血漿n-末端b型利鈉肽原水平與慢性心力衰竭的長期隨訪研究

急性心力衰竭患者住院的主要原因是心臟猝死和進展性泵衰竭。盡管其預防和治療方法不斷進展,5年病死率仍超過50%。人們一直在探討和研究可以反映心衰病情和預后的指標,如NYHA心功能分級、左心室大小、左室射血分數、腎功能、肌鈣蛋白、貧血等。由于心衰的原因和臨床表現的復雜性,這些指標只能從不同的側面反映心衰的病情,各有其局限性。B型利鈉肽(BNP)和N-末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)的出現為臨床提供了能綜合評價心衰預后的客觀指標,二者在心衰的診斷和病情判斷中具有相同的臨床價值,NT-proBNP較BNP穩定而更有優勢。本研究通過觀察慢性心衰患者入院時血漿NT-proBNP水平與遠期心臟事件的關系,探討NT-proBNP對慢性心衰患者長期預后的預測價值。1數據和方法1.1病例綜合檢查連續入選2007年1月～2008年3月住院明確診斷為慢性心衰患者。除常規生化、心電圖、胸片、心臟超聲心動圖檢查外,并抽血查NT-proBNP。CHF根據Frmamingham心衰評分系統、心臟超聲、胸部X線及對治療反應作出綜合診斷。排除病例:伴肝、腎功能不全(血肌酐>178umol/L)、感染、惡性腫瘤者除外。病因主要為:冠心病、高血壓心臟病、心臟瓣膜病。1.2方法1.2.1nt-probnp的測定所有入選患者抽肘靜脈血2.0mL,高速(3000r/min)分離出血漿,于-20℃冰箱保存。采用電化學發光雙抗體免疫夾心法在Elecsys2010上測定NT-proBNP,試劑盒由美國Roche公司提供。測定范圍為5～35000pg/mL,批內變異系數<5%,批間變異系數<10%。1.2.2超聲心動圖檢測采用美國GE公司Vivid7型,探頭頻率為1.7～3.4Hz的彩色多普勒超聲診斷儀,受檢者左側臥位,按美國超聲心動圖協會推薦方法,取心尖四腔切面,Simpon雙平面法測定左室射血分數(LVEF)。心衰患者超聲心動圖指標:LVEF<50%。1.3nt-probnp的檢測方法應用SPSS16.0軟件對數據進行分析。符合正態分布計量資料以均數±標準差(ˉx±s)(xˉ±s)表示;計數資料用頻數及構成比表示。NT-proBNP為偏態分布,用中位數(M)及其范圍(最小值～最大值)表示,中位數比較,兩組間用非參數檢驗方法Mann-WhitneyU檢驗。年齡、LVEF以ˉx±sxˉ±s表示,均數選擇t檢驗。用ROC曲線下面積評價血漿NT-proBNP濃度在判斷心衰患者發生心臟事件的意義并找出其切點。以切點值驗證判斷的準確性。多因素預后分析用COX比例風險模型。P<0.05為差異有統計學意義。2結果2.1中醫臨床療效共入選慢性心衰患者122例,男性56例,女性66例,年齡39～91歲,平均(70.88±10.68)歲。基礎心臟病分別為:冠心病68例(55.74%),高血壓心臟病35例(28.69%),心臟瓣膜病11例(9.02%),擴張型心肌病6例(4.92%),先心2例(1.64%)。使用的藥物為利尿劑(100%)、地高辛(31%)、血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(100%)、β受體阻滯劑(37%)。心功能以HYHAⅢ、Ⅳ級為主。平均LVEF為(0.28±0.02)左右。NT-proBNP最小～最大值65.18～27793.00pg/mL,中位數2917.00pg/mL。隨訪時間平均(279±237)d,發生心臟事件50例,其中死亡17例,心衰失代償再入院33例,72例隨訪期間無心臟事件發生。2.2兩個組的nt-probp比較2.2.1不同心臟事件患者的nt-probnp的比較122例慢性心衰患者發生心臟事件50例,與無心臟事件發生的72例患者在年齡、性別、LVEF兩組之間比較差異無統計學意義(P>0.05),但心臟事件組的NT-proBNP明顯高于非心臟事件組(P<0.05)(表1)。2.2.2死亡組和生存組nt-probnp的比較將心臟事件組進一步分為死亡組與存活組,50例心臟事件組中,死亡17例與有心衰再發但存活的33例患者在年齡、性別、LVEF兩組之間比較差異無統計學意義(P>0.05),但死亡組的NT-proBNP明顯高于存活組(P<0.05)(表2)。2.3預后情況分析根據NT-proBNP水平分組,取所有隨訪患者的NT-proBNP的中位數2917.00ng/L作為分組的界值,分為>2917ng/L組(n=66)與≤2917ng/L組(n=56),分析各組的預后情況。結果顯示>2917ng/L組的死亡14例(21.21%)及再發心衰20例(30.30%),NT-proBNP水平≤2917ng/L組死亡3例(5.35%)和再發心衰13例(23.21%)。