藥物制劑生物利用度及生物等效性評(píng)價(jià)1ppt課件一、生物利用度與生物等效性概念Bioavailability,BA:速率程度1.定義衡量藥物制劑中主藥成分進(jìn)入血液循環(huán)速率和程度的一種量度BA廣義狹義程度具體數(shù)值2ppt課件3ppt課件基于與已有上市的相應(yīng)的同種類型制劑的比較。是指兩個(gè)不同的制劑（但其成分、制劑的類型相同）的吸收速率和程度統(tǒng)計(jì)學(xué)上的比較。仿制與被仿制在一定的概率水平上，仿制制劑與被仿制的制劑相應(yīng)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的差異是否在規(guī)定的允許范圍內(nèi)。生物等效性：Bioequivalence，BE4ppt課件藥物制劑生物等效性評(píng)價(jià)：目的：替代臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)藥物必須經(jīng)過吸收后進(jìn)入血液循環(huán)到達(dá)作用部位，則如果兩制劑血藥濃度（暴露）等效，療效和不良反應(yīng)亦等效理論基礎(chǔ)：藥物療效，毒性與藥物濃度相關(guān)5ppt課件3.主要參數(shù)血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（areaunderthecurve,AUC）血藥濃度達(dá)峰時(shí)間（Timetoreachpeak,Tmax）血漿藥物峰濃度（peakconcentration,Cmax）Exposureparameters

AUCCmax6ppt課件生物利用度

絕對(duì)生物利用度

相對(duì)生物利用度絕對(duì)生物利用度是指吸收進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)的藥量占總給藥劑量的分?jǐn)?shù)。相生物利用度是一種受試制劑與已知的參比制劑的吸收分?jǐn)?shù)的比較。3.生物利用度分類7ppt課件測(cè)定方法在同一受試者中不同的時(shí)期進(jìn)行靜脈注射和血管外途徑給藥，測(cè)定血藥濃度，計(jì)算AUC。以靜脈注射給藥為100%，比較兩種給藥途徑的AUC即得絕對(duì)生物利用度F在同一受試者中不同的時(shí)期分別兩種制劑后，測(cè)定血藥濃度，計(jì)算AUC。受試制劑和參比制劑的AUC的比即為相對(duì)生物利用度F測(cè)定原理兩種給藥途徑，藥物的分布和消除性質(zhì)不變絕對(duì)生物利用度相對(duì)生物利用度8ppt課件4.影響生物利用度的因素生理因素

制劑因素藥物因素藥物-腸道相互作用Biopharmaceutics

ClassificationSystemBCS9ppt課件BiopharmaceuticsClassificationSystem：BCSIntestinalPermeabilityPe

GastrointestinalsolubilityHighPeHighsolubility10ppt課件HighPe:HighPe:afractionabsorbed(fa)followingoraladministration≥0.9or0.85(dependingonregulatoryagency)Thehighestclinicaldoseisdissolvedin250mLbufferorotheraqueousmediaatpH1to7.5.Highsolubility:11ppt課件BiopharmaceuticsClassificationSystem:BCS12ppt課件130compoundscategorizedbyBCSclass13ppt課件

TheBCSrequiresthetestdrugproducttoshowin-vitrodissolutionprofilesimilarityversusthecomparatorinthreedissolutionmedia.Forimmediate-releaseClassIdrugproducts,dissolutioninHCl-solutionorsimulatedgastricfluid(SGF),pH4.5buffer,andpH6.8bufferorsimulatedintestinalfluid(SIF)mustbecomplete(>85%)within30min.

14ppt課件

EliminationpathwaydifferencesforClass1andClass2drugsversusClass3andClass4drugs,combinedwiththeinherentdifficultyinquantifyingthepercentofdrugabsorbedinhumansatalevelof90%,

BiopharmaceuticsDrugDispositionClassificationSystem(BDDCS)15ppt課件BiopharmaceuticsDrugDispositionClassificationSystem(BDDCS)16ppt課件“extensivemetabolism”definedas≥70%metabolismofanoraldoseinvivoinhumans

“poormetabolism”bedefinedas≥50%ofthedosebeexcretedunchanged17ppt課件168compoundscategorizedbyBDDCSclass18ppt課件19ppt課件20ppt課件二、生物利用度及生物等效性試驗(yàn)原則和方法1.受試者的選擇

