2014年癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)預計新發(fā)病例：男性：71830（第3位）女性：65000（第3位）預計死亡病例：男性：26270（第4位）女性：24040（第4位）2014年癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)Siegel,Rebecca,etal."Cancerstatistics,2014."

CA:acancerjournalforclinicians

64.1(2014):9-29.第1頁，共48頁，2023年，2月20日，星期五結直腸癌治療的原則及基本藥物一、兩大指南NCCN、ESMO二、三類化療藥物奧沙利鉑

伊立替康

氟尿嘧啶類（5-FU、卡培他濱等）雷替曲塞三、兩類靶向藥物抗VEGF貝伐珠單抗抗EGFR西妥昔單抗、帕尼單抗第2頁，共48頁，2023年，2月20日，星期五問題與思考一、如何綜合選擇化療藥物二、如何優(yōu)化治療策略三、氟尿嘧啶類藥物是基石5-FU、卡培他濱雷替曲塞等治療的療效治療的便利性治療相關毒性四、雷替曲塞第3頁，共48頁，2023年，2月20日，星期五天平第4頁，共48頁，2023年，2月20日，星期五主要內容雷替曲塞特點與5-FU對比5-FU的耐藥性5-FU的心臟毒性雷替曲塞的臨床應用5第5頁，共48頁，2023年，2月20日，星期五毒性各有千秋氟尿嘧啶

卡培他濱6第6頁，共48頁，2023年，2月20日，星期五雷替曲塞與5-FU區(qū)別5-氟尿嘧啶雷替曲塞代謝途徑DPD酶依賴型不依賴DPD酶作用方式作用于DNA/RNA特異性作用于DNA作用部位TS酶嘧啶結合部位TS酶葉酸結合部位半衰期5-10min198h持續(xù)用藥時間110-120h15min雷替曲塞對結直腸癌細胞系的體外抗癌活性強于5-FUIC50長期給藥80nmol/L1.3～3.9nmol/LIC50短期給藥150000nmol/L80nmol/L心臟毒性發(fā)生率20%12.4%21CancerChemotherapy&Pharm.58:487-93,20062AnnalsofOncology23(supplement9):ix178-ix223,20127第7頁，共48頁，2023年，2月20日，星期五雷替曲塞與5-FU耐藥的差異8第8頁，共48頁，2023年，2月20日，星期五V308研究-耐藥分析

TournigandCetal,JClinOncol2004研究方案一線單藥5FU/CF患者，

二線單藥卡培他濱ORR=0一線單藥5FU/CF患者，

二線單藥雷替曲塞ORR=18%一線含5FU/CF患者，

二線含5FU/CF患者有效率低第9頁，共48頁，2023年，2月20日，星期五如何克服氟尿嘧啶類耐藥？1.直接增加腫瘤內藥物濃度2.增加血藥濃度3.改變作用靶點部位10第10頁，共48頁，2023年，2月20日，星期五磷酸脫氧核糖氟尿嘧啶核苷(FdUMP)和三磷酸氟尿嘧啶核苷(FUTP)阻斷TMP合成。FdUMP摻入RNA分子破壞CYP-2A6P450的主要媒DPD二氫嘧啶脫氫酶OPRT乳清酸磷酸核糖基轉化酶CDHP地美拉嗪OXO奧特拉嗪TS胸苷酸合成酶替吉奧及氟尿嘧啶的作用機制及優(yōu)勢第11頁，共48頁，2023年，2月20日，星期五小腸肝卡培他濱5'-DFCR5'-DFURCyD5'-DFCR5'-DFUR5-FU腫瘤>>正常組織卡培他濱CyDCE5'-DFCR=5’-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷;5'-DFUR=5-脫氧-5氟嘧啶;CyD=胞嘧啶脫氨酶;CE=羧酸脂酶卡培他濱的作用機理和優(yōu)勢胸苷磷酸化酶(TP)腫瘤組織濃度提高－最大抗腫瘤活性第12頁，共48頁，2023年，2月20日，星期五一線單藥5FU/CF患者，

二線單藥卡培他濱ORR=0PhaseIIStudyofCapecitabineinPatientsWithFluorouracil-ResistantMetastaticColorectalCarcinoma.JClinOncol2004,22:2078-2083PhaseIIStudyofraltitrexed(Tomudex)inChemotherapy-pretreatedpatientswithadvancedcolorectalcancer.Anti-cancerDrugs1999,10:741-748N=22第13頁，共48頁，2023年，2月20日，星期五S1與卡培他濱的交叉耐藥結論：S1在使用過卡培他濱的患者中耐受性好，但幾乎沒什么