Chi-Square檢驗顯示,>2917ng/L組心臟事件發生率高于≤2917ng/L組,差異有統計學意義(P<0.05)。2.4生存曲線分析取所有隨訪患者相對穩定時的NT-proBNP中位數2917ng/L作為分組的界值,做生存曲線分析。從圖1中可直觀地看到,NT-proBNP≤2917ng/L組的生存曲線高于NT-proBNP>2917ng/L組,而且兩條曲線在各時點都沒有發生交叉,log-rank檢驗P=0.001,Chi-Square10.28。2.5心臟事件的oc曲線根據是否發生心臟事件,做NT-proBNP對預后判定的ROC曲線,其曲線下面積為0.755(95%CI:0.671～0.839)(P=0.000),對心衰患者心臟事件的陽性預測價值為75.5%,陰性預測值為24.5%(圖2)。2.6預后因素的比較在COX比例風險模型中,包括年齡、NYHA心功能分級、左室舒張末期內徑、LVEF、肌鈣蛋白I后,LogNT-proBNP、肺部啰音、胸片示肺水腫等指標后,只有NYHA分級、NT-proBNP和肺水腫是獨立的心臟事件發生的預后因素,OR分別為6.96、12.52和3.12(P<0.05)(表3)。即NYHA分級增加1級,發生心臟事件的危險升高5.95倍;NT-proBNP每升高10倍,發生心臟事件的危險增加11.52倍;有肺水腫比無肺水腫的CHF患者心臟事件增加2.12倍。其中NT-proBNP的預測作用最強(P<0.01)其他指標性別、年齡等均不是發生心臟事件的獨立預后因素。3nt-probnp和tras-mehens心衰是一種的復雜臨床綜合征,其發病率高,總體預后差,其長期心源性死亡率和總死亡率、心血管事件發生率及再入院率均很高。早期診斷和充分治療可明顯改善心衰患者的預后。心室肌細胞在受到牽張時以爆發式翻譯成134氨基酸(aminoacid,AA)的前BNP原(preproBNP),通過酶切成108AA的BNP原(proBNP),再在氨基酸端切去1～76AA成NT-proBNP,為一直鏈結構,所剩下的77～108位氨基酸即為BNP,為二硫鍵連接構成的環狀結構。因此,血液循環中同時存在proBNP、BNP和NT-proBNP。NT-proBNP是一個非活性的氨基酸片段,目前尚未發現明確的生物學功能,左室牽張及室壁張力對NT-proBNP的釋放進行調節。正常人NT-proBNP和BNP總是等摩爾分泌,兩者血漿濃度基本一致,但在心力衰竭時血漿NT-proBNP的濃度比BNP高2～10倍,半衰期為60～120min,比BNP(20min)長。ElecsysNT-proBNP體外4℃能保存6d,-20℃能保存10d,而TriageBNP室溫下保存≤4h,4℃下<24h,-20℃保存<72h,體外NT-proBNP比BNP更穩定。故本研究采用NT-proBNP作為研究的主要指標。Groenning等首次報道認為,NT-proBNP水平比LVEF能更好評價左室收縮功能不全的癥狀性心衰患者死亡和心源性并發癥,NT-proBNP是獨立的最強的死亡預測因子(HR=5.70,P<0.0001)。國內汪芳、韋丙奇報道也認為NT-proBNP對心力衰竭住院死亡率和長期預后有預測價值。本研究通過2年隨訪,顯示NT-proBNP升高與長期預后關系密切,與無心臟事件發生的心衰患者相比,慢性心衰患者出現心臟事件組的NT-proBNP基線水平明顯升高。隨訪期間死亡的心衰患者的基線NT-proBNP水平也比存活組高。我們的研究結果與上述國內外報道相一致。部分研究認為住院期間NT-proBNP水平的變化以及出院的NT-proBNP水平,是預測心衰患者出院后6個月內再次入院和死亡的重要因素。Gustasson等對367例懷疑心衰的患者平均隨訪778d,經Cox回歸分析,NT-proBNP能明顯預測心衰的死亡。在研究中,1011例患者參加了NT-proBNP的亞組研究,NT-proBNP的平均值是1767pg/mL,Kaplan-Meier分析1年全因死亡率在NT-proBNP的≤1767pg/mL和>1767pg/mL分別是7.0%、21.6%,NT-proBNP>1767pg/mL死亡風險是≤1767pg/mL的2.7倍;1年全因復合死亡率和心衰住院在NT-proBNP的≤1767pg/mL和>1767pg/mL分別是18.9%、38.0%,NT-proBNP>1767pg/mL復合死亡和住院風險是≤1767pg/mL的2.5倍;該研究中表明NT-proBNP的水平增加與全因死亡或心衰住院的風險密切相關。本研究所有隨訪患者的NT-proBNP的中位數2917.00ng/L,NT-proBNP水平>2917ng/L組死亡和再發心衰的事件發生率高于≤2917ng/L組;NT-proBNP≤2917ng/L組的