第十二章核苷酸代謝核苷酸的生物功能合成核酸是多種第1頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二食物中的核酸，經(jīng)腸道酶系降解成各種核苷酸，分解產(chǎn)生嘌呤、嘧啶、核糖、脫氧核糖和磷酸，然后被吸收。吸收到體內(nèi)的嘌呤和嘧啶，大部分被分解，少部分可再利用，合成核苷酸。人和動(dòng)物所需的核酸無須直接依賴于食物，只要食物中有足夠的磷酸鹽、糖和蛋白質(zhì)，核酸就能在體內(nèi)正常合成。核酸的分解代謝：核酸核酸酶核苷酸核苷酸酶核苷+磷酸核苷磷酸化酶堿基+戊糖-1-磷酸第2頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二第一節(jié)

核酸和核苷酸的分解代謝一、

核酸的酶促降解核酸是核苷酸以3’、5’-磷酸二酯鍵連成的高聚物，核酸分解代謝的第一步就是分解為核苷酸，作用于磷酸二酯鍵的酶稱核酸酶（實(shí)質(zhì)是磷酸二脂酶）。根據(jù)對底物的專一性可分為：核糖核酸酶、脫氧核糖核酸酶、非特異性核酸酶。根據(jù)酶的作用方式分：內(nèi)切酶、外切酶。第3頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二1、

核糖核酸酶

只水解RNA磷酸二酯鍵的酶（RNase），不同的RNase專一性不同。牛胰核糖核酸酶（RNaseI），作用位點(diǎn)是嘧啶核苷-3’-磷酸與其它核苷酸間的連接鍵。核糖核酸酶T1（RNaseT1），作用位點(diǎn)是3’-鳥苷酸與其它核苷酸的5’-OH間的鍵。

第4頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二2、

脫氧核糖核酸酶

只能水解DNA磷酸二酯鍵的酶。DNase牛胰脫氧核糖核酸酶（DNaseI）可切割雙鏈和單鏈DNA。產(chǎn)物是以5’-磷酸為末端的寡核苷酸。牛胰脫氧核糖核酸酶（DNaseⅠ），降解產(chǎn)物為3’-磷酸為末端的寡核苷酸。限制性核酸內(nèi)切酶：細(xì)菌體內(nèi)能識別并水解外源雙源DNA的核酸內(nèi)切酶，產(chǎn)生3ˊ-OH和5ˊ-P。

第5頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二

3、

非特異性核酸酶

既可水解RNA，又可水解DNA磷酸二酯鍵的核酸酶。小球菌核酸酶是內(nèi)切酶，可作用于RNA或變性的DNA，產(chǎn)生3’-核苷酸或寡核苷酸。蛇毒磷酸二酯酶能從RNA或DNA鏈的游離的3’-OH逐個(gè)水解，生成5’-核苷酸。牛脾磷酸二脂酶從游離的5’-OH開始逐個(gè)水解，生成3’核苷酸。第6頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二第7頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二二、

核苷酸的降解1、

核苷酸酶

（磷酸單脂酶）2、

核苷酶①

核苷磷酸化酶：廣泛存在，反應(yīng)可逆。核苷+磷酸核苷磷酸化酶堿基+戊糖-1-磷酸第8頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二②核苷水解酶：主要存在于植物、微生物中，只水解核糖核苷，不可逆核糖核苷+H2O核苷水解酶堿基+核糖第9頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二三、

嘌呤堿的分解首先在各自的脫氨酶的作用下水解脫氨，脫氨反應(yīng)可發(fā)生在嘌呤堿、核苷及核苷酸水平上。

第10頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二第11頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二

不同種類的生物分解嘌呤堿的能力不同尿酸：靈長類、鳥類、昆蟲、排尿酸爬蟲類尿囊素：哺乳動(dòng)物（靈長類除外）、腹足類尿囊酸：硬骨魚類尿素：大多數(shù)魚類、兩棲類NH3:低等動(dòng)物植物與動(dòng)物相似-產(chǎn)生尿囊素、尿囊酸、尿素、NH3。微生物-產(chǎn)生NH3、CO2及有機(jī)酸第12頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二

四、

嘧啶堿的分解

人和某些動(dòng)物體內(nèi)脫氨基過程有的發(fā)生在核苷或核苷酸上。脫下的NH3可進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成尿素排出。

第13頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二第14頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二第二節(jié)

嘌呤核苷酸的合成一、

從頭合成由5’-磷酸核糖-1’-焦磷酸（5’-PRPP）開始，先合成次黃嘌呤核苷酸，然后由次黃嘌呤核苷酸（IMP）轉(zhuǎn)化為腺嘌呤核苷酸和鳥嘌呤核苷酸。嘌呤環(huán)合成的前體：CO2、甲酸鹽、Gln、Asp、Gly第15頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二第16頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二1、

次黃嘌呤核苷酸的合成（IMP）5-磷酸核糖+ATP磷酸核糖焦磷酸激酶5`-PRPP+AMP第17頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二（1）、