效果。這說明S1臨床中表現(xiàn)出與卡培他濱的交叉耐藥性。第14頁，共48頁，2023年，2月20日，星期五氟尿嘧啶類藥物與雷替曲塞靶點相同，作用機制不同嘧啶結合部位胸苷酸合成酶（TS酶）葉酸結合部位DNA合成雷替曲塞雷替曲塞谷氨酸鹽非葉酸結構類似物抑制劑（嘧啶類）：

UFT，S-1，Capecitabine,5-FU葉酸結構類似物抑制劑：雷替曲塞等第15頁，共48頁，2023年，2月20日，星期五雷替曲塞與5Fu不完全交叉耐藥作用的靶酶雖然相同但作用部位不同不完全交叉耐藥第16頁，共48頁，2023年，2月20日，星期五氟尿嘧啶類藥物雷替曲塞互相交叉耐藥最低耐藥可能結論：一線中無論使用什么類型的氟尿嘧啶類藥物，二線推薦使用最低耐藥可能的雷替曲塞，更多獲益EfficacyofS-1inheavilypretreatedpatientswithmetastaticbreastcancer:cross-resistancetocapecitabine.Breastcancer(2009)16:126-13117第17頁，共48頁，2023年，2月20日，星期五5-FU的心臟毒性?。?8第18頁，共48頁，2023年，2月20日，星期五5-Fu心臟毒性引關注５-FU為抗代謝類抗癌藥物，在消化道腫瘤領域應用廣泛。它的主要不良反應為胃腸道反應及造血系統(tǒng)毒性，但由其引起的心臟毒性不容忽視。1969年，Gaveau等[1]首次報道了5-FU聯(lián)合化學治療引發(fā)心臟毒性，之后關于5-FU引起心臟性毒性的報道屢見不鮮。第19頁，共48頁，2023年，2月20日，星期五卡培他濱為5-FU類藥物，目前被廣泛應用于胃腸道腫瘤、乳腺腫瘤等領域。近十年期間，關于其心臟毒性的報道也日益增多，引起業(yè)界一定的關注。第20頁，共48頁，2023年，2月20日，星期五致死性心臟毒性發(fā)生率高SaifM,ShahM,ShahA.ExpertOpinDrugSaf,2009;8:191–202.第21頁，共48頁，2023年，2月20日，星期五5-Fu引起心臟毒性的臨床表現(xiàn)致命嚴重室性/室上性心動過速心肌梗死心源性休克猝死充血性心率衰竭QT期延長心絞痛心律失常心肌心包炎致命性心臟毒性的發(fā)生率2.2-13.3%[7]第22頁，共48頁，2023年，2月20日，星期五5-Fu引起心臟毒性的發(fā)生率5-Fu[2-7]1.2-18%1.6-3%快速給藥長期給藥7.6%-18%心臟病史是5-Fu引發(fā)心臟毒性的高風險因素之一，其可能誘發(fā)心臟毒性的比率是沒有心臟病史病人的4-10倍。第23頁，共48頁，2023年，2月20日，星期五5-Fu引起的心臟毒性可能的機制機制尚不明確，可能的機制如下機制冠脈痙攣內皮損傷自身免疫介導心肌病直接心臟毒性導致的壞死血栓代謝產物蓄積第24頁，共48頁，2023年，2月20日，星期五如何避免5-Fu引起的心臟毒性[7-8]降低用藥劑量（存爭議）改變用藥方案，長期滴注、口服改推注（影響療效）服用硝酸甘油或Ca2+拮抗劑等藥物（存爭議）5-Fu引發(fā)心臟毒性后，避免再次使用5-Fu類藥物（有風險）高心臟風險因素患者，避免使用5-Fu類藥物第25頁，共48頁，2023年，2月20日，星期五與其亡羊補牢，不如防患未然雷替曲塞——ESMO結直腸癌治療指南推薦ESMO：雷替曲塞可作為心功能不全而不適合用氟尿嘧啶類藥物患者的標準替代物。一線替代，規(guī)避風險第26頁，共48頁，2023年，2月20日，星期五（發(fā)生率20%）N=38改用雷替曲塞方案僅有兩名患者再次出現(xiàn)心臟毒性（發(fā)生率5.3%）ASCO會議報道：ResultsofAustralasianGastrointestinalTrialsGroup(AGITG)Arcticstudy:Aninternationalauditofraltitrexedforpatientswithcardiactoxicityinducedbyfluoropyrimidines(FP).