入選標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)知情同意醫(yī)學(xué)倫理通常健康男性特殊人群21ppt課件2。受試者的例數(shù)

一般要求18-24例

對(duì)于個(gè)體差異大的制劑，受試者的例數(shù)應(yīng)相應(yīng)增加

例數(shù)取決于受試制劑與參比制劑的參數(shù)均數(shù)值?（=(T-R)/R100%），隨機(jī)誤差的變異CV(=SQRT(MSe)/R100%,MSe為誤差的均方)和等效限以及功效（1-）和顯著性水平大小

22ppt課件生物等效性評(píng)價(jià)的雙交叉試驗(yàn)樣本例數(shù)要求，=5%，=20%R23ppt課件3.參比制劑選擇絕對(duì)生物利用度：靜脈注射劑為參比制劑

相對(duì)生物利用度生物等效性評(píng)價(jià)被仿制制劑24ppt課件4、試驗(yàn)設(shè)計(jì)受試者分組自身對(duì)照？

雙交叉two-periodcrossover

清洗期,wash-out時(shí)間間隔25ppt課件5．取樣點(diǎn)的設(shè)計(jì)

原則：反映完整的的血藥濃度-時(shí)間曲線應(yīng)：吸收相、平衡相和消除相合理布點(diǎn)吸收相平衡相消除相2-3個(gè)取樣點(diǎn)

2-3個(gè)取樣點(diǎn)

4-5個(gè)取樣點(diǎn)

10-11個(gè)取樣點(diǎn)？最后點(diǎn)時(shí)間3個(gè)半衰期或峰濃度1/1026ppt課件6.服藥方式空腹/禁食？飲水量進(jìn)食時(shí)間/飲食標(biāo)準(zhǔn)飲料？體位特殊要求飲食影響27ppt課件7.臨床觀察I期臨床觀察室臨床試驗(yàn)規(guī)范GoodClinicalProcedure，GCP

1997年7月23日正式頒布了《藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》知情同意原則、尊重原則、有利原則、公正原則和保密原則臨床醫(yī)生的監(jiān)護(hù)之下，隨時(shí)觀察和記錄受試者的耐受性和藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況28ppt課件GCP規(guī)定凡涉及到與人相關(guān)的試驗(yàn)包括藥物在人體中藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究均必須嚴(yán)格按照GCP規(guī)定執(zhí)行，以確保試驗(yàn)在科學(xué)和倫理方面均符合要求

