自身免疫性肝病血清學檢測及臨床應用新進展第1頁，共35頁，2023年，2月20日，星期二非病毒性肝病不容小覷1第2頁，共35頁，2023年，2月20日，星期二非病毒性肝病呈逐年上升趨勢10008006004002000200020012002200320042005200620072008非病毒性肝病25,946例中國肝穿病例回顧性分析研究第3頁，共35頁，2023年，2月20日，星期二自身免疫性肝?。ˋLD)占重要位置453例非病毒性肝病患者的回顧性分析ALD占30.68%第4頁，共35頁，2023年，2月20日，星期二自身免疫性肝病原發性膽汁性肝硬化(PBC)自身免疫性肝炎(AIH)原發性硬化性膽管炎(PSC)重疊綜合癥10-20%PBC患者重疊有中等程度的AIH！AIHPSCPBC第5頁，共35頁，2023年，2月20日，星期二原發性膽汁性肝硬化病理學特點：進行性、非化膿性、破壞性小膽管炎發病率:1.2/100,000/年中年女性多見癥狀皮膚瘙癢、黃疸早期狀況良好，從AMA陽性、肝功能正常，進展至持續肝功能異常，平均6年第6頁，共35頁，2023年，2月20日，星期二PBC實驗室診斷

實驗室檢查 -膽汁淤積相關酶（ALP,GGT）升高、血清膽紅素和膽固醇升高 -免疫球蛋白水平升高(主要是IgM) -抗線粒體和抗核抗體陽性肝活檢

-肝內小膽管增生

第7頁，共35頁，2023年，2月20日，星期二PBC特異性指標指標陽性率抗線粒體抗體（AMA）90%ANA（核膜型：gp210）30%ANA（核點型：Sp100，PML）20-30%第8頁，共35頁，2023年，2月20日，星期二特異性指標與臨床：AMA2009年PBC診斷指南的更新12009關于PBC指南的診斷2生化檢查提示淤膽，特別是ALP升高；血清AMA陽性；組織學有非化膿性破壞性膽管炎和小葉間膽管破壞。有二項陽性可診斷為PBC。肝功異常(肝源性ALP升高超過6個月)且血清AMA陽性即可確診。肝活檢對診斷非必須，組織學上特征性膽管損害可協助診斷。隨訪見ALP正常但AMA(+)者很有可能發展為PBC。1.KeithDetal,Hepatol,2009;50(1):291-3082.UlrichBeuers,etal,JHepatol2009;51:237-267第9頁，共35頁，2023年，2月20日，星期二AMA+的PBC，肝活檢并非必須肝臟組織同時滿足肝源性ALP升高血清AMA(+)即可確診PBC患者中AMA陽性率高達90-95%自免抗體檢查避免了肝穿刺后出現近10%并發癥的發生!第10頁，共35頁，2023年，2月20日，星期二挑戰：無癥狀者，AMA+第11頁，共35頁，2023年，2月20日，星期二AMA在人群中的陽性率研究國家nAMA陽性Turchanyetal.愛沙尼亞14610.89%Shibataetal.日本17140.73%Lilianeetal.巴西7250.1%（JessicaK.Dysonet.al.Unmetclinicalneedinautoimmuneliverdisease.JHepatology）第12頁，共35頁，2023年，2月20日，星期二特異性指標與臨床：ANA抗gp210抗體（核膜型）對PBC的特異性為95%AMA陽性的PBC患者中有10-40%陽性率AMA陰性的PBC患者中有20%-40%的陽性率抗SP100抗體

和抗PML抗體（核點型）SP100對PBC的特異性為97%SP100在AMA陰性PBC患者中有60%的陽性率

在AMA陽性PBC患者中有20%的陽性率PML的意義與SP100相近猴肝GP210HEp-2細胞SP100第13頁，共35頁，2023年，2月20日，星期二自身免疫性肝病原發性膽汁性肝硬化(PBC)自身免疫性肝炎(AIH)原發性硬化性膽管炎(PSC)重疊綜合癥AIHPSCPBC第14頁，共35頁，2023年，2月20日，星期二自身免疫性肝炎AIH是一種以自身免疫性肝細胞損傷為特征的慢性疾病占美國肝移植術的5.9%大約30%的患者診斷時已出現肝硬化癥狀一般肝炎癥狀關節痛、皮疹等特殊癥狀無癥狀：體檢時發現自身抗體或肝功異常第15頁，共35頁，2023年，2月20日，星期二AIH實驗室診斷歷史 -“界面性肝炎”,伴有淋巴細胞和漿細胞浸潤的壞死實驗室檢查 -血清轉氨酶和膽紅素升高 -免疫球蛋白水平升高(主要是IgG) ->90%患者可檢測到自身抗體鑒別診斷

-必須排除其他免疫性肝病(PBC,PSC)和慢性肝炎(e.g.病毒,藥物,酒精l)第16頁，共35頁，2023年，2月20日，星期二2010年AASLD關于AIH的診斷指南治療前總分：確診>15；疑診10-15自身抗體項可為確診貢獻至關重要的5分性別ALK:AST（或ALT）Γ-球蛋白或IgGANA，SMA或LKM-1AMA活動性病毒感染使用肝細胞毒性藥物飲酒史合并免疫系統疾病其他自身抗體：如F-actin，SLA/LP，LC1，LKM3，pANCAHLA：DR3或DR4組織學改變治療應答【原因未明】在病毒感染、使用肝毒藥物、飲酒時，仍在考慮AIH的診斷第17頁，共35頁，2023年，2月20日，星期二AIH特異性指標AIH類型指標陽性率AIHI型ASMA40-90%ANA5-70%SLA/LP10-30%AIHII型LKM-12-4%LC-11-2%SLA/LP10-30%第18頁，共35頁，2023年，2月20日，星期二特異性指標與臨床：ASMA抗平滑肌抗體（AMSA）標準的檢測方法為IIFT靶抗原有多種（F肌動蛋白）高滴度的F肌動蛋白提示AIHASMA（ratstomach）Actin（HEp-2cells）Actin（primateliver）第19頁，共35頁，2023年，2月20日，星期二

