人工肝血液凈化基礎近代人工肝分型分型主要技術功能I型(非生物型)血液透析/濾過血液/血漿灌流解毒功能為主II型(中間型)血漿置換清除毒性物質補充生物活性物質III型(生物型)體外生物反應裝置生物合成及轉化IV型(混合型)III型與I型,II型的結合兼有I型,III型功能1994,Uchino2人工肝血液凈化基礎非生物型人工肝

采用的血液凈化技術血液透析(hemodialysis)血液濾過(hemofiltration)血液灌流(hemoperfusion)血漿置換(plasmaexchange)3人工肝血液凈化基礎O’Grady定義肝性腦病-急性肝衰竭的特征早期人工肝始于肝昏迷治療肝性腦病4人工肝血液凈化基礎血液透析

hemodialysisBloodDialysateDiffusionSMW-SMMW-SPB-S小分子物質氨-氨基丁酸(GABA)鱆胺(Octopamine)溶質依濃度梯度通過半透膜向透析液彌散5人工肝血液凈化基礎HD的管路連接動脈血路靜脈血路透析液超濾廢液6人工肝血液凈化基礎早期血液透析50年代,“氨中毒”占主導地位NH3是可透析的小分子物質58年,KileyHD治療肝昏迷血氨降低,意識恢復最終存活率不優于傳統療法

74年結論HD去除血氨并不影響肝昏迷的病程HD不能治療肝衰竭7人工肝血液凈化基礎透析技術的改進1975年,Opolon聚丙烯腈膜(PAN)磺化聚丙烯腈膜(AN69)分子量5000Dalton,為銅仿膜的10倍肝昏迷動物模型,意識恢復/腦電圖改善,均優于低通透性的銅仿膜清除游離脂肪酸,AAA,多肽等中分子物質8人工肝血液凈化基礎PAN透析的療效76年,Opolon9例急性肝壞死深度昏迷的病人5例完全清醒反復透析可延長病人的存活時間76年,Knell透析液中加入支鏈氨基酸,仍采用銅仿膜4例病人僅1例存活(25%)療效與清除物質分子量有關9人工肝血液凈化基礎PAN透析的療效病例清醒率存活率75年Opolon急性肝壞死深度昏迷9例5例(55.6%)76年OpolonALF肝昏迷10例6例(60%)77年SilkFHFIV°肝昏迷24例9例(37.5%)8例(33%)78年DenisFHFIV°肝性腦病41例17例(41.5%)9例(22%)87年GardereFHFIII°肝性腦病29例13例(44.8%)10人工肝血液凈化基礎HD治療肝腎綜合征1997年,Wikinson25例肝硬化并腎衰無存活50例FHF6例(12%)完全恢復2000年,ArroyoⅠ型HRS:非對照性研究證明無效大多數在治療期間死亡,有嚴重不良反應1997年,Kaplan肝腎衰竭病人肝移植后有助于維持水,電解質和酸堿平衡11人工肝血液凈化基礎HD治療的缺陷清除毒素效力有限不良反應低血壓消化道出血SEPSIS失衡綜合征-滲透性腦水腫超濾-再充盈失衡現不作為一種人工肝模式單獨使用12人工肝血液凈化基礎IHD的缺陷滲透性腦病顱內壓(ICP)腦水腫有效動脈血容量(EBAV)透析失衡綜合征超濾-再充盈失衡低動力循環臟器缺血UF＞0.25ml/min/kg13人工肝血液凈化基礎

血漿區細胞外液細胞內液滲透性腦水腫短時內清除大量溶質腦血流灌注降低(相對高滲)14人工肝血液凈化基礎血流動力學不穩定血流動力學不穩定的基礎高動力循環–脆性循環高心排量+低外周阻力IHD高流量–EABV再充盈失衡–外周血管阻力低動力循環