1.確保受試者的權(quán)益和隱私不受損害2.確保研究結(jié)果精確、可信。目的

29ppt課件赫爾辛基宣言

人體生物醫(yī)學(xué)研究的國(guó)際性道德指南1)赫爾辛基宣言與中國(guó)藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范赫爾辛基宣言在第18屆世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)聯(lián)合大會(huì)（赫爾辛基，芬蘭，1964年6月）采用，并在下列聯(lián)合大會(huì)中進(jìn)行了修訂：第29屆世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)聯(lián)合大會(huì)（東京，日本，1975年10月），第35屆世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)聯(lián)合大會(huì)（威尼斯，意大利，1983年10月），第41屆世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)聯(lián)合大會(huì)（香港，中國(guó)，1989年9月），第48屆世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)聯(lián)合大會(huì)（西索莫塞特，南非，1996年10月），第52屆世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)聯(lián)合大會(huì)（愛丁堡，蘇格蘭，2000年10月），第53屆世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)聯(lián)合大會(huì)（華盛頓，美國(guó)，2002年），第55屆世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)聯(lián)合大會(huì)（東京，日本，2004年），第59屆世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)聯(lián)合大會(huì)（首爾，韓國(guó)，2008年10月）和第64屆世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)聯(lián)合大會(huì)（福塔萊薩，巴西，2013年10月）。現(xiàn)今的赫爾辛基宣言有37條。《赫爾辛基宣言》應(yīng)作整體解讀，它的每條款均存在一定的關(guān)聯(lián)。30ppt課件前言1．世界醫(yī)學(xué)會(huì)制訂了《赫爾辛基宣言》，作為涉及人的醫(yī)學(xué)研究倫理原則。涉及人醫(yī)學(xué)研究包括利用可鑒定人體材料和數(shù)據(jù)所進(jìn)行的研究。2.雖然宣言主要以醫(yī)生為對(duì)象，但世界醫(yī)學(xué)會(huì)鼓勵(lì)參與涉及人類受試者的醫(yī)學(xué)研究的其他人遵守這些原則。31ppt課件2)臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究；臨床試驗(yàn)范疇，必須遵守赫爾辛基宣言中道德規(guī)范要求。《中國(guó)藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》（即中國(guó)的GCP）共十三章，六十六條。人為對(duì)象的研究必須符合《赫爾辛基宣言》的道德原則，即公正、尊重人格、力求使受試者最大程度受益和盡可能避免傷害。參加臨床試驗(yàn)的各方都必須充分了解和遵循這些原則,并遵守中國(guó)有關(guān)藥品管理的法律法規(guī)。著重強(qiáng)調(diào)了對(duì)受試者的權(quán)益保護(hù)，如必須有專業(yè)人員和非專業(yè)人員組成的倫理委員會(huì)對(duì)試驗(yàn)方案進(jìn)行審閱和批復(fù)，保證試驗(yàn)參加人員，試驗(yàn)方案，受試者的選用及報(bào)酬/補(bǔ)償?shù)暮侠硇裕皇茉囌咴谠囼?yàn)前必須簽訂知情同意書等。對(duì)試驗(yàn)研究者的職責(zé)與資質(zhì)、申辦者的職責(zé)、監(jiān)視員、數(shù)據(jù)記錄、處理、臨床試驗(yàn)的質(zhì)量保證等均作了具體要求。中國(guó)GCP32ppt課件(1)知情同意與知情同意書

臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)涉及到人體實(shí)驗(yàn)，所有受試者必須對(duì)參與試驗(yàn)的內(nèi)容、目的、可能存在的風(fēng)險(xiǎn)等有知情，并在自愿的前提下簽約知情同意書。臨床試驗(yàn)中保證受試者權(quán)益的主要措施之一就是知情同意。知情同意書（informedconsentform）是每位受試者表示自愿參加某一試驗(yàn)的文件證明。3)文件33ppt課件知情同意書內(nèi)容

試驗(yàn)?zāi)康?/p>

試驗(yàn)的過程

可能的收益和可能發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)

參加試驗(yàn)應(yīng)是自愿的個(gè)人資料/隱私的保密損害的治療和保險(xiǎn)賠付等補(bǔ)償

34ppt課件簽署知情同意書須注意的原則

(1)知情同意書的語(yǔ)言和文字原則上必須用受試者的母語(yǔ)，并以深入淺出、通俗易懂的文字書寫，盡量避免使用專業(yè)術(shù)語(yǔ)，使受試者真正確實(shí)"知情

(2)知情同意書的簽署絕大多數(shù)情況下應(yīng)由受試者本人簽字，或由其合法監(jiān)護(hù)人簽字(3)知情同意書的修改研究者及申辦者均無權(quán)修改已經(jīng)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)的知情同意書，如必須作修改，則應(yīng)再次報(bào)請(qǐng)倫理委員會(huì)審批

35ppt課件醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)及批準(zhǔn)5人以上，醫(yī)學(xué)專家、非醫(yī)人士、外單位人員、法律人員，性別比例合適

，經(jīng)過培訓(xùn)任務(wù)：審查研究方案，研究者和申辦者的資質(zhì)，研究方案是否體現(xiàn)科學(xué)合理，風(fēng)險(xiǎn)是否降到最低，受試者的利益是否達(dá)到保證等，是否存在違背醫(yī)學(xué)倫理問題。監(jiān)督試驗(yàn)過程

36ppt課件8.數(shù)據(jù)分析

藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)求算

9.生物利用度比較方法和生物等效評(píng)價(jià)血藥濃度數(shù)據(jù)尿藥濃度數(shù)據(jù)

代謝產(chǎn)物數(shù)據(jù)

