藥物化學(xué)鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇第1頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月第五章鎮(zhèn)靜催眠藥和

抗癲癇藥

Sedative-Hypnotics&Antiepileptics第2頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥

sedative-hypnotics3睡眠的作用失眠的危害失眠怎么辦？第3頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月作用：鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇、抗焦慮特點：不同劑量產(chǎn)生不同作用鎮(zhèn)靜、催眠和抗焦慮藥之間并無明確界限，而只有量的差別。鎮(zhèn)靜藥:使服用者處于安靜或思睡狀態(tài)的藥物。催眠藥:引起類似正常睡眠狀態(tài)的藥物。

一.簡介小劑量鎮(zhèn)靜中等劑量催眠大劑量麻醉、抗癲癇過量死亡第4頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月巴比妥類（20世紀(jì)初）苯并二氮雜卓類（20世紀(jì)60年代）新型鎮(zhèn)靜催眠藥（20世紀(jì)90年代）按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為三類分類：鎮(zhèn)靜催眠藥的分類第5頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月二、苯并二氮雜卓類藥物發(fā)展：20世紀(jì)60年代發(fā)展的一類藥物，療效好、安全作用：作用靶點為中樞的苯二氮卓受體目前幾乎已取代傳統(tǒng)的巴比妥類藥物而成為

鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮的首選藥物主要內(nèi)容：基本結(jié)構(gòu)發(fā)展及常用藥物構(gòu)效關(guān)系代表藥物：地西泮第6頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月（一）基本結(jié)構(gòu)1，4-苯并二氮雜卓3H-or1H-1,4-Benzodiazepine第7頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月苯并二氮卓類藥物結(jié)構(gòu)特征苯二氮卓母核:苯環(huán)與七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)拼合而成

第8頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月(二)結(jié)構(gòu)分類

1.安定類:地西泮

2.唑侖類:三唑侖

3.噁唑侖類:美沙唑侖

4.替唑侖類:依替唑侖第9頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月1.安定類氯氮卓（利眠寧）1960年首先于用于臨床。結(jié)構(gòu)簡化后得到地西泮（Diazepam,安定）,為目前臨床上常用藥物

(二)結(jié)構(gòu)分類地西泮氯氮卓第10頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月地西泮在體內(nèi)代謝后生成羥基安定即替馬西泮(Temazepam)。進(jìn)一步代謝成去甲羥基安定即奧沙西泮(Oxazepam)。他們與地西泮相似的療效，但副作用低于地西泮替馬西泮奧沙西泮地西泮1.安定類第11頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月隨后研究的勞拉西泮(Lorazepam,去甲氯羥安定）也是一個體內(nèi)有較長半衰期，而且安眠作用較強,均無明顯的副作用的藥物。勞拉西泮奧沙西泮地西泮1.安定類第12頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月將7位氯代以強吸電子的硝基制得的硝西泮(硝基安定Nitrazepam),其催眠作用較好,用量小,無成癮性,且還具有較好的抗癲癇作用。另外,還有氟西泮(flurazepam)硝西泮氟西泮地西泮1.安定類第13頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月

研究發(fā)現(xiàn)在苯并二氮卓環(huán)的1，2位上再并合另一個雜環(huán)，它們的鎮(zhèn)靜、催眠和抗焦慮作用明顯增加，對代謝穩(wěn)定，也提高了藥物與受體的親和力。

2.唑侖類艾司唑侖(Estazolam）三唑侖(Triazolam)阿普唑侖(Alprazolam)第14頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月3.噁唑侖類在4，5位并入四氫噁唑環(huán)獲得鹵噁唑侖（Haloxazolam）及美沙唑侖（Mexazolam）等。在代謝過程中，四氫噁唑環(huán)會代謝除去

