質子泵抑制劑李曉強第1頁，課件共93頁，創作于2023年2月一.PPI的簡介二.PPI的臨床應用三.PPI的用藥監護第2頁，課件共93頁，創作于2023年2月1.胃竇感受到食物的信息，促使幽門腺分泌組胺，乙酰膽堿，胃泌素；組胺，乙酰膽堿及胃泌素刺激壁細胞上的各自受體，即組胺受體，乙酰膽堿受體或胃泌素受體，引起第二信使cAMP或鈣離子的增加。背景知識---胃酸的分泌第3頁，課件共93頁，創作于2023年2月2.經第二信使cAMP或鈣離子的介導，在壁細胞生成H離子。第4頁，課件共93頁，創作于2023年2月3.質子泵H+/K+-ATP酶將氫離子從胞漿泵向胃腔，與從胃腔進入胞漿的鉀離子交換，氫離子與胃腔的氯離子形成鹽酸（胃酸的主要成分）第5頁，課件共93頁，創作于2023年2月在這過程中，由組胺刺激增加的cAMP的作用比由乙酰膽堿和胃泌素刺激增加的鈣離子的作用大得多，故H2RA抑制胃酸生成的作用遠大于抗拮抗劑和抗胃泌素藥。H+/K+-ATP酶作為胃酸分泌的最后一步，故PPI抑制該酶的活性，可以完全阻斷任何刺激引起的胃酸分泌。第6頁，課件共93頁，創作于2023年2月質子泵抑制劑第7頁，課件共93頁，創作于2023年2月H2受體拮抗劑的較比比較項目第一代第二代第三代第四代西咪替丁雷尼替丁尼扎替丁法莫替丁羅沙替丁作用強度

中

較強

最強

較強

最強生物利用度

60～80

50～60

90～95

40～50

90～00半衰期（h）

2

2～2.5

1.6

3～3.5

1.5～2.5抗雄激素作用

有

較弱

無

無

無抑制藥酶作用

有

無

無

無

無劑量d-1（或分2次）800mg300mg300mg40mg150mg第8頁，課件共93頁，創作于2023年2月M受體阻斷藥非選擇性M受體阻斷藥

阿托品1.阻斷胃壁細胞上的M1受體、抑制胃酸

2.阻斷神經節上的M1受體、抑制膽堿能神經節后纖

維對胃腸

分泌的影響3.阻斷乙酰膽堿對ECLcell、G細胞表面的M受體，減少組胺和胃泌素等物質釋放，間接減少胃酸分泌.

第9頁，課件共93頁，創作于2023年2月M受體阻斷藥選擇性M受體阻斷藥

哌侖西平*對引起胃酸分泌的M1受體親和力較高，對唾液腺、平滑肌、心房的M膽堿受體親和力低，治療劑量僅抑制胃酸分泌*不易通過血腦屏障，無中樞作用。主要治療消化性潰瘍，愈合率為70%～94%。第10頁，課件共93頁，創作于2023年2月胃泌素受體阻斷藥丙谷胺

結構與胃泌素相似——競爭性阻斷胃泌素受體，抑制胃酸分泌促進胃粘膜粘液合成——增強胃粘膜的粘液－HCO3-鹽屏障抑酸作用弱，臨床療效價值尚難肯定，現已少用第11頁，課件共93頁，創作于2023年2月前列腺素衍生物藥類前列腺素E(PGE)有明顯的保護胃黏膜作用，并可輕度抑制胃酸分泌。天然PGE代謝快，在體內迅速滅活，口服無效，注射給藥作用短暫，不良反應多第12頁，課件共93頁，創作于2023年2月前列腺素衍生物藥類米索前列醇1.前列腺素PGE1的15-脫氧，16-羥基衍生物，其不良反應比PGE1低，而抗酸和抗潰瘍作用比PGE1強2.細胞保護作用：PGE衍生物和H2受體阻斷劑不同的是它具有細胞保護作用，能刺激胃黏膜黏液和碳酸氫鹽的分泌3.抑制胃酸分泌作用：可抑制基礎胃酸和各種刺激引起的胃酸分泌增多，但原理目前尚未闡明，目前認為前列腺素類藥物可抑制細胞中腺苷酸環化酶（AC）和活性，從而減少胃液分泌第13頁，課件共93頁，創作于2023年2月質子泵抑制劑