磷酸核糖焦磷酸轉(zhuǎn)酰胺酶（轉(zhuǎn)氨）5-磷酸核糖焦磷酸+Gln→5-磷酸核糖胺+Glu+ppi使原來α-構(gòu)型的核糖轉(zhuǎn)化成β構(gòu)型（2）、

甘氨酰胺核苷酸合成酶5-磷酸核糖胺+Gly+ATP→甘氨酰胺核苷酸+ADP+Pi（3）、

甘氨酰胺核苷酸轉(zhuǎn)甲酰基酶甘氨酰胺核苷酸+N5N10-甲川FH4+H2O→甲酰甘氨酰胺核苷酸+FH4甲川基可由甲酸或氨基酸供給。第18頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二（4）、

甲酰甘氨脒核苷酸合成酶甲酰甘氨酰胺核苷酸+Gln+ATP+H2O→

甲酰甘氨脒核苷酸+Glu+ADP+pi受重氮絲氨酸和6-重氮-5-氧-正亮氨酸不可逆抑制，這兩種抗菌素與Gln有類似結(jié)構(gòu)。（5）、

氨基咪唑核苷酸合成酶甲酰甘氨脒核苷酸+ATP→5-氨基咪唑核苷酸+ADP+Pi第19頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二（6）、

氨基咪唑核苷酸羧化酶5-氨基咪唑核苷酸+CO2→5-氨基咪唑-4羧酸核苷酸（7）、

氨基咪唑琥珀基氨甲酰核苷酸合成酶5-氨基咪唑-4-羧酸核苷酸+Asp+ATP→5-氨基咪唑4-（N-琥珀基）氨甲酰核苷酸（8）、

腺苷酸琥珀酸裂解酶5-氨基咪唑-4-（N-琥珀基）氨甲酰核苷酸→5-氨基咪唑-4-氨甲酰核苷酸+延胡索酸第20頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二（9）、

氨基咪唑氨甲酰核苷酸轉(zhuǎn)甲酰基酶5-氨基咪唑-4-氨甲酰核苷酸+N10-甲酰FH4→5-甲酰胺基咪唑-4-氨甲酰核苷酸+FH4（10）、次黃嘌呤核苷酸環(huán)水解酶5-甲酰胺基咪唑-4-氨甲酰核苷酸→次黃嘌呤核苷酸+H2O總反應(yīng)式：5-磷酸核糖+CO2+甲川THFA+甲酰THFA+2Gln+Gly+Asp+5ATP→IMP+2THFA+2Glu+延胡索酸+4ADP+1AMP+4Pi+PPi第21頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二2、腺嘌呤核苷酸的合成（AMP）IMP+Asp+GTPAMP+延胡索酸腺苷酸琥珀酸合成酶腺苷酸琥珀酸+GDP+Pi腺苷酸琥珀酸裂解酶第22頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二從頭合成：CO2、2個(gè)甲酸鹽、2個(gè)Gln、1個(gè)Gly、（1+1）個(gè)Asp、（6+1）個(gè)ATP，產(chǎn)生2個(gè)Glu、（1+1）個(gè)延胡索酸。

Asp的結(jié)構(gòu)類似物羽田殺菌素，可強(qiáng)烈抑制腺苷酸琥珀酸合成酶的活性，阻止AMP生成。羽田殺菌素：N-羥基-N-甲酰-Gly第23頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二3、

IMP+NAD++H2OIMP脫氫酶黃嘌呤核苷酸+NADH+H+鳥嘌呤核苷酸的合成IMP+NAD++H2OIMP脫氫酶黃嘌呤核苷酸+NADH+H+黃嘌呤核苷酸+Gln（或NH4+）+ATP+H2OGMP合成酶GMP+Glu+AMP+PPi第24頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二4、

AMP、GMP生物合成的調(diào)節(jié)5-磷酸核糖焦磷酸轉(zhuǎn)酰胺酶是關(guān)鍵酶，可被終產(chǎn)物AMP、GMP反饋抑制。AMP過量可反饋抑制自身的合成。GMP過量可反饋抑制自身的合成。第25頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二第26頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二5、

藥物對嘌呤核苷酸合成的影響

①羽田殺菌素與Asp競爭腺苷酸琥珀酸合成酶，阻止次黃嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)化成AMP。②重氮乙酰絲氨酸、6-重氮-5-氧正亮氨酸，是Gln的結(jié)構(gòu)類似物，抑制Gln參與的反應(yīng)。③氨基蝶呤、氨甲蝶呤葉酸的結(jié)構(gòu)類似物，能與二氫葉酸還原酶發(fā)生不可逆結(jié)合，阻止FH4的生成，從而抑制FH4參與的各種一碳單位轉(zhuǎn)移反應(yīng)。第27頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二二、

補(bǔ)救途徑1、

磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶途徑（重要途徑）嘌呤堿和5-PRPP在特異的磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶的作用下生成嘌呤核苷酸嘌呤核苷+磷酸核苷磷酸化酶嘌呤堿+戊糖-1-磷酸腺嘌呤+5-PRPP腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶AMP+PPi次黃嘌呤（鳥嘌呤）+5-PRPP次黃嘌呤：鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶IMP（GMP）+PPi第28頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二2、核苷激酶途徑