R1R2R3R4NamesHFBrH鹵噁唑侖HaloxazolamCH3ClClH美沙唑侖Mexazolam第15頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月將苯二氮卓的苯環(huán)換成噻吩環(huán)，仍保留苯二氮卓類的安定作用，如依替唑侖（Etizolam）和溴替唑侖（Brotizolam）4.替唑侖類溴替唑侖依替唑侖第16頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月小結(jié)：苯二氮卓類藥物的結(jié)構(gòu)類型母環(huán)：1，4苯并二氮雜卓安定類唑侖類噁唑侖類替唑侖類第17頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月(三)苯并二氮卓類藥物的構(gòu)效關(guān)系

1.A環(huán)7位引入吸電子基團(tuán)能增強生理活性——硝西泮當(dāng)A環(huán)被其它芳雜環(huán)如噻吩、吡啶等取代，仍有較好的生理活性替唑侖類第18頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月(三)苯并二氮卓類藥物的構(gòu)效關(guān)系

2.B環(huán)1位N上引入長鏈烴基可延長作用1，2位上并合三氮唑可提高穩(wěn)定性3位的—個氫原子可被羥基取代，雖然活性稍有下降，但毒性很低，且光學(xué)異構(gòu)體活性有差別——奧沙西泮4，5位雙鍵飽和可導(dǎo)致活性降低，拼入含氧的噁唑環(huán)穩(wěn)定性增加——噁唑侖類第19頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月(三)苯并二氮卓類藥物的構(gòu)效關(guān)系

2.B環(huán)

七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)是產(chǎn)生藥效的必要結(jié)構(gòu)

第20頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月(三)苯并二氮卓類藥物的構(gòu)效關(guān)系

3.C環(huán)5位為苯基取代，專屬性很強，若以其它基團(tuán)替代，活性降低在苯基2位引入吸電子基團(tuán)可增強其活性氟西泮第21頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月地西泮，安定1、結(jié)構(gòu)命名

代表藥物——地西泮

1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜卓-2-酮標(biāo)示氫外加氫第22頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月

雜環(huán)母核含有最大數(shù)目的非累積雙鍵后，還有飽和的原子存在，并且可能出現(xiàn)的位置不止一處，那么就要用標(biāo)氫的方式加以命名，用斜體大寫的H標(biāo)明。什么是“標(biāo)示氫”？標(biāo)氫的命名，1）用來區(qū)別不同的異構(gòu)體；

2）給出主要功能基的位置。第23頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月若雜環(huán)上尚未含有最多數(shù)目的非聚集雙鍵，則多出的氫原子稱為外加氫。即經(jīng)過加氫使環(huán)雙鍵飽和了的氫。命名時要指出氫的位置及數(shù)目，全飽和時可不標(biāo)明位置。例如：什么是“外加氫”？1,2,3,4-四氫喹啉2,5-二氫吡咯四氫呋喃第24頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月代表藥物——地西泮

2,3-二氫-1H-1,3-二氫-2H-1,4-苯并二氮雜卓1,2-二氫-3H-標(biāo)氫原則為有功能基的優(yōu)先，故以2H表示，1，3位按加氫處理第25頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月地西泮，安定遇酸(或堿液)受熱易被水解---水解性2、化學(xué)性質(zhì)

代表藥物——地西泮

酰胺水解-----1,2開環(huán)烯胺水解-----4,5開環(huán)第26頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月在胃酸作用下，4,5-開環(huán)進(jìn)入堿性腸道，又閉環(huán)4,5-開環(huán)，不影響生物利用度可逆性水解代表藥物——地西泮

如何通過結(jié)構(gòu)修飾避免1，2位的水解？第27頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月代表藥物——地西泮

在肝臟進(jìn)行去甲基（NHCH3）C-3的羥基化苯環(huán)酚羥基化1，2位開環(huán)等1位去甲基及3位羥基化的代謝產(chǎn)物仍有活性:奧沙西泮3、藥物代謝奧沙西泮地西泮如何用化學(xué)方法區(qū)別地西泮與奧沙西泮?第28頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月代表藥物——地西泮

4、化學(xué)合成甲基化還原酰化環(huán)合烏洛托品3-苯-5-氯嗯呢第29頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月中樞神經(jīng)抑制性遞質(zhì)－氨基丁酸（GABA）作用于GABA受體，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制。