質子泵抑制劑（PPIs）能夠特異性和非競爭性的作用于H+/K+-ATP酶，是目前治療胃酸相關消化系統疾病的主要藥物。第14頁，課件共93頁，創作于2023年2月

質子泵抑制劑為“前體藥”，需要在酸性環境中活化，這類制劑由血進入壁細胞，由于他們的弱堿性而在壁細胞的分泌小管中聚集，活化后特異性作用于胃壁細胞質子泵（H+/K+-ATP酶），使其失去活性，阻斷胃酸分泌的最后步驟，對基礎胃酸和刺激后的胃酸分泌均有很強的抑制作用。第15頁，課件共93頁，創作于2023年2月奧美拉唑具有光學活性，左旋體有活性，藥用外消旋體。第16頁，課件共93頁，創作于2023年2月奧美拉唑的光學活性左消旋體有效，埃索美拉唑于2000年上市第17頁，課件共93頁，創作于2023年2月在氫離子作用下，形成活性代謝產次磺酰胺，與H+/K+-ATP酶的巰基作用，使其失活，產生抑制作用。第18頁，課件共93頁，創作于2023年2月其他質子泵抑制劑第19頁，課件共93頁，創作于2023年2月常用的幾種質子泵抑制劑

第一代奧美拉唑蘭索拉唑泮托拉唑第二代雷貝拉唑埃索美拉唑第20頁，課件共93頁，創作于2023年2月PPI第21頁，課件共93頁，創作于2023年2月質子泵抑制劑的藥理作用

1.抑制胃酸

奧美拉唑20-40mg/d蘭索拉唑30mg/d泮托拉唑40mg/d雷貝拉唑10mg/d埃索美拉唑20-40mg/d服藥一周可抑制24小時胃酸量的90%第22頁，課件共93頁，創作于2023年2月不同藥物的抑酸能力抗酸藥

胃內PH大于4的時間為4小時H2受體拮抗劑胃內PH大于4的時間為8小時質子泵抑制劑胃內PH大于4的時間為18小時第23頁，課件共93頁，創作于2023年2月質子泵抑制劑的藥理作用直接殺菌作用通過提高胃內pH而抑制Hp的尿素酶分泌，破壞

Hp的生長環境。提高胃內抗生素的濃度。

2.抗幽門螺桿菌（Hp）作用第24頁，課件共93頁，創作于2023年2月質子泵抑制劑的藥理作用逆轉Hp抑制細胞生長的作用直接和中性粒細胞結合，抑制其釋放氧自由基產物。蘭索拉唑可以增加胃黏膜二氧化碳的排泌作用。

3.保護胃黏膜第25頁，課件共93頁，創作于2023年2月一.PPI的簡介二.PPI的臨床應用三.PPI的用藥監護第26頁，課件共93頁，創作于2023年2月二.質子泵抑制劑的臨床應用胃食管返流病消化性潰瘍胃泌素瘤（卓-艾綜合征）根除幽門螺桿菌治療上消化道出血

第27頁，課件共93頁，創作于2023年2月1.胃食管反流病

胃食管反流?。℅ERD）是指胃十二指腸內容物反流入食管而產生的燒心、反酸等癥狀，可引起反流性食管炎，以及咽喉、氣道等食管以外的組織損害。第28頁，課件共93頁，創作于2023年2月胃食管反流病胃酸大量異位第29頁，課件共93頁，創作于2023年2月胃食管反流病的診斷1.有明顯的反酸、燒心反流癥狀，內鏡下有反流性食管炎的表現，并排除其他病因的食管炎。2.有明顯的反酸、燒心反流癥狀，雖無反流性食管炎的內鏡診斷依據，但24小時食管PH監測提示胃食管反流或用質子泵抑制劑試驗性治療（標準劑量PPI，每天2次，連服7天）療效顯著者。第30頁，課件共93頁，創作于2023年2月胃食管反流病第31頁，課件共93頁，創作于2023年2月胃食管反流病的治療目標減輕或消除胃食管反流的癥狀預防和治療重要并發癥防止胃食管反流的復發第32頁，課件共93頁，創作于2023年2月胃食管反流病的治療1.藥物治療抑酸藥