腺嘌呤在核苷磷酸化酶作用下轉(zhuǎn)化為腺嘌呤核苷，后者在核苷磷酸激酶的作用下與ATP反應(yīng)，生成腺嘌呤核苷酸。堿基+核糖-1-磷酸核苷磷酸化酶核苷+Pi腺苷+ATP腺苷激酶腺苷酸+ADP嘌呤核苷酸的從頭合成與補(bǔ)救途徑之間存在平衡。Lesch-Nyan綜合癥就是由于次黃嘌呤：鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶缺陷，AMP合成增加，大量積累尿酸，腎結(jié)石和痛風(fēng)。第29頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二第三節(jié)

嘧啶核苷酸的合成一、

從頭合成與嘌呤核苷酸合成不同，在合成嘧啶核苷酸時(shí)，首先合成嘧啶環(huán)，再與磷酸核糖結(jié)合，生成尿嘧啶核苷酸，最后由尿嘧啶核苷酸轉(zhuǎn)化為胞嘧啶核苷酸和胸腺嘧啶脫氧核苷酸。合成前體：氨甲酰磷酸、Asp第30頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二第31頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二1、

尿嘧啶核苷酸的合成第32頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二氨甲酰磷酸的合成：Gln+HCO3-+2ATP氨甲酰磷酸合成酶氨甲酰磷酸+Glu+2ADP+Pi第33頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二天冬氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶氨甲酰磷酸+Asp氨甲酰天冬氨酸+Pi二氫乳清酸酶氨甲酰天冬氨酸二氫乳清酸+H2O二氫乳清酸脫氫酶／FAD、FMN二氫乳清酸+NAD+乳清酸+NADH+H+乳清苷酸焦磷酸化酶／Mg2+乳清酸+PRPP乳清苷酸+PPi乳清苷酸脫羧酶乳清苷酸UMP+CO2第34頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二2、

胞嘧啶核苷酸的合成尿嘧啶核苷三磷酸可直接與NH3（細(xì)菌）或Gln（植物）反應(yīng)，生成胞嘧啶核苷三磷酸。UMP+ATP尿嘧啶核苷酸激酶／Mg2+UDP+ADPUDP+ATP核苷二磷酸激酶／Mg2+UTP+ADPCTP合成酶UTP+Gln（NH4+）+ATP+H2OCTP+Glu+ADP+Pi第35頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二3、嘧啶核苷酸生物合成的調(diào)節(jié)（大腸桿菌）

氨甲酰磷酸合成酶：受UMP反饋抑制天冬氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶：受CTP反饋抑制CTP合成酶：受CTP反饋抑制第36頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二4、

藥物對嘧啶核苷酸合成的影響5-氟尿嘧啶抑制胸腺嘧啶脫氧核苷酸的合成。5-氟尿嘧啶在人體內(nèi)轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的核苷酸，再轉(zhuǎn)變成脫氧核苷酸，可抑制脫氧胸腺嘧啶核酸合成酶，干擾尿嘧啶脫氧核苷酸經(jīng)甲基化生成脫氧胸苷的過程，DNA合成受阻。第37頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二二、

補(bǔ)救途徑（1）

嘧啶核苷激酶途徑（重要途徑）嘧啶堿與1-磷酸核糖生成嘧啶核苷，然后由尿苷激酶催化尿苷和胞苷形成UMP和CMP。嘧啶堿+1-磷酸核糖核苷磷酸化酶嘧啶核苷+Pi尿苷（胞苷）+ATP尿苷激酶／Mg2+UMP（CMP）+ADP（2）磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶途徑（胞嘧啶不行）尿嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶尿嘧啶+5-PRPPUMP+PPi第38頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二第四節(jié)

脫氧核苷酸的合成脫氧核糖核苷酸是由相應(yīng)的核糖核苷酸衍生而來的。（1）腺嘌呤、鳥嘌呤和胞嘧啶核糖核苷酸經(jīng)還原，將核糖第二位碳原子的氧脫去，即成為相應(yīng)的脫氧核糖核苷酸。（2）胸腺嘧啶脫氧核糖核苷酸：先由尿嘧啶核糖核苷酸還原形成尿嘧啶脫氧核糖核苷酸，然后尿嘧啶再經(jīng)甲基化轉(zhuǎn)變成胸腺嘧啶。第39頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二一、

核糖核苷酸的還原ADP、GDP、CDP、UDP均可分別被還原成相應(yīng)的脫氧核糖核苷酸：dADP、dGDP、dCDP、dUDP等，其中dUDP甲基化，生成dTDP。還原反應(yīng)一般在核苷二磷酸（NDP）水平上進(jìn)行，ATP、dATP、dTTP、dGTP是還原酶的變構(gòu)效應(yīng)物，個(gè)別微生物（賴氏乳菌桿菌）在核苷三磷酸水平上還原（NTP）。第40頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二