苯二氮卓受體與GABA受體復(fù)合

5、作用機理代表藥物——地西泮

第30頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月三、新型鎮(zhèn)靜催眠藥NonbenzodiazepineGABAAAgonists

1、唑吡坦2、扎來普隆

3、佐匹克隆第31頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月第一個上市的咪唑并吡啶類鎮(zhèn)靜催眠藥目前已成為歐美國家的主要鎮(zhèn)靜催眠藥常用酒石酸鹽選擇性與苯二氮卓ω1受體亞型結(jié)合唑吡坦唑吡坦酒石酸唑吡坦第32頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月AnothernewkindofsedativehypnoticsisZaleplon(Sonata).Itbelongstopyrazo-pyrimidines(吡唑并嘧啶類）.扎來普隆第33頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月Zopiclonebelongedtothepyrrolidones（吡咯酮類）whichareusedinclinic.Itreactsrapidlyanditcanimprovethequalityofsleep.Butitwillcauseabstinentsymptom（戒斷癥狀）afterdrugwithdrawalsuddenly.佐匹克隆第34頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月小結(jié)1.熟悉鎮(zhèn)靜催眠藥的分類及結(jié)構(gòu)類型;熟悉苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥構(gòu)效關(guān)系2.掌握地西泮(安定)的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、代謝、臨床應(yīng)用及合成路線3.了解鎮(zhèn)靜催眠藥的發(fā)展現(xiàn)狀、作用機制及新型鎮(zhèn)靜催眠藥第35頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月第二節(jié)抗癲癇藥Antiepileptics第36頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月抗癲癇藥物分類（化學(xué)結(jié)構(gòu)）中樞抑制作用

環(huán)內(nèi)酰脲類

巴比妥類及其同型物苯巴比妥乙內(nèi)酰脲類及其同型物苯妥英鈉

苯并氮卓類

苯二氮卓類地西泮二苯并氮雜卓類卡馬西平

其它類

GABA類似物鹵加比脂肪羧酸類丙戊酸鈉第37頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月（一）基本結(jié)構(gòu)通式：巴比妥酸的5，5-雙取代衍生物環(huán)狀丙二酰脲本身并無治療作用，只有其5位次甲基上的兩個氫原子被其它基團(tuán)取代后才呈現(xiàn)活性。

一、巴比妥類巴比妥酸（丙二酰脲）巴比妥類藥物5，5-雙取代1903年1912年第38頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月環(huán)丙二酰脲衍生物5位雙取代（一）基本結(jié)構(gòu)通式：結(jié)構(gòu)特征：具有5,5-二取代基的環(huán)丙二酰脲結(jié)構(gòu)

第39頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）常見巴比妥類藥物（分類）長時 巴比妥苯巴比妥

t1/2=6-8hr鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇中時 異戊巴比妥環(huán)己巴比妥

t1/2=3-6hr鎮(zhèn)靜、催眠、麻醉前給藥短時司可巴比妥戊巴比妥

t1/2=3hr鎮(zhèn)靜、催眠、麻醉前給藥超短時海索巴比妥硫噴妥鈉

t1/2

數(shù)分鐘催眠、靜脈麻醉 第40頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月1.長時6～12h鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇（二）常見巴比妥類藥物（分類）第41頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月鎮(zhèn)靜催眠麻醉前給藥2.中時4～6h（二）常見巴比妥類藥物（分類）第42頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月催眠靜脈麻醉藥3.短時2～3h（二）常見巴比妥類藥物（分類）第43頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月催眠靜脈麻醉藥4.超短時1h左右（二）常見巴比妥類藥物（分類）第44頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月(三)構(gòu)效關(guān)系巴比妥類藥物屬于結(jié)構(gòu)非特異性藥物作用的強弱和快慢主要取決于藥物的理化性質(zhì)解離常數(shù)（pKa）脂水分配系數(shù)（lgP）作用時間的長短——體內(nèi)的代謝過程第45頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月1）解離度與藥效的關(guān)系：在生理pH下，pKa越大，分子離子比越大，藥物越易吸收；藥物發(fā)揮作用應(yīng)有適當(dāng)?shù)慕怆x度第46頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月1）解離度與藥效的關(guān)系：為什么巴比妥酸無活性？

巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸幾乎不能透過細(xì)胞膜和血腦屏障。進(jìn)入腦內(nèi)的藥量極微無鎮(zhèn)靜、催眠作用

pKa未解離百分率巴比妥酸4.120.055-苯巴比妥酸3.750.02第47頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月1）解離度與藥效的關(guān)系：為什么5,5-雙取代巴比妥酸才可能有活性？分子態(tài)易于吸收及進(jìn)入中樞發(fā)揮作用苯巴比妥、海索比妥未解離的分子分別為50%和90.91%,可進(jìn)入中樞產(chǎn)生活性海索比妥的作用比苯巴比妥快苯巴比妥海索比妥第48頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月什么是脂水分配系數(shù)？脂溶性和水溶性的相對大小化合物在互不混溶的非水相（常用正辛醇）和水相中分配平衡后P=C0/Cw2）脂水分配系數(shù)與藥效的關(guān)系：第49頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月2）脂水分配系數(shù)與藥效的關(guān)系：應(yīng)有合適的的脂水分配系數(shù)脂溶性

利于透過細(xì)胞膜水溶性利于在體液中轉(zhuǎn)運保證藥物既能在體液中轉(zhuǎn)運，又能透過血腦屏障到達(dá)作用部位藥物固體制劑藥物溶液（水液）藥物溶液（血漿）崩解、溶解脂質(zhì)膜第50頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月5位雙取代基的總碳數(shù)總碳數(shù)以4-8為最好使脂水分配系數(shù)保持一定比值具有良好的鎮(zhèn)靜催眠作用碳數(shù)超過8，可導(dǎo)致化合物具有驚厥作用2）脂水分配系數(shù)與藥效的關(guān)系：第51頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月2）脂水分配系數(shù)與藥效的關(guān)系：硫噴妥（ThiopentalSodium）將C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加硫噴妥，起效快速效、短效全麻藥第52頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月代謝難易與藥物持續(xù)作用時間代謝途徑：5位取代基的氧化易氧化藥物作用時間短不易氧化藥物作用時間長3）5位取代基對藥效的影響：飽和直鏈烷烴或芳烴時，作用時間長支鏈或不飽和時，作用時間短第53頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月(三)構(gòu)效關(guān)系巴比妥類藥物屬于結(jié)構(gòu)非特異性藥物作用的強弱和快慢主要取決于藥物的理化性質(zhì)解離常數(shù)（pKa）脂水分配系數(shù)（lgP）作用時間的長短5位上的兩個取代基在體內(nèi)的代謝快慢第54頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月構(gòu)效關(guān)系小結(jié)作用強弱和快慢與藥物的理化性質(zhì)（pKa,lgP）有關(guān)作用時間長短與藥物的體內(nèi)代謝速度(5位取代基)有關(guān)

1）5位雙取代基為H，無活性，碳原子總數(shù)以4-8最好；2）氧以硫代替，脂溶性增加起效快；3）5位取代基為飽和直鏈烷烴或芳烴時不易被氧化消除，作用時間長；為支鏈烷烴或不飽和烴基時，氧化代謝迅速作用時間短。第55頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月1、弱酸性：烯醇互變，顯弱酸性，與鈉成鹽，溶于氫氧化鈉或碳酸鈉溶液；

例：異戊巴比妥弱酸性，不溶于水；異戊比妥鈉堿性，溶于水，可作注射用藥；（四）化學(xué)性質(zhì)第56頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月2、水解性：酰脲結(jié)構(gòu)易水解,其鈉鹽水溶液放置易水解放出氨氣.水解速度與溫度、pH有關(guān)

:10%溶液于35℃貯存時，在一個月內(nèi)分解達(dá)22%如于1℃貯存，二個月基本無變化pH↑,水解↑（四）化學(xué)性質(zhì)第57頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月(五)巴比妥類藥物的合成通法以丙二酸二乙酯為原料R1,R2不同時，先引入較大取代基第58頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月(五)巴比妥類藥物的合成通法R1,R2不同時，先引入較大取代基第59頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇、抗焦慮