抑制胃酸分泌是目前治療GERD的基本方法

PPI：癥狀重，嚴重食管炎患者，4-8周H2RA：輕，中癥患者，8-12周促胃動力藥：多潘立酮，莫沙必利等

在GERD的治療中,促動力藥可作為抑酸藥物治療的輔助用藥。第33頁，課件共93頁，創作于2023年2月胃食管反流病的治療2.手術治療3.生活方式的改變白天進食后不宜立即臥床；夜間睡前2小時不宜進食；床頭抬高15-20cm戒煙戒酒，減肥，少食用高脂食物，巧克力等第34頁，課件共93頁，創作于2023年2月胃食管反流病的維持治療

GRED有慢性復發傾向，食管炎并發食管潰瘍，食管狹窄及Barret食管者需長期維持治療PPI和H2RA均可維持治療PPI更優。第35頁，課件共93頁，創作于2023年2月病例患者，男性，45歲，公司經理。患者反酸，燒心6個月，通常在餐后躺在床上時發生，并常伴有異味液體流入口中。晚餐后很快上床睡覺，也會出現上述癥狀。服用奧美拉唑20mg，早晚各1次，治療一周，效果不佳，主要表現為反酸癥狀白天控制較好，但夜間仍有發生，尤其是在凌晨，夜間睡眠差。吸煙1包/天，每天晚餐時喝啤酒1瓶。既往體健。無藥物過敏史。輔助檢查：胃鏡檢查提示輕度食管炎診斷：反流性食管炎第36頁，課件共93頁，創作于2023年2月治療方案奧美拉唑腸溶片40mgbidpo法莫替丁20mgpoqn

?第37頁，課件共93頁，創作于2023年2月夜間酸突破

指應用質子泵抑制劑（一般指標準劑量）的患者在夜間（22∶00pm～06∶00am）胃內pH值低于4且持續超過60分鐘的現象.第38頁，課件共93頁，創作于2023年2月（1）PPIs僅對壁細胞上激活的質子泵產生抑制，對未激活的質子泵則無抑制作用。夜晚質子泵處于更新階段，激活的質子泵數量較白天少，故夜間的抑酸作用較白天弱。（2）由于飲食原因，夜間睡眠時缺少相應的食物刺激，激活的質子泵數量少，故PPI的抑酸作用降低。（3）組胺在夜間酸突破發生中起重要作用（4）夜間迷走神經興奮性高，胃酸分泌增多夜間酸突破的機制第39頁，課件共93頁，創作于2023年2月調整方案

1.調整給藥方式是減少NAB的方法之一。PPIs只有作用于食物，刺激胃壁細胞處于活性狀態時，才能獲得最大的抑酸效應。因此PPIs必須在餐前15～60min服用才能理想控制胃酸。若需要大劑量PPIs時，應每日2次服用，服用時間在早餐和晚餐前。2.睡前加用H2RA。第40頁，課件共93頁，創作于2023年2月胃內pH＞4的時間、時間百分比是決定質子泵抑制劑抑酸效應的關鍵因素。PPIs的給藥方式根據其抑酸效果，由弱至強可分為以下四種：PPI每日1次；PPI晨起1次，睡前加用H2RA；PPI每日2次；PPI每日2次，睡前加用H2RA。。第41頁，課件共93頁，創作于2023年2月2.消化性潰瘍

消化性潰瘍（pepticulcer,PU）泛指胃腸道粘膜在某種情況下被胃酸/胃蛋白酶的消化而造成的潰瘍，可發生于食管，胃及十二指腸，也可發生于胃-空腸吻合口附近，以及含有胃粘膜的Meckel憩室內。因為胃潰瘍（gastriculcer,GU）和十二指腸潰瘍（duodenalulcer，DU）最常見，故一般所謂的消化性潰瘍是指GU和DU第42頁，課件共93頁，創作于2023年2月消化性潰瘍第43頁，課件共93頁，創作于2023年2月消化性潰瘍