抗F肌動蛋白抗體

用來自胚胎鼠胸主動脈細胞系VSM47作為基質片I型AIH的特異性標志抗體非F肌動蛋白ASMA抗F肌動蛋白抗體第20頁，共35頁，2023年，2月20日，星期二VSM47檢測抗F肌動蛋白樣本n抗F肌動蛋白陽性VSM47I型AIH10050（50%）1II型AIH170PBC/I型AIH重疊綜合征1310（77%）PBC501（2%）丙肝600健康獻血者500167%VSM47檢測Anti-F-Actin的滴度超過了鼠腎/鼠肝/鼠胃檢測的滴度；33%VSM47檢測Anti-F-Actin的滴度與鼠腎/l鼠肝/鼠胃檢測的滴度相當。

參考文獻：D.Bogdanos,etal.2007第21頁，共35頁，2023年，2月20日，星期二特異性指標與臨床：SLA/LP臨床應用：無法解釋的轉氨酶升高（特異性好）肝胰抗原,LP(Berg,1981)可溶性肝抗原,SLA(Manns,1987)}SLA/LP

(Wies,2000)AIHHepatitisBHepatitisCLohseetal.;Z.Gastroenterol.1995;33:527Anti-SLA/LP: 僅出現于AIH 界定病毒性肝炎

正確治療

高特異性，100%預測值

第22頁，共35頁，2023年，2月20日，星期二自身免疫性肝病原發性膽汁性肝硬化(PBC)自身免疫性肝炎(AIH)原發性硬化性膽管炎(PSC)重疊綜合癥AIHPSCPBC第23頁，共35頁，2023年，2月20日，星期二原發性硬化性膽管炎（PSC)

PSC一種肝內和肝外膽管的纖維性炎癥，伴有膽汁淤積臨床表現。發病率:0.7/100,000/年年輕男性更常見8%~13%發展為膽管癌常伴有潰瘍性結腸炎(~50%)第24頁，共35頁，2023年，2月20日，星期二PSC血清學指標指標陽性率pANCA甲醛敏感型70-80%pANCA不是PSC的特異性抗體：在潰瘍性結腸炎、PBC、AIH、丙肝、乙肝等也會出現pANCA：可能提示自身免疫性肝病第25頁，共35頁，2023年，2月20日，星期二小結：自身免疫性肝病與特異性指標PBC:-AMAM2

-核點(Sp100,PML)

-核膜/核孔復合體蛋白gp210,p62AIH：-ANA,ASMA,Anti-F-Actin

-Anti-LKM-1,Anti-LC-1

-Anti-SLA/LPPSC: -pANCA第26頁，共35頁，2023年，2月20日，星期二ALD的血清學診斷方案：平行檢測IIFTANAASMAActinLKMLC-1AMAM2+EUROLINERo52SLALC1LKM1gp210PMLSp1003EM2=最全面的診斷，最大限度提高檢出率！第27頁，共35頁，2023年，2月20日，星期二2010年AASLD發布的AIH指南第28頁，共35頁，2023年，2月20日，星期二原因不明的肝病診斷思路MichaelP,etal.HEPATOLOGY,June2010:2193-2213原因未明的肝臟疾病ANA，SMA，LKM-1，AMA原因不明的慢性肝炎ANA+SMA+LKM-1+AMA+前述檢驗結果都陰性AIHPBCF-actin，SLA/LP，LC1，LKM3PDH-E2，pANCAAtypicalpANCA+F-actin+LC1+LKM3+SLA/LP+PDH-E2+都陰性AIHPSCAIHPBC第29頁，共35頁，2023年，2月20日，星期二檢測人群ALD疑似患者原因不明的肝臟疾病病毒性肝炎？第30頁，共35頁，2023年，2月20日，星期二病毒性肝炎與ALD：病例女性，15歲，病毒性肝炎乙型2009年：診斷為慢乙肝入院。使用IFN-α抗病毒治療。一年中ALT下降至正常，HBVDNA控制檢測不到，但HBsAg+/HBeAg+/抗HBc+2010年8月：用IFN-a1年左右出現ALT升高140u/l，AST升高。IgG18g/l,IgM、IgA正常。ANA1:320，SMA1:320，LC-1++++（重復測均強陽性）。AMA/M2陰性。后做肝穿，符合HBV診斷。停用IFN-α改為核苷類似物口服治療。2011年10月：復查，肝功全部降至正常IFN誘發自身免疫？第31頁，共35頁，2023年，2月20日，星期二IFN-α與自身抗體IFN-α/β是體內漿細胞樣樹突細胞（pDC）產生的調節固有免疫和適應性免疫的重要細胞因子。研究表明，IFN-α/β通過對T細胞和B細胞的調節作用，與系統性自身免疫疾病的發病機制有關。IFN-α是治療病毒性肝炎的主要藥物，有誘發自身免疫疾病的風險，目前已經有一些前瞻性的個例研究證據。第32頁，共35頁，2023年，2月20日，星期二IFN治療后出現AIH的報道