缺點：成癮性、耐受性、安全范圍使用受限（六）臨床應(yīng)用自2001-04-09起，法國暫停所有含苯巴比妥的產(chǎn)品用于非癲癇適應(yīng)癥。第60頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月巴比妥類藥物內(nèi)容小結(jié)基本結(jié)構(gòu)分類構(gòu)效關(guān)系理化性質(zhì)合成通法第61頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月1、為什么巴比妥酸和5-單取代巴比妥酸沒有鎮(zhèn)靜催眠作用？2、試從藥物的不穩(wěn)定性角度思考，為什么巴比妥類藥物的鈉鹽不能做成水針劑。3、寫出以下藥物結(jié)構(gòu)式：三唑侖、艾司唑侖、地西泮、奧沙西泮、酒石酸吡唑旦、苯巴比妥、苯妥英鈉、卡馬西平思考題第62頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月抗癲癇藥物分類（化學(xué)結(jié)構(gòu)）

環(huán)內(nèi)酰脲類

巴比妥類及其同型物苯巴比妥乙內(nèi)酰脲類及其同型物苯妥英鈉苯并氮卓類

苯二氮卓類地西泮二苯并氮雜卓類卡馬西平其它類

GABA類似物鹵加比脂肪羧酸類丙戊酸鈉第63頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月二、巴比妥類同型物第64頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月苯妥英鈉sodiumphenytoin一）化學(xué)名：5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮鈉鹽

第65頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月二）理化性質(zhì)

1、苯妥英的弱酸性成鈉鹽制成注射劑鈉鹽注射劑不能和酸性藥物配伍使用鈉鹽水溶液不能與空氣長時間接觸

2、堿性溶液中水解，放出氨氣應(yīng)制成粉針劑，用前臨時配制3、成鹽反應(yīng)與吡啶硫酸銅試液反應(yīng)顯藍(lán)色。

苯妥英鈉水溶液與二氯化汞試液反應(yīng)，生成白色沉淀，但不溶于氨試液中。第66頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月三）體內(nèi)代謝主要被肝微粒體酶代謝主要代謝產(chǎn)物無活性的5-（4-羥苯）-5-苯乙內(nèi)酰脲約20%以原形由尿排出具有“飽和代謝動力學(xué)”的特點第67頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月四）作用治療癲癇大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥但對小發(fā)作無效第68頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月卡馬西平carbamazepine，CBZ一）結(jié)構(gòu)特點2個苯環(huán)與氮雜環(huán)駢合而成的二苯并氮雜卓類化合物。具有尿素的結(jié)構(gòu)

三、二苯并氮雜卓類第69頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月

二）化學(xué)命名

5H-二苯并[b,f]氮雜卓-5-甲酰胺

稠環(huán)化合物的命名規(guī)則：一個確定為基本環(huán)，另一個為附加環(huán)1、基本環(huán)的選擇原則：（1）含N原子的為基本環(huán)（2）無N原子時，選含優(yōu)先原子的雜環(huán)為基本環(huán)，O、S、P（3）含雜原子多的為基本環(huán)（4）含雜原子種類相同時，先大環(huán)為基本環(huán)

三、二苯并氮雜卓類卡馬西平第70頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月

二）化學(xué)命名

5H-二苯并[b,f]氮雜卓-5-甲酰胺

稠環(huán)化合物的命名規(guī)則：1）基本環(huán)各邊按順序標(biāo)以a,b,c。。。。。2）附加環(huán)各原子按順序標(biāo)以1，2，3.。。。3）附加環(huán)并［附加環(huán)數(shù)字-基本環(huán)字母］基本環(huán)

卡馬西平三、二苯并氮雜卓類第71頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月

舉例：第72頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月三）理化性質(zhì)1、結(jié)構(gòu)為一個大的共軛體系，乙醇溶液在一定波