藥理效應(yīng)法

37ppt課件三、生物等效性評(píng)價(jià)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法藥物制劑的生物等效性評(píng)價(jià)實(shí)際上是一個(gè)統(tǒng)計(jì)學(xué)概念。受試制劑在多大的程度上可以代替參比制劑，受試制劑與參比制劑存在一定的差異，但確保安全性和有效性相當(dāng)?shù)目山邮茏畲笤试S范圍是多少38ppt課件臨床有關(guān)新藥評(píng)價(jià)術(shù)語(yǔ)非劣效性檢驗(yàn)（noninferiority)

優(yōu)效性(superiority)等效性(equivalence)

39ppt課件非劣效性試驗(yàn)noninferiority)

指主要研究目的是顯示對(duì)試驗(yàn)藥的反應(yīng),在臨床意義上不差于(非劣于)對(duì)照藥的試驗(yàn)優(yōu)效性檢驗(yàn)(superiority)

優(yōu)效性試驗(yàn)指主要研究目的是顯示所研究的藥物反應(yīng)優(yōu)于對(duì)比制劑的試驗(yàn)。40ppt課件等效性檢驗(yàn)(equivalence)

2種處理的反應(yīng)間差異的大小,在臨床上并無重要性的試驗(yàn),真正的差異是在臨床上可以接受的等效的范圍內(nèi)。T：試驗(yàn)治療組,指試驗(yàn)組效應(yīng)參數(shù)的均數(shù)或率S：標(biāo)準(zhǔn)治療組,指對(duì)照組效應(yīng)參數(shù)的均數(shù)或率=

臨界值。41ppt課件檢驗(yàn)假設(shè)無效假設(shè)（H0）和備選假設(shè)H1檢驗(yàn)水準(zhǔn)非劣效性試驗(yàn)H0：T-S≤-H1：T-S〉-若p<,則H0被拒絕,可推論T非劣效于S42ppt課件等效性試驗(yàn)twoone-sidestestH10:T-S≤-;H1a:T-S>-H20:T-S≥;H2a:T-S<若p1</2,p2</2

同時(shí)成立,則兩個(gè)無效假設(shè)均被拒絕,可推論T與S具有等效性。43ppt課件優(yōu)效性檢驗(yàn)H0:T-S≥;H1:T-S<若p<,則H0被拒絕,可推論T優(yōu)效于S44ppt課件檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量記d為T組樣本效應(yīng)值減去S組樣本效應(yīng)值的差值,Sd為d的標(biāo)準(zhǔn)誤，Z為統(tǒng)計(jì)量45ppt課件藥物制劑的生物等效性評(píng)價(jià)1。雙單側(cè)

t檢驗(yàn)（twoone-sidettest)

或H1

H01和2由主管部門規(guī)定，通常取1=-0.2R,2=0.2R

用xT和xR近似代替T和R

。46ppt課件統(tǒng)計(jì)量t

則接受兩制劑生物等效的假設(shè)

s為誤差項(xiàng)的均方平方根

α=0.05

權(quán)威規(guī)定同時(shí)發(fā)生t1和t2服從自由度為（=n-2）的t分布，臨界值為t1-()47ppt課件MSe??試驗(yàn)：交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)的方差分析藥間差異個(gè)體間差異周期間誤差項(xiàng)AUC非正態(tài)性Cmax對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換x=ln(X)48ppt課件等效界定AUC和Cmax

有所不同1=-0.2RAUC2=0.25RCmax1=-0.3R2=0.43R49ppt課件AUCCmax50ppt課件實(shí)例受試者單劑量口服200mg氟康唑后主要的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)

51ppt課件AUC0-τ自然對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后方差分析

方差分析顯示，兩制劑間、周期間無顯著差異，但個(gè)體間存在顯著差異（p<0.01）

52ppt課件,n=20t1-0.05(18)=1.73

=18t1-0.05(18)=1.7353ppt課件Cmax54ppt課件同時(shí)大于t1-0.05(18)=1.73

Cmax

生物等效55ppt課件2.(1-2α)%置信區(qū)間法α=0.05

落在置信區(qū)間內(nèi)，可以認(rèn)為兩制劑生物等效

56ppt課件如果R的(1-2α）%置信區(qū)間在規(guī)定的范圍內(nèi)，認(rèn)為生物等效

AUC[0.8~1.25]Cmax[0.7~1.43]57ppt課件實(shí)例AUC58ppt課件=0.9778～1.0768=97.78%～107.68%.在規(guī)定的80%～125%之間，兩制劑生物等效

