝411）；最初采用飲食控制,如果空腹血糖>15mmol/L則加用磺脲類,胰島素和/或二甲雙胍

胰島素格列本脲二甲雙胍12年中體重增加最高達8kg胰高糖素樣肽-1(GLP-1)是重要的腸促胰素一種由31個氨基酸組成的肽鏈1由胃腸道L-細胞分泌的胰高糖素原剪切而成1由進食刺激分泌(直接腔內刺激和間接神經刺激)2腸促胰素家族成員腸促胰素是天然血糖調節肽GIP(葡萄糖依賴的促胰島素多肽）是另一種腸促胰素21.Druckeretal.ProcNatlAcadSciU.S.A1987;84:3434–8;2.Drucker&Nauck.Lancet2006;368:1696–1705胰腺胃心臟大腦肝AdaptedfromBaggio&Drucker.Gastroenterol2007;132;2131–57腸心血管保護功能飽腹感學習能力和保護神經系統

(動物實驗)胃排空葡萄糖生成葡萄糖依賴性胰島素分泌胰島素合成葡萄糖依賴性胰高糖素分泌βGLP-1具有多種重要生理作用ββααGLP-1L細胞分泌

GLP-1

被

DPP-4分解GLP-1降糖具有葡萄糖濃度依賴性安慰劑(PBO)人GLP-1Naucketal.

Diabetologia1993;36:741–43002001000胰島素(pmol/L)時間(分)-30060120180240********輸注胰高糖素(pmol/L)-3006012018024020100時間(分)****輸注血糖(mmol/L)151050-30060120180240*******時間(分)輸注270180900血糖(mg/dL)Mean(SE);n=10;*p<0.05;type2diabetespatients(n=10)時間(分)胰島素反應（胰島素，

mU/L）nmol/L0.60.50.40.30.20.108060402001806012002型糖尿病患者腸促胰素效應降低對照組

(n=8)2型糖尿病患者

(n=14)時間(分)胰島素反應（胰島素，

mU/L）nmol/L0.60.50.40.30.20.10806040200180601200口服葡萄糖靜脈注射葡萄糖腸促胰素效應2型糖尿病患者腸促胰素效應降低AdaptedwithpermissionfromNauckMetal.Diabetologia.1986;29:46–52.Copyright?1986Springer-Verlag.藥理濃度的GLP-1可更好的恢復降糖作用生理水平GLP-11

(15mM高糖鉗夾)藥理水平GLP-12

(15mM高糖鉗夾)00306090120時間(分)100020003000400050006000胰島素(pmol/L)GLP-1輸注時間(0.5pmol/kg/min)010002000300040000306090120時間(分)胰島素(pmol/L)50006000GLP-1輸注時間(1.0pmol/kg/min)血漿GLP-1:

46pM健康人血漿GLP-1:

41pM2型糖尿病患者血漿GLP-1:

126pM2型糖尿病患者Vilsb?lletal.Diabetologia2002;45:1111–9.9H?jbergetal.Diabetologia200810由于2型糖尿病患者GLP-1分泌量減少，需要體外補充藥理濃度的GLP-1GLP-1與2型糖尿病利拉魯肽的研發和優勢腸促胰素類藥物的比較利拉魯肽的儲存和使用主要內容2型糖尿病患者(n=6)正常人(n=6)靜脈推注GLP-1(15nmol/L)IntactGLP-1(pmol/L)時間(分鐘)–551535450500100025被DPP-4降解失活7379LysHisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArg酶切高清除率

(4–9L/min)T?=1.5–2.1分鐘

(IVbolus2.5–25.0nmol/L)AdaptedfromBjerreKnudsen.JMedChem2004;47:4128–34;Vilsb?ll.JClinEndocrinolMetab2003;88:220–4人GLP-1半衰期短，臨床應用受限在多個位點?；疓LP-1可實現一天一次注射BjerreKnudsenetal.JMedChem2000;43:1664–9利拉魯肽同型物的半衰期與脂肪酸側鏈長度有關Madsenetal.JMedChem2007;50(24):6126–32C11脂肪酸C16脂肪酸(利拉魯肽)C12脂肪酸C18脂肪酸012243648607210100100010000時間(小時)血藥濃度(pM)利拉魯肽是每日注射一次的人GLP-1類似物Knudsenetal.JMedChem2000;43:1664–9;Degnetal.Diabetes2004;53:1187–94天然人GLP-1被DPP-4降解利拉魯肽C-16棕櫚酰脂肪酸與人GLP-1氨基酸同源性高達97%；通過?；c白蛋白結合；七聚物構型皮下吸收緩慢不易被DPP-4降解半衰期達13小時利拉魯肽在皮下組織中吸收延遲血液中的單體與白蛋白結合避免被腎臟快速清除

肽鏈

脂肪酸藥物制劑和皮下組織中的七聚體Steensgaardetal.Diabetes2008;57(suppl.1):A164(abstract552-P)其機制為利拉魯肽形成了七聚體的結構利拉魯肽可達到穩定的高藥理學濃度Agers?etal.Diabetologia2002;45:195–202單變量模式：給藥3次后達到穩態血漿利拉魯肽(pmol/L)時間(天)21268104600040002000800091173151330個基準點制成的曲線模型每日一次利拉魯肽可24h控制血糖安慰劑利拉魯肽(6μg/kg每日一次，皮下注射)血糖(mmol/L)注射(08:00)注射后時間(h)血糖(mg/dL)00481216202468101214100180220260140Degnetal.Diabetes2004;53:1187–94利拉魯肽藥代動力學特點類似于天然GLP-1的代謝方式，代謝過程緩慢DPP-4切斷自N端的Ala8－Glu9間位點中性肽鏈內切酶（NEP）將利拉魯肽降解為數個小片段代謝產物體內代謝完全僅6％和5％的代謝產物經尿液和糞便排出泌尿系或胃腸道內未見完整的利拉魯肽Malm-ErjefaltM.Drugmetabolismanddisposition2010;38(1944-53).腎臟或肝臟受損患者體內利拉魯肽藥代動力學1.JacobsenLetal.Diabetes2007;56(Suppl.1):A1372.FlintAetal.Diabetes2007;56(Suppl.1):A14570005000400030006000200000102030405060701000注射后時間(小時)1000080006000400020000010203040506070注射后時間(小時)終末期利拉魯肽濃度