本病在全世界均常見，一般認為人群中約有10％在其一生中患過消化性潰瘍病。但在不同國家、不同地區，其發病率有較大差異。十二指腸潰瘍好發于青壯年，胃潰瘍好發于老年人。本病可見于任何年齡，以20～50歲居多，男性多于女性，臨床上十二指腸潰瘍多于胃潰瘍，兩者之比約為3：1。，第44頁，課件共93頁，創作于2023年2月消化性潰瘍

第45頁，課件共93頁，創作于2023年2月消化性潰瘍黏膜屏障黏液黏膜血流前列腺素（PG)酸和蛋白酶分泌壁細胞聚集黏膜外傷幽門螺桿菌、NSAIDs自由基炎癥防御因子攻擊因子第46頁，課件共93頁，創作于2023年2月消化性潰瘍的治療一般治療抑酸治療抑酸治療是緩解消化性潰瘍病癥狀、愈合潰瘍的最主要措施。PPI是首選藥物?？褂拈T螺桿菌治療其他藥物治療-胃黏膜保護劑第47頁，課件共93頁，創作于2023年2月消化性潰瘍

胃內酸度降低與潰瘍愈合有直接的關系。如果抑制胃酸分泌，使胃內pH值升高≥3，每天維持18～20h，則可使幾乎所有十二指腸潰瘍在4周內愈合。消化性潰瘍病治療通常采用標準劑量的PPI，每日1次，早餐前半小時服藥。治療十二指腸潰瘍療程為4周，胃潰瘍為6～8周，通常內鏡下潰瘍愈合率均在90％以上。第48頁，課件共93頁，創作于2023年2月消化性潰瘍

Hp感染是消化性潰瘍的主要病因十二指腸潰瘍患者的Hp感染率90%-100%胃潰瘍患者的Hp感染率80%-90%第49頁，課件共93頁，創作于2023年2月消化性潰瘍

第50頁，課件共93頁，創作于2023年2月H.Pylori根除適應癥消化性潰瘍早期胃癌術后胃MALT淋巴瘤慢性胃炎伴胃黏膜萎縮，糜爛第51頁，課件共93頁，創作于2023年2月第52頁，課件共93頁，創作于2023年2月第53頁，課件共93頁，創作于2023年2月第54頁，課件共93頁，創作于2023年2月消化性潰瘍----NSAID相關性潰瘍在服用NSAID的人群中，15％～30％可患消化性潰瘍病，其中胃潰瘍發生率為12％～30％，十二指腸潰瘍發生率為2％～19％。NSAID潰瘍發生的危險性除與所服的NSAID種類、劑量大小、療程長短有關外，還與患者年齡(大于60歲)、HP感染、吸煙及合并使用糖皮質激素藥物或抗凝劑、伴心血管疾病或腎病等因素有關。第55頁，課件共93頁，創作于2023年2月消化性潰瘍----NSAID相關性潰瘍NSAID異常炎性介質生成PGs減少，TNF-alpha增加ICAM-1增加CD11/CD8表達中性粒細胞-內皮粘附增加黏膜血流量減少氧自由基和蛋白酶釋放胃黏膜損傷第56頁，課件共93頁，創作于2023年2月消化性潰瘍----NSAID相關性潰瘍對NSAID所致潰瘍，如有可能，建議停用NSAID藥物。不能停用NSAID藥物者，長期使用PPI預防潰瘍復發的效果顯著優于H2RA。有1％～3％的高危人群使用COX-2抑制劑發生潰瘍，因此對此類患者仍建議同時使用PPI維持治療。第57頁，課件共93頁，創作于2023年2月3.上消化道出血急性非靜脈曲張性上消化道出血系指屈氏韌帶以上消化道非靜脈曲張性疾患引起的出血。第58頁，課件共93頁，創作于2023年2月上消化道出血以消化性潰瘍、上消化道腫瘤、應激性潰瘍、急慢性上消化道黏膜炎癥最為常見。服用非甾體消炎藥(NSAID)、阿司匹林或其他抗血小板聚集藥物也是引起上消化道出血的重要病因。內鏡檢查是病因診斷中的關鍵第59頁，課件共93頁，創作于2023年2月上消化道出血的治療出血征象監測液體復蘇止血措施內鏡下止血