缺血性臟器衰竭/MODS15人工肝血液凈化基礎血液灌流

hemoperfusion,HP活性炭吸附中性樹脂吸附離子樹脂吸附16人工肝血液凈化基礎HP的管路連接動脈血路靜脈血路17人工肝血液凈化基礎BloodorPlasmaSMW-SMMW-SPB-SYSorbent活性炭灌流活性炭無條件吸附中分子物質吸附神經毒素-肝性腦病18人工肝血液凈化基礎早期血液灌流早期應用HP治療肝衰竭受到限制嚴重血液學反應炭粒脫落造成肺栓塞72年,華裔學者TMSChang包膜活性炭灌流成功治療肝昏迷去除分子量5000Dalton物質去除蛋白結合物質19人工肝血液凈化基礎活性炭灌流的療效病例清醒率存活率74年Gazzard

FHFⅣ°肝性腦病22例

11例(50%)10例(45.5%)77年SilkFHFⅣ°肝性腦病37例

38%82年GimsonFHF(藥物性)76例Ⅲ°肝性腦病31例65%70%88年O’GradyFHFⅢ°肝性腦病75例Ⅳ°肝性腦病62例50.0~51.3%34.5%**非灌流組39.3%20人工肝血液凈化基礎LondonKing’sCollegeHospitalLiverUnit

包膜活性炭血液灌流74~88年,HE治療經驗吸附苯丙氨酸,酪氨酸,蛋氨酸吸附硫醇,-氨基丁酸,膽汁酸,短鏈脂肪酸不吸附血氨,結合膽紅素75例Ⅲ°HE存活率50%~51.3%62例Ⅳ°HE存活率HP34.5%,非HP39.3%不能解決腦水腫,腎衰等主要并發癥21人工肝血液凈化基礎我國血液灌流情況80年代初曾開展療效不確切不良反應多95年,浙醫大一醫院李蘭娟教授血液灌流+血液透析/血液濾過3例重癥肝炎1例存活22人工肝血液凈化基礎活性炭血液灌流的缺陷生物相容性差激活胺類血管活性物質血小板吸附破壞白細胞計數下降不良反應低血壓出血,凝血,溶血發熱,繼發感染23人工肝血液凈化基礎血液透析吸附治療超濾液透析液24人工肝血液凈化基礎血液灌流不良反應的對策PGI2抗凝可減輕,不能完全避免血小板反應包裹技術吸附性能雙向減弱血細胞成份/毒素成分中性樹脂灌流生物相容性得到很大改善血漿灌流避免血細胞有形與吸附劑接觸25人工肝血液凈化基礎血漿灌流中性樹脂吸附麗珠HA330灌流器苯乙烯/二乙烯苯高分子聚合物比表面積500-1000m2/g平均孔徑13.0-15.0nm火膠棉包裹HA330II提高膽紅素吸附生物相容性良好26人工肝血液凈化基礎BloodorPlasmaSMW-SMMW-SPB-SSorbent離子樹脂灌流離子樹脂具有特異性吸附膽紅素作用用于高膽紅素血癥,淤膽的治療27人工肝血液凈化基礎離子樹脂灌流生物相容性差lh灌流即引起嚴重血小板及白細胞減少多數為實驗室研究58年,Schechter用DX50-8X治療肝昏迷83年,Bihari應用白蛋白包裹的AmberliteXAD-7灌流治療19例FHF肝昏迷病人,8例存活(42%)28人工肝血液凈化基礎灌流技術的改進-血漿灌流血漿分離后避免血細胞成分與吸附劑接觸活性炭/中性樹脂吸附血漿置換后肝性腦病仍持續藥物中毒性肝炎混合型生物人工肝炎癥反應祛除病因物質離子交換樹脂吸附高膽紅素血癥29人工肝血液凈化基礎PP的管路連接動脈血路靜脈血路超濾分離血漿灌流吸附后血漿30人工肝血液凈化基礎北京地壇醫院應用血漿灌流進行人工肝治療31人工肝血液凈化基礎細胞成分血漿區血細胞置換液廢棄液血漿置換

plasmaexchange分離棄掉含毒素血漿,補充正常血漿血漿成分32人工肝血液凈化基礎BloodPlasmaConvectionSMW-SMMW-SPB-S血漿置換清除中小分子水溶性毒素能力差大分子物質蛋白結合毒素分布容積小中,小分子物質水溶性生成快,彌散強分布容積廣清除水溶性毒素需要更多的交換時間和交換量33人工肝血液凈化基礎血漿置換的沿革