(pmol/L)正常輕度中度重度腎組腎臟受損1正常輕度中度重度

肝臟組肝臟受損2肝腎功能受損的患者利拉魯肽藥物暴露劑量未增加Earlyuseofliraglutide利拉魯肽3期臨床試驗涵蓋了T2DM治療的各個階段飲食/運動開始一種口服藥增加第二種口服藥增加第三種口服藥或開始胰島素Liraglutidemonotherapyvs.SULEAD-3Liraglutide+metvs.SU+metLEAD-2Liraglutide+SUvs.TZD+SULEAD-1Liraglutide+met+TZDvs.met+TZDLEAD-4Liraglutide+met+SUvs.glargine+met+SULEAD-5Liraglutide+metand/orSUvs.exenatide+metand/orSULEAD-6Liraglutide+metvs.sitagliptin+metLiravs.DPP-4iMarreetal.DiabeticMedicine2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.

Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.

DiabetesCare2009;32:1224–30

(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6);Pratleyetal.Lancet2010:375;1447–56(Liravs.DPP-4i);1796study,NovoNordisk,dataonfile.LEAD,LiraglutideEffectandActioninDiabetes;TZD,thiazolidinedione;met,metforminLiraglutide+metvs.SU+met1796(China)與對照藥物相比，利拉魯肽可降低HbA1c1.2~1.6%LEAD-1

聯合SULEAD-2

聯合METLEAD-4聯合MET+TZDLEAD-5聯合MET+SULEAD-3單藥治療***********HbA1c下降(%)ChangeinHbA1cforoverallpopulation(LEAD-4,-5,-6,LiravsSita);add-ontodietandexercisefailure(LEAD-3);oradd-ontopreviousOADmonotherapy(LEAD-2,-1).*p<0.01,***p<0.0001vs.activecomparator.Datafromcoretrials

LEAD-6聯合MET±SU***Liravs.sita聯合MET******Liraglutide1.8mgLiraglutide1.2mgGlimepirideRosiglitazoneGlarginePlaceboExenatideSitagliptin8.38.28.68.58.48.58.58.48.48.38.48.48.48.38.28.18.48.48.58.38.48.3基線

HbA1c(%)LEAD:LiraglutideEffectandActioninDiabetes.Marreetal.DiabetMed2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.

DiabetesCare2009;32:1224–30

(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6);Pratleyetal.Lancet2010;375:1447–56(liravs.sita)

******利拉魯肽較磺脲類藥物低血糖風險低利拉魯肽低血糖風險低，主要歸因于葡萄糖濃度依賴的機制利拉魯肽治療的低血糖發生率明顯低于格列美脲(p<0.0001)HbA1C

數值更低時，格列美脲組的低血糖發生率增加Goughetal.Diabetes2010;59(Suppl.1):A208(764-P)低血糖事件/患者年26周HbA1c(LOCF)654321066.577.58磺脲類(格列美脲)

利拉魯肽1.2mg

利拉魯肽1.8mgLEAD研究薈萃分析:

僅利拉魯肽可改善β細胞功能的兩個指標*p<0.0001和**p<0.05vs.利拉魯肽1.8mg;?p<0.0001和??p<0.001vs.利拉魯肽1.2mgBID,每日兩次;HOMA-B,β-細胞功能評價穩態模型；OD,每日一次;P/IR,胰島素原：胰島素比值:β-細胞壓力測定Matthewsetal.Diabetes2010;59(Suppl1):A401(1513-P)早期使用利拉魯肽可以顯著改善2型糖尿病的β細胞功能

治療利拉魯肽利拉魯肽羅格列酮格列美脲艾塞那肽安慰劑與對照藥物相比，利拉魯肽可降低體重達

3.4

kgLEAD-1

聯合SULEAD-2

聯合METLEAD-4聯合MET+TZDLEAD-5聯合MET+SULEAD-3單藥治療*******************體重的變化(kg)LEAD-6聯合MET±SU***Liravs.Sita聯合MET*************p<0.01,***p≤0.0001vs.activecomparator;?p≤0.01,???p≤0.0001vs.placebo.[Activecomparatorsvs.placebonotshown].Datafromcoretrials

?????Liraglutide1.8mgLiraglutide1.2mgGlimepirideRosiglitazoneGlarginePlaceboExenatideSitagliptinLEAD:LiraglutideEffectandActioninDiabetes.Marreetal.DiabetMed2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.

DiabetesCare2009;32:1224–30

(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6);Pratleyetal.Lancet2010;375:1447–56(liravs.sita)

利拉魯肽降低收縮壓可達6.7mmHgMarreetal.DiabeticMedicine2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.

DiabetesCare2009;32:1224–30

(LEAD-4);Buseetal.Lancet2009;374(9683):39–47(LEAD-6);Colagiurietal.Diabetes2008;57(Suppl.1):A16(LEAD-1-5)

SBP變化(m