FP方案引起心臟毒性（FP方案包括FOLFOX，CAPOX，持續(xù)滴注5Fu，單藥卡培他濱）結論：對于FP引起的心臟毒性患者，改換使用雷替曲塞方

案可以顯著降低心臟毒性發(fā)生率。第27頁，共48頁，2023年，2月20日，星期五雷替曲塞避免5-Fu引起心臟毒性的機制目前，對于5-Fu引起心臟毒性的機制尚不明確，而雷替曲塞能夠避免5-Fu引起的心臟毒性的機制可能與其作用途徑不同有關[8-9]。第28頁，共48頁，2023年，2月20日，星期五參考文獻

[1]GaveauT，BanzetP，MarneffeH，etal．

Cardiovasculardisordersinthecourseofantimitoticinfusionsathighdoses．

30clinicalcases［J］．

AnesthAnalg(Paris)，1969，26(3):311-327[2].KosmasC,KallistratosM,KopteridesPetal.Cardiotoxicityoffluoropyrimidinesindifferentschedulesofadministration:Aprospectivestudy.JCancerResClinOncol,2008;134:75–82[3].LabiancaR,BerettaG,ClericiM,FrasciniP,LuporiniG.Cardiactoxicityof5-flurouracil:Astudyof1083patients.Tumori,1982;68:505–510.[4].MeydanN,KundakI,YavuzsenTetal.CardiotoxicityofdeGramont’sregimen:incidence,clinicalcharacteristicsandlong-termfollow-up.JpnJClinOncol,2005;35:265–270.[5]SchoberC,PapageorgiouE,HarstrickA,etal.Cardiotoxicityof5-fluorouracilinComblinationwithFolinicAcidinpatientswithGastrointestinal.Cancer,1993,72(7):2242-2247[6].LabiancaR,BerettaG,ClericiM,FraschiniP,LuporiniG.Cardiactoxicityof5-fluorouracil:astudyof1083patients.Tumori1982;68:505–10[7].JensenSA,SorensenJB.Riskfactorsandpreventionofcar-diotoxicityinducedby5-fluorouracilorcapecitabine.CancerChemotherPharmacol2006;58:487–93.[8]GuidoDeboever,NickHiltrop,MikeCool,1GuyLambrecht.AlternativeTreatmentOptionsinColorectalCancerPatientsWith5–Fluorouracil-orCapecitabine-InducedCardiotoxicity.ClinicalColorectalCancer2012;[9]LemaireL,Malet-MartinoMc,DeForniM,MartinoR,LasserreB.Cardiotoxicityofcommercial5-fluorouracilviabstemsfromthealkalinehydrolysisofthisdrug.BrJCancer1992;66(1):119–27第29頁，共48頁，2023年，2月20日，星期五FinalresultsofAustralasiangastro-intestinaltrialsgroup(AGITG)ARCTICStudy–aninternationalauditofraltitrexedforpatientswithcardiactoxicity(CT)inducedbyfluoropyrimidines(FP).背景：心臟毒性（CT）是FP方案的一種不常見但可能致死性的毒副反應。如果持續(xù)使用FP的話，CT的發(fā)生率有報道為20%。CancerChemotherapy&Pharm.58:487-93,2006).

目前治療的選擇包括加鈣拮抗劑，或者轉換為推注FP的方式，或者替換為雷替曲塞方法：

AGITG&OCTO(OncologyClinicalTrialsOffice–Oxford)確認源于FP方案引

起的CT患者，后續(xù)治療轉換為雷替曲塞。CT包括心絞痛，心肌梗死，心律失常。

FP方案包括FOLFOX，CAPOX，持續(xù)滴注5Fu，單藥卡培他濱。ESMO2012第30頁，共48頁，2023年，2月20日，星期五

FP方案出現(xiàn)心臟毒性后：9位接受雷替曲塞單藥治療，

32位接受雷替曲塞聯(lián)合化療方案，

1例接受雷替曲塞聯(lián)合化療后改用雷替曲塞單藥

1例改為雷替曲塞后經歷了另一次CT事件（2.4%),顯

著低于報道的源于FP引起的

20%(p=0.004)CT發(fā)生率。結論：對于FP引起的CT患者，改換雷替曲塞方案可以顯著降低CT發(fā)生率。ESMO2012ARCTICStudy結果：42例入組:結直腸癌39例，食管癌2例，壺腹周圍癌1例。