1966年,Sabin,間斷離心式血漿分離1例肝硬化肝昏迷膽紅素短暫下降,意識輕度改善心血管功能不穩定,治療某些血液病1986年,Preeman,膜式血漿分離9例ALF,Ⅳ°HE,5例存活1992年,Kondrup,高容量血漿置換11例藥物性FHF,Ⅲ/Ⅳ°HE,5例存活34人工肝血液凈化基礎PE的管路連接動脈血路靜脈血路新鮮冰凍血漿超濾分離出血漿35人工肝血液凈化基礎血漿置換90年代初,JapanPE存活率FHF20~46%,藥物性肝衰60%2000年,SeSilvestro(1982~1999)70例FHF,存活率41%我國浙醫大一院李蘭娟教授率先開展97年,報告45例;99年,88例中山醫大三院,99年30例,2000年51例南昌九院,99年43例,2000年64例36人工肝血液凈化基礎血漿置換的缺陷經血傳播疾病風險血漿過敏反應,過敏性休克低血鈣,代謝性堿中毒血漿來源困難/損失大量有用物質蛋白質凝血因子促肝細胞生長因子,調理素37人工肝血液凈化基礎血漿置換的量-效關系血漿置換量根據體重計算全身血量根據紅細胞壓積計算血漿量(L)＝Wtkg÷13×(100%－Hct)＝Wtkg×6.78%M/6.23%F×(100%－Hct)實際血漿置換量循環次數越多,交換效率越低第1循環:10%;第10循環:65.2%;第15循環:79%應置換固有血漿量的65%~70%;或高容量置換38人工肝血液凈化基礎置換血漿總量血漿置換量效時間函數y=V×x20406080120140160180200100實際置換血漿量y=V+Vax(0﹤a﹤1)39人工肝血液凈化基礎ALSS治療重型肝炎治愈好轉率早期Earlyphase中期Middlephase晚期Latephase平均Average199890.9%71.0%20.5%51.55%199984.6%58.7%19.0%42.2%200083.3%50.0%14.0%48.4%200187.5%61.8%17.0%45.6%早,中,晚分期實際反映病情輕,中,重程度40人工肝血液凈化基礎HD治療肝昏迷和HRS的療效1979年,BMJ去除血氨并不影響肝昏迷的病程不能治療肝衰竭和肝腎綜合征1997年,Wikinson25例肝硬化并腎衰無存活50例FHF6例(12%)完全恢復2000年,ArroyoⅠ型HRS:非對照性研究證明無效大多數在治療期間死亡,有嚴重不良反應41人工肝血液凈化基礎PE治療危重肝衰PE-間斷性體外循環不能改善血流動力學,反使其惡化PE-不能有效清除水溶性毒素不能防治腦水腫,肝腎綜合征短時體外循環,清除MMS總量不足PE-失衡綜合癥引起滲透性腦水腫42人工肝血液凈化基礎透析失衡綜合癥

DisequilibriumSyndrome

在透析過程中和透析后不久出現的一組全身性和神經性癥狀早期表現包括惡心,嘔吐和頭痛嚴重者包括抽搐,遲鈍和昏迷其發生與腦水含量急性增加導致滲透性腦水腫43人工肝血液凈化基礎透析失衡綜合癥

滲透性腦水腫滲透壓梯度差導致腦水含量急性增加短時間內溶質大量清除腦血屏障透過性差異腦脊液pH急性變化CO2與HCO3-滲透性差異腦血流灌注減低低血壓和有效循環血容量減少44人工肝血液凈化基礎