抑酸藥物：靜脈使用PPI第60頁，課件共93頁，創作于2023年2月上消化道出血止血凝血與PH相關PH大于7.0血小板凝聚正常PH小于5.4血小板不能聚集

PH小于4.0胃蛋白酶激活可消化血凝塊第61頁，課件共93頁，創作于2023年2月上消化道出血抑酸藥能提高胃內pH值，既可促進血小板聚集和纖維蛋白凝塊的形成，避免血凝塊過早溶解，有利于止血和預防再出血，又可治療消化性潰瘍第62頁，課件共93頁，創作于2023年2月PPI的止血效果顯著優于H2RA，它起效快并可顯著降低再出血的發生率。應用大劑量PPI可以降低患者再出血的發生率，并降低病死率靜脈注射PPI劑量的選擇：推薦大劑量PPI治療，如埃索美拉唑80mg靜脈推注后，以8mg／h速度持續輸注72h，適用于大量出血患者；常規劑量PPI治療．如埃索美拉唑40mg靜脈輸注，每12h一次第63頁，課件共93頁，創作于2023年2月一.PPI的簡介二.PPI的臨床應用三.PPI的用藥監護第64頁，課件共93頁，創作于2023年2月1.質子泵抑制劑的藥動學

奧美拉唑蘭索拉唑泮托拉唑雷貝拉唑埃索美拉唑血漿半衰期（h）0.5-1.01.3-1.71.01-21.3達峰時間（h）0.5-722.53.11-2生物利用度（%）35/6085775264/89食物與生物利用度延遲吸收總量無影響延遲吸收總量無影響無影響無影響減小蛋白結合率（%）95979894.8-97.597主要代謝途徑CYP2C19CYP2C19CYP2C19非酶CYP3A4（代謝比率）(R87%,S40%)(R56.6%,S81%)(N/A)（N/A)(57%)次要代謝途徑CYP3A4CYP3A4CYP3A4CYP3A4(N/A)CYP2C19（代謝比率）(R12.5%,S57%)(R40.4%,S13%)(N/A)(N/A)（40%）腎清除（%）72-8013-14809080第65頁，課件共93頁，創作于2023年2月第一代PPI抑制劑主要在肝臟通過細胞色素P450的同工酶系統CYF2C19和CYP3A4代謝。能與其他藥物出現明顯的相互作用。CYF2C19基因在人群中存在多態性，可分為兩種表型：正常代謝型或快速代謝型和慢代謝型。第66頁，課件共93頁，創作于2023年2月第一代PPI抑制劑的不足之處起效慢藥動學的個體差異明顯的藥物相互作用第67頁，課件共93頁，創作于2023年2月第二代質子泵抑制劑雷貝拉唑在肝臟的代謝通過非酶途徑代謝只有極少部分經CYF2C19代謝，因此受CYP2C19多態性影響較小。埃索美拉唑是單一的S型異構體，肝臟首過效應較低。S型異構體更多地由CYP3A4代謝，對CYP2C19依賴性小，且代謝速率很慢，故血漿中活性藥物濃度高而持久，藥物之間相互影響小。第68頁，課件共93頁，創作于2023年2月多數PPI主要通過CYP2C19代謝，而CYP2C19有基因多態性；分快代謝（EMs）和慢代謝（PMs）。CYP2C19多態性對這5種PPI代謝的影響大小排序：奧美拉唑＞泮托拉唑＞蘭索拉唑＞埃索美拉唑＞雷貝拉唑第69頁，課件共93頁，創作于2023年2月PPIs適應證與推薦劑量及療程（口服）第70頁，課件共93頁，創作于2023年2月肝功能不全患者：奧美拉唑和埃索美拉唑不得＞20mg