中位年齡：62歲（范圍36-81）。27位患者為男性（64%）。

心臟毒性：40位患者心絞痛，6例心肌梗死，2例心律失常。

8位患者在改換為雷替曲塞之前經受過2-3次以上的CT事件第31頁，共48頁，2023年，2月20日，星期五雷替曲塞為非氟尿嘧啶類藥物，不會導致相關代謝產物蓄積，從而避免心臟毒性的發(fā)生第32頁，共48頁，2023年，2月20日，星期五全球40個國家和地區(qū)上市1996.1英國，雷替曲塞上市（大腸癌）2001.3法國，俄國，雷替曲塞上市（大腸癌）2002.2土耳其，雷替曲塞上市（大腸癌）

拉脫維亞，雷替曲塞上市（大腸癌）2003墨西哥，雷替曲塞上市（大腸癌）2008加拿大，雷替曲塞上市（大腸癌）2010中國，雷替曲塞上市（大腸癌）第33頁，共48頁，2023年，2月20日，星期五雷替曲塞的臨床應用消化道腫瘤結直腸癌胃癌食管癌胰腺癌肝膽腫瘤胸部腫瘤非小細胞肺癌胸膜間皮瘤乳腺癌其他頭頸部癌白血病等等34第34頁，共48頁，2023年，2月20日，星期五35雷替曲塞的不良反應胃腸道系統(tǒng)：

包括惡心（58%）、嘔吐（37%）、腹瀉（38%）和食欲不振（28%），通常為輕度（WHO1/2級）。造血系統(tǒng)：

包括白細胞減少（22%）、貧血（18%）和血小板減少（5%），通常為輕到中度（WHO1/2級）。肝臟：

常見一過性AST和ALT的可逆性升高（16%和14%），通常表現(xiàn)為無癥狀和自限性，停藥后能自行恢復正常。第35頁，共48頁，2023年，2月20日，星期五36成人推薦給藥劑量為每次2.5-3mg/m2。用50至250ml0.9%生理鹽水或5%葡萄糖稀釋后靜脈滴

注15min以上，每3周重復給藥1次。避免與其它藥物混合輸注。雷替曲塞的用法用量顯著提高床位周轉率！第36頁，共48頁，2023年，2月20日，星期五雷替曲塞在晚期結直腸癌中的臨床應用37第37頁，共48頁，2023年，2月20日，星期五CristinaG,etal.ClinTranslOncol.2012,14(8):606-12第38頁，共48頁，2023年，2月20日，星期五結論：雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑一線治療mCRC與5Fu等效（ORR顯著優(yōu)于5Fu），不良反應優(yōu)于5FU。第39頁，共48頁，2023年，2月20日，星期五研究方案R主要療效指標：腫瘤客觀有效率次要療效指標：疾病控制率、疾病進展時間、總生存期王佳蕾、李進、秦叔逵等。臨床腫瘤學雜志，2012,17（1）：6-11雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑治療復發(fā)轉移結直腸癌復發(fā)轉移性結直腸癌N=216亞葉酸鈣200mg/m2,ivgtt.,d1-5，21d重復

5-Fu375mg/m2,ivgtt.,4h,d1-5,21d重復奧沙利鉑130mg/m2,ivgtt.,d1，21d重復雷替曲塞3mg/m2,ivgtt.,15min,21d重復奧沙利鉑130mg/m2,ivgtt.,2h,21d重復第40頁，共48頁，2023年，2月20日，星期五客觀有效率初治病例中與5Fu/CF等效復治病例中與5Fu相比為優(yōu)效結果。（不完全耐藥）41第41頁，共48頁，2023年，2月20日，星期五PFS較對照組延長mPFSp=0.042742第42頁，共48頁，2023年，2月20日，星期五不良反應P=0.00243第43頁，共48頁，2023年，2月20日，星期五實用腫瘤內科學，周際昌主編第282頁44第44頁，共48頁，2023年，2月20日，星期五Page520大腸癌治療的常用化療方案（4）雷替曲塞的化療方案1）CPT-11+RaltitrexedCPT-11300mg/m2靜脈滴注90分鐘d1Raltitrexed2.6mg/m2靜脈滴注15mind221天為一周期2）

Raltitrexed+L-OHPRaltitrexed3.0mg/m2靜脈滴注15mind1L-OHP130mg/m2靜脈滴注2小時d121天為一周期或Raltitrexed3.0mg/m2靜脈滴注15mind1L-OHP70mg/m2靜脈滴注2小時d1,821天為一周