血漿區細胞外液細胞內液置換失衡綜合癥短時間內溶質大量清除腦血流灌注減低FFP加入20%保存液,膠體滲透壓低

(20~25mmHg:30mmHg)45人工肝血液凈化基礎超濾與再充盈失衡

UF&ReplenishUnbalance

超濾有效動脈血循環容量下降外周血管阻力降低短時溶質大量清除血管再充盈不及超濾(UF)0.25ml/kgmin低血壓的發生率呈指數型上升46人工肝血液凈化基礎首次使用綜合征

first-usesyndrome,FUS

由于使用新濾器產生的一組癥候群臨床分為A,B兩種類型纖維素膜表面羥基可激活血液中的補體補體以及白細胞在肺血管壁的沉積白細胞減少,透析中PaO2的降低用醋酸鹽或四個氨基酸結合纖維素膜表面的羥基,可減低補體激活的程度大部分合成膜如聚丙烯腈,聚砜,聚碳酸酯,聚甲基腈等表面無羥基47人工肝血液凈化基礎首次使用綜合征的分型

A型B型發生率5/10萬/次3-5%發生時間開始后30min,常在最初5min開始后1h臨床表現呼吸困難,發熱,燒灼,瘙癢感,血管神經性水腫,蕁麻疹,流涕,流淚,腹部痙攣胸痛,背痛發病程度中度或嚴重通常較輕病因2/3病人與環氧乙烷(EOG)有關與補體激活無關--充分預充鹽水至少600ml預充可減輕發生率或減輕癥狀可以減少發病率及嚴重性處理暫停透析,不用腎上腺素,抗組胺藥激素繼續透析，無特殊處理方法預防復用時先預處理透析器內凝血成分用消毒透析器，適當沖洗適當預處理48人工肝血液凈化基礎人工肝血液凈化操作要點血液通路建立與導管護理濾器的預充血流動力學不穩定的對策肝素抗凝要點49人工肝血液凈化基礎建立血液通路的方法動靜脈直接穿刺股靜脈穿刺置管鎖骨下靜脈穿刺置管頸內靜脈穿刺置管V.jugularisinternaV.subclaviaV.femoralisA.radial50人工肝血液凈化基礎建立血液通路的選擇頸內靜脈穿刺置管法易于長期固定不易發生出血,血腫血流量恒定充足不易感染適于危重病人治療24小時連續治療肝性腦病躁動病人V.jugularisinterna51人工肝血液凈化基礎導管的護理穿刺部位滲血或皮下血腫靜脈補充凝血酶原復合物局部注射立止血,外用凝血酶,并壓迫止血血小板﹤20×109/L者，需輸注單采血小板導管栓堵的處理與預防肝素鹽水吸注沖洗注入尿激酶溶液溶栓,時間15-30min1:4肝素液封管,平時禁做液路52人工肝血液凈化基礎導管感染的表現肝病病人免疫力低下,極易發生導管感染

置管后2周左右或2周以后出現基礎體溫正常或低熱血液凈化治療過程中突發類似輸液反應的寒戰,高熱拔除導管后體溫迅速恢復正常可能系潛在Sepsis由于體外循環激活補體,使炎癥反應擴大化所致53人工肝血液凈化基礎導管感染的處理導管應2周左右更換及時更換或立即拔除導管導管尖端,導管皮下隧道段及血培養施行物理降溫應用對耐藥革蘭陽性菌敏感抗生素,如萬古霉素、去甲基萬古霉素