雷貝拉唑慎用第71頁，課件共93頁，創作于2023年2月在特殊人PPI在特殊人群中的藥動學特點及劑量調整

腎功能不全患者不調整劑量第72頁，課件共93頁，創作于2023年2月在特殊人PPI在特殊人群中的藥動學特點及劑量調整

老年患者不調整劑量第73頁，課件共93頁，創作于2023年2月兒童奧美拉唑：＜20kg10mg；＞20kg20mg

蘭索拉唑：＜30kg15mg；＞30kg30mg第74頁，課件共93頁，創作于2023年2月哺乳期婦女慎用第75頁，課件共93頁，創作于2023年2月奧美拉唑蘭索拉唑泮托拉唑雷貝拉唑埃索美拉唑妊娠期用藥CBBBB乳汁排泄有有有有不明/停止哺乳兒童無臨床資料，嬰幼兒禁用不推薦使用無臨床資料不推薦使用無臨床資料老年人慎用慎用無需調整無需調整無需調整腎功能異常嚴重者禁用無需調整15mg/日無需調整40mg/日無需調整嚴重者慎用肝功能異常嚴重者慎用，必要時劑量減半嚴重者慎用15mg/日嚴重者慎用40mg/隔日嚴重者慎用慎用，嚴重者日劑量20mg第76頁，課件共93頁，創作于2023年2月PPI主要不良反應消化系統不良反應肝毒性神經系統癥狀皮膚及過敏反應對內分泌系統的影響泌尿系統損害血液系統損害及電解質紊亂循環系統損害視覺障礙口腔癥狀、脫發、自身免疫綜合征、光毒性、亞急性肌炎

第77頁，課件共93頁，創作于2023年2月PPIs常見不良反應發生率（%）)第78頁，課件共93頁，創作于2023年2月2.PPI處方分析患者，男性，67歲，因上腹不適、反酸噯氣1月余就診。胃鏡檢查提示胃潰瘍。醫生處方：1.奧美拉唑，20mg，bid

2.膠體果膠鉍，150mg，tid第79頁，課件共93頁，創作于2023年2月

在這類疾病的治療過程中，黏膜保護劑也是常用藥物。其中，鉍劑（如膠體果膠鉍）以鉍鹽的形式沉積于胃黏膜，保護潰瘍面并發揮抗幽門螺桿菌的作用，但這需要在胃酸的作用下，才能起效。當患者同時口服前述的兩類藥物時，黏膜保護劑鉍劑會因為失去酸性環境而不能發揮有效作用，而抑酸劑也會因黏膜保護劑而影響其藥效。如果確須合用抑酸劑，應在服用黏膜保護劑前半小時或服用后1小時。第80頁，課件共93頁，創作于2023年2月處方二患者，男性，35歲。腹痛1個月，因近3日排黑便就診。實驗室檢查示，血紅蛋白（HGB）97g/L，胃鏡檢查示，十二指腸潰瘍。醫生處方：1.奧美拉唑20mgqdpo

2.琥珀酸亞鐵0.2gtidpo第81頁，課件共93頁，創作于2023年2月

消化性潰瘍和（或）并發出血的患者常有缺鐵性貧血，臨床上除須應用強效抑酸劑（如PPI）外，常同時應用藥物補鐵以糾正貧血。鐵劑以亞鐵離子形式主要在十二指腸及空腸近端被吸收，胃酸可增加鐵劑溶解度，有助于鐵吸收。而抑酸劑能減少胃酸分泌，兩者合用會降低治療效果。第82頁，課件共93頁，創作于2023年2月處方三

患者，男性，29歲。反酸、燒心、胸骨后隱痛1月余,伴餐后上腹脹，噯氣，不伴腹痛，惡心，嘔吐，胸悶，氣短等。胃鏡檢查提示，反流性食管炎。醫生處方：1.奧美拉唑20mgbidpo

2.多潘立酮10mgtidpo第83頁，課件共93頁，創作于2023年2月目前研究提示，多潘立酮和抑酸藥物聯合治療GERD可增加療效。但是促動力藥可加速胃腸蠕