注意：對(duì)數(shù)換算問題59ppt課件Cmax60ppt課件Tmax

檢驗(yàn)Tmax

而言，由于分布特性未知，非參數(shù)法（Wilcoxon）方法假設(shè)在n個(gè)受試者中，第i個(gè)受試者服用兩種制劑后的參數(shù)分別為xTi和xRi,其差值di=xTi-xRi。

61ppt課件1。將di按其絕對(duì)值大小排列，依次標(biāo)注1，2，3,…

作為序值。2。在序值前按差值的正負(fù)標(biāo)上正負(fù)好。3。當(dāng)差值相同時(shí)，取平均序值，差值為0時(shí)，正負(fù)各取0.5。4。計(jì)算正負(fù)序值和（S+,S-）,取較小的序值和，記為S=min(S+.S-)。根據(jù)α和n具體值,查Wilcoxon表，得到Sα,如果S<Sα,則認(rèn)為兩制劑為顯著差異62ppt課件63ppt課件評(píng)價(jià)AUC雙單側(cè)t檢驗(yàn)同時(shí)成立90%置信區(qū)間法R90%置信區(qū)間[80%，125%]Cmax雙單側(cè)t檢驗(yàn)同時(shí)成立90%置信區(qū)間法R90%置信區(qū)間[70%，143%]方差分析：劑間、周期間差異無顯著意義（p>0.05)S>Sα,兩制劑間無顯著差異

TmaxWilcoxon方法同時(shí)滿足上述條件64ppt課件四、緩控釋制劑的生物等效性評(píng)價(jià)緩控釋制劑如何證明緩控釋制劑研究?jī)?nèi)容單劑量吸收程度生物等效，緩控釋多劑量達(dá)到穩(wěn)態(tài)的速率以及穩(wěn)態(tài)血藥濃度和波動(dòng)情況

飲食的影響65ppt課件研究過程參比制劑

常釋制劑緩控釋制劑多劑量給藥方案：臨床擬定方案多劑量研究采血：如何證明穩(wěn)態(tài)？時(shí)辰問題？穩(wěn)態(tài)血藥濃度-時(shí)間曲線？66ppt課件評(píng)價(jià)參比制劑為同類型緩控釋制劑生物等效分析包括：吸收程度，吸收速率，達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)間，穩(wěn)態(tài)血藥濃度、波動(dòng)性等參比制劑為常釋制劑吸收程度生物等效緩控釋特征吸收速度：峰時(shí)間/峰濃度維持時(shí)間，波動(dòng)性，穩(wěn)態(tài)峰濃度，谷濃度等67ppt課件飲食對(duì)藥物代謝動(dòng)力學(xué)的影響高脂飲食對(duì)緩控釋制劑吸收程度和速率的影響目的？三周期、三種處理的交叉實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

68ppt課件處理1：進(jìn)食高脂飲食后服用受試制劑；處理2：進(jìn)食高脂飲食后服用參比制劑；處理3：空腹服用受試制劑；

空腹給藥與進(jìn)食后給藥的AUC和Cmax的差異，不超過20%，則食物的效應(yīng)可以忽略不計(jì)。制劑安全性？69ppt課件評(píng)價(jià)參比制劑：緩控釋制劑等效性評(píng)價(jià)：吸收程度，速度，穩(wěn)態(tài)濃度，波動(dòng)性參比制劑：常釋制劑吸收程度生物等效緩控釋特征指標(biāo)70ppt課件體內(nèi)外相關(guān)性分析吸收曲線

1。Wanger-Nelson方法單室模型藥物累積吸收分?jǐn)?shù)時(shí)間曲線

藥物待吸收分?jǐn)?shù)時(shí)間曲線

71ppt課件藥物的吸收性質(zhì)

估算藥物在某時(shí)間的吸收分?jǐn)?shù)和待吸收分?jǐn)?shù)

累積吸收分?jǐn)?shù)與制劑的體外累積釋放關(guān)系曲線，進(jìn)行體內(nèi)外的相關(guān)性研究。

意義？72ppt課件