54人工肝血液凈化基礎低血壓或誘導期低血壓的對策

血管活性藥物微量泵入維持血壓治療從低血流量(50ml/min)開始血流量﹤80ml/min不分漿,不超濾,不透析逐步調節血流速度最高流速120ml/min55人工肝血液凈化基礎嚴格掌握液體泵入和濾出速率透析/置換液泵入和濾出速率1:1需脫水時:提高濾出液的流速需補充血容量時:減低超濾泵流速,進行反超濾無自動稱重系統應自備平衡秤同時稱量透析液和濾出液的總重總重無變化,出入量相等總重增加,出大于入,發生超濾總重減少,出小于入,發生反超濾56人工肝血液凈化基礎濾器的預充預充液肝素鹽水(12500u:2000ml)液體流向由靜脈端至動脈端反向預充目的排除濾器中的氣體及消毒劑肝素鹽水浸泡濾器膜至飽和﹥6小時可明顯增加超濾率和溶質清除率57人工肝血液凈化基礎濾器的預充環氧乙烷(EOG)滅菌至少600ml,充分預沖避免EOG殘留高壓蒸汽滅菌緩慢預沖消除膜孔中的微氣泡防止濾器凝血58人工肝血液凈化基礎濾器的預充活性炭灌流器按標識自下而上開始預充,徹底排出氣體先用5%GS液,避免治療時低血糖發生預充液,閉路循環高泵速(沖洗灌流器預期血流速度的1.5倍)樹脂灌流器生理鹽水預沖用5%白蛋白液灌注,可避免引血期低血壓59人工肝血液凈化基礎透析置換液的配制置換透析液0.9%NaCl,5%GS,10%KCl,5%NaHCO310%Ca-gluconas,25%MgSO4按比例配制不用含乳酸鹽/醋酸鹽的成品液腹膜透析液乳酸鹽林格氏液肝衰竭/MODS時,醋酸/乳酸代謝為碳酸氫鹽能力障礙,反而導致/加重酸中毒低鈉血癥糾鈉24h不得﹥15mmol/L60人工肝血液凈化基礎血漿置換要點置換液量根據體重計算全身血量根據紅細胞壓積計算血漿量(L)＝Wtkg÷13×(100%－Hct)＝Wtkg×6.78%M/6.23%F×(100%-Hct)置換液-新鮮冰凍血漿(FFP)嚴重低凝血癥,禁用血漿替代品可應用EC-4A專用血漿成份分離器61人工肝血液凈化基礎肝素抗凝要點低凝血癥,個體化肝素劑量難以掌握用量不足-濾器凝血用量過多-出血并發癥選用第2代小分子肝素(諾易平)抗凝作用小分子肝素﹥低分子肝素﹥普通肝素出血并發癥小分子肝素﹤低分子肝素﹤普通肝素63人工肝血液凈化基礎肝素抗凝要點體外肝素化根據病人PTA計算初始泵入量,不同品牌肝素系數不同,需在實踐中摸索根據跨膜壓(TMP),APTT調整劑量,維持APTT在90~120sec之間PE時隨著置換量增加,凝血機制改善,肝素應梯次(1000ml)增量術后應用魚精蛋白中和要考慮到肝素濾出丟失,不能1:1給予要注意肝素反跳,及時追加64人工肝血液凈化基礎出血風險與肝素化方案出血風險初始劑量IU/kg持續劑量IU/kgPTsecACTsec無3010-2060250低15-255-1045160-180高102.5-530120低分子肝素用量計算公式:每小時用量(mg/h)=(40mgPTA%)/h65人工肝血液凈化基礎肝素抗凝要點低凝血癥,PTA0%首先進行血漿置換初始盡可能不用或少用肝素監測TMP,APTT,警惕濾器凝血門脈高壓,消化道癥狀明顯者易發生上消化道出血生長抑素,第3代H2受體拮抗劑預防66人工肝血液凈化基礎肝素抗凝要點

全血雙管凝固時間測定儀預測個體化肝素量預測中和肝素的個體化魚精蛋白量檢出未被中和的殘余肝素量即時檢測APTT(部分活化的凝血激活酶時間)ACT(活化全血凝固時間)PT(凝血酶原時間),TT(凝血酶時間)FIB(纖維蛋白原)

67人工肝血液凈化基礎肝素抗凝要點術后觀察濾器凝血狀態0級:無凝血或數條纖維凝血I級:部分凝血或成束纖維凝血II級:較嚴重凝血或半數以上纖維凝血III級:治療中壓力明顯升高